吹入設備和方法
【專利說明】吹入設備和方法 巧001]相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年8月5日提交的美國臨時專利申請No.61/862,484的優(yōu)先權， 該臨時專利申請的全部內容通過引用方式結合于此。
技術領域
[0003] 本發(fā)明設及包括吹入（insufflation)設備的藥物遞送系統(tǒng)W及用于在吸入周期 期間將一致的粉末遞送到動物的肺部的方法。具體地，該設備配置有自動計算機化系統(tǒng)，該 系統(tǒng)能夠通過吹入將藥物遞送到例如實驗動物W用于局部和/或全身給藥研究。該設備實 現了一致的和可再現的藥物遞送。
[0004] 本說明書中引用的所有參考文獻W及它們的參考文獻的全部內容通過引用方式 結合于此，運些參考文獻適于教導附加的或替代的細節(jié)、特征和/或技術背景。
【背景技術】
[000引肺部途徑給藥用于將藥品遞送至肺部內W治療局部疾病或者實現全身性吸收。對 于局部治療而言，藥物可W直接遞送到化合物能夠發(fā)揮作用的需要的部位。遞送至肺部的 最新藥物被設計為對肺組織有效果。用于肺部遞送的藥物的示例包括血管擴張劑、表面活 性劑、化療劑或者用于流感或其它呼吸道疾病的流感疫苗，W用于治療包括哮喘、C0PD、囊 性纖維化和肺部感染的疾病。肺部給藥使得能夠快速治療運些慢性疾病和急性疾病。用于 治療諸如哮喘的肺部疾病的藥物制劑可W通過若干方法提供，運些方法包括使用噴霧器 (諸如使用PULMOZYME⑩治療），使用計量吸入器（諸如SYMBJCORT駭）和干粉吸 入器(諸如ADVAIRDISKUS?、PULMICORT FLE.XHALER駁）。包括諸如基因治療中的核 巧酸藥物的生物制品在內的其它類型的治療也已經提供給肺部，W例如用于囊性纖維化的 基因治療，其中，表達有效腺巧脫氨酶的逆轉錄病毒載體給予至肺部。
[0006] 目前，用于利用生物制品治療全身性疾病的制劑主要通過可注射組合物得到。已 經使用了用于膜島素的肺吸入和全身遞送的干粉組合物（包括EXUBERA狡和 AF 民 EZZ A⑩）。
[0007] 在期望全身性吸收的情況下，肺部的大的表面積、其薄的壁結構并且其局部靠近 全身循環(huán)是有利的。由于活性劑在腸道中易于酶失活或者酶降解，所W將藥物遞送至肺部 比口服活性劑(諸如蛋白質和膚)更具優(yōu)勢。此外，通過肺部吸收而進入全身循環(huán)更有效地 繞過肝臟、到達祀組織，其中，肝臟是通過注射和其它給藥途徑遞送的大多數藥物的代謝作 用部位。用于通過肺部遞送許多其它組合物(從膚和蛋白質到小分子）W用于全身性給藥的 能力往往需要根據所使用的遞送系統(tǒng)進行大量的研究和方法。
[0008] 對于肺部遞送而言，藥品通常配制成液體或干粉形式，使得它們可W被霧化并被 患者吸入。通過遞送裝置(諸如吸入器、噴霧器和霧化器等，其將有效載荷量的液體或干粉 制劑轉換成可吸入分散體)來實現霧化。該分散體由用于穿過呼吸道并沉積在肺部中的適 當的小顆粒組成。太大的顆粒帶來過大的慣性、沖擊喉魄的后部并且被吞咽。太小的顆粒能 夠被呼出并且不會在肺中沉積。
[0009] 對藥物制劑的早期開發(fā)工作往往需要非臨床試驗。運可能設及到小動物(包括小 鼠、大鼠和其它曬齒動物），其中，在發(fā)展成對大動物和人類給藥研究之前，可W對藥物遞 送、暴露和所取得的效果進行研究?？蒞使用動物模型來評估藥動學和伴隨有不良反應的 藥效學效果，W幫助發(fā)展或制止候選藥物制劑的開發(fā)。因此，當評估潛在藥物時，所試驗的 制劑的遞送的一致性是極為重要的，W更精確地確保在人類中所預想的遞送。例如，如果意 圖使用吸入器連同干粉制劑在單次吸入中遞送藥物，那么小動物試驗將近似于在人類中預 想的方法。
[0010] 用于評估用于肺部遞送的藥物的遞送和療效的當前模型方法包括液體滴注或干 粉吹入。運些方法已被研究人員開發(fā)，W使得候選藥物制劑能夠直接放置到肺部內。所述方 法設及諸如化nnCentury DP-4等的注射器狀系統(tǒng)，其中使用細長純頭插管、干粉腔室和注 射器將腔室中的內容物散布至動物的肺部中。為了進行吹入，將動物輕度麻醉并且對動物 進行插管，W使得裝置插管經過聲帶插入恰好在隆突之前的氣管中，其中，氣管分支通向支 氣管。通常情況下，喉鏡用于在插入步驟期間幫助研究人員引導插管。然后壓下注射筒W迫 使內容物(液體、懸浮液或粉末)排出腔室、排到插管下方并且進入到動物的肺部內。根據動 物的種類將粉末從吹入器排出的空氣量通常在1.0ml至5.Oml之間。使用運種裝備，粉末腔 室內的閥特征防止空氣流動和相繼霧化直至達到最小闊值壓力。因此，研究人員在啟動期 間施加顯著的手動力壓迫注射器筒，從而使用最小的空氣體積來霧化腔室中的內容物。
[0011] 上述技術遇到兩個主要的挑戰(zhàn)。第一個挑戰(zhàn)是在呼吸循環(huán)期間定時遞送藥物。在 呼出期間將粉末排放到動物中導致次優(yōu)遞送，運是由于內容物能被吹回并且不遞送給試驗 受試者。隨著粉末遞送，粉末吹回情況導致呼出藥物，運使得不能評估藥物遞送的數量并且 混淆由藥物產生的任何可測量的效果。在呼吸速率高和/或肺活量小的動物中（例如，在每 分鐘通常呼吸90次的小鼠中），難W通過人工排出粉末或液體來避免吹回。第二個挑戰(zhàn)是重 復性和/或一致性。當前技術需要最小壓力來分散藥物制劑。裝置允許影響分散的質量和一 致性的最小壓力W上的壓力范圍。使用最小所需壓力產生的氣流可能會產生具有大粒徑 的、不能被深度吸入到肺部中的氣霧排放。由于慣性力變得太大，大尺寸防止深度前進至肺 部中，從而迫使載藥顆粒進入到肺部的上氣道分支中。相反，使用較大施加壓力產生的氣流 可W產生具有更高質量的氣霧排放。運些噴出的氣霧劑內的粒徑可能會減小，并且因此將 更加可能更深地沉積在肺部中。也難W克服一致性對所施加的注射器柱塞壓力的依賴性。 滴注和/或吹入研究通常設及多個動物，如果手動執(zhí)行運些步驟，運可能導致不同動物之間 的藥物遞送發(fā)生變化。藥物遞送中變化的來源使得更難W解釋藥物效果的評估。
[0012] 在實驗期間，配藥的可再現性要求遞送給對象的藥物制劑具有一致性和可再現性 的結果。因此，本發(fā)明人認為有必要設計和制造設備、系統(tǒng)和方法來克服目前使用的標準設 備和步驟中所遇到的問題。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明提供了一種包括設備的藥物輸送系統(tǒng)，并且公開了用于將包括霧化顆粒的 藥物組合物遞送至肺部的方法。
[0014] 該設備包括W下構造的裝置:該裝置構造成用于測量和記錄動物的呼吸循環(huán)，確 定呼吸循環(huán)的區(qū)間，并且在與動物呼吸相關的預定區(qū)間（具體地，在吸入期間）遞送氣霧劑 (aerosol)。該設備可W包括選自多種傳感器的一個或多個傳感器，包括但不限于加速度 計、麥克風、應變儀和換能器。
[0015] 在一個實施例中，特定于傳感器的計算機算法繼而可W對動物呼吸模式進行表征 和定量，并且判定何時觸發(fā)吹入W便與自然吸入動作同步地進行遞送。在一個實施例中，劑 量組合物的遞送還可W與呼吸循環(huán)的吸入之前或者吸入期間的不同部分相同步。還可W檢 查吸入的持續(xù)時間，并可W評估吸入的持續(xù)時間W確定相對于吸入開始和結束的遞送范 圍。在一個實施例中，主動監(jiān)測動物呼吸還生成關于吸氣/呼氣的持續(xù)時間、呼吸的規(guī)律性 和呼吸循環(huán)的其它特征的數據。在該實施例和其它實施例中，該設備設置有自動驅動機構， 其通過調整機電裝置來置換通過吹入裝置的空氣。在一個實施例中，線性螺線管可用于置 換驅動累的活塞，運種做法能夠確?？芍貜偷尿寗恿Σ⑶覍е驴芍貜偷呐欧帕魉?。
[0016] 在一個實施例中，提供了一種設備，該設備包括：
[0017] 第一裝置，其包括用于將動物定位并構造成保持動物就位的區(qū)域，并且包括與至 少一個傳感器相適應的可調拉帶和安裝機構，其中至少一個傳感器檢測因呼吸所產生的動 物胸部和/或腹部的擴張運動，所述傳感器生成信號并將信號傳遞到微處理器W進行分析， 并且安裝機構包括用于固定到所述平臺的支架；
[0018] 第二裝置，其包括螺線管、注射累和粉末膽存器;其中，所述螺線管由板載中繼輸 出系統(tǒng)致動W對注射累進行加壓;所述第二裝置還包括具有可編程算法的計算機接口，該 可編程算法檢測動物呼吸模式并且致動所述螺線管W便在吸入期間的預定區(qū)間對注射累 進行加壓，從而從粉末膽存器中釋放粉煙(powder pi皿e)。
[0019] 在一個實施例中，第一裝置還可W包括第二傳感器，該第二傳感器能夠檢測從動 物呼吸循環(huán)中產生的聲音。在該實施例和其它的實施例中，該設備還可W包括一個或多個 模塊，該一個或多個模塊包括中繼板和數據采集板的，其中，中繼板(諸如自動關閉開關)用 于中繼輸出信號。在該實施例中，第一組輸入信號被第一傳感器傳送到構造有數據采集板 的第一微處理器，其中該數據采集板捕捉來自傳感器的輸入信號、處理并分析第一裝置中 的第一組信號，并且使其連續(xù)流向計算機并與中繼板通信，W致動螺線管并對注射器加壓， 從而自預定區(qū)間排出容納在粉末膽存器中的粉末。
[0020] 在一個實施例中，第一裝置包括可調懸臂，換能器被