含笑內酯二甲基胺的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及含笑內酯二甲基胺的應用。
【背景技術】
[0002] 含笑內酯二甲基胺是含笑內酯的衍生物，是由天然提取物小白菊內酯為原料制取 而來，在本文中將其簡稱為ACT001。小白菊內酯是從草本類植物艾菊中純化出的一種倍半 萜烯內酯化合物，具有抗炎、抗腫瘤、抗血小板聚集等特征。關于ACT001目前研究主要是集 中在治療皮膚感染、偏頭痛、風濕病以及治療腫瘤等疾病。研究表明ACT001及小白菊內酯 是具有抗炎、抗腫瘤、抗血小板聚集、抑制血管平滑肌細胞的增殖、抑制破骨細胞的活性等 特征，其通過抑制腫瘤壞死因子（TNF-α )、白介素 -I (interleukin-1, IL-1)、IL-12及環(huán)氧 化酶-2(C0X-2)等的表達而具有抗炎作用；通過抑制NF-κΒ的活化以及磷酸化來促進癌細 胞的凋亡，同時抑制L-8、血管內皮生長因子（vascular endothelial groth factor, VEGF) 的產生，起到抗腫瘤的作用；
[0003] 到目前為止，ACT001在肺纖維化中的應用尚無明確報道。與肺纖維化有關的 細胞因子有轉化生長因子（transforming growth factor-0，TGF-0)、表皮生長因子 (epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，F(xiàn)1DGF)、膜島素樣生長因子（insulin-likegrowth factors，IGF-1)、白細胞 介素（interleukin，IL)、結締組織生長因子（connective tissue growth factor， CTGF)、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor a，TNF-α)基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs)等。肺纖維化的特征是肺間隔內成纖維細胞的增生，導致ECM 沉積，因此抑制成纖維細胞生長是研制抗纖維化藥物的重要環(huán)節(jié)。
[0004] 肺纖維化的臨床表現(xiàn)為呼吸困難，輕度肺纖維化時，呼吸困難常在劇烈運動時出 現(xiàn)，當肺纖維化進展時，在靜息時也發(fā)生呼吸困難，嚴重的肺纖維化患者可出現(xiàn)進行性呼吸 困難，肺纖維化的嚴重后果，導致正常肺組織結構改變，功能喪失；當大量沒有氣體交換功 能的纖維組織代替肺泡，使肺部中氣體交換能力減弱，導致氧氣不能進入血液，患者呼吸不 暢、缺氧、酸中毒、喪失勞動力，嚴重者最后可導致死亡。肺纖維化的特征是肺間隔內成纖維 細胞的增生，細胞外基質的沉積過大。纖維細胞不能代替肺泡細胞進行氣體交換，而肺部血 液的淤積會造成有害物質在肺部不能及時代謝，進而會對肺泡細胞造成損傷，形成一個惡 性循環(huán)；細胞外基質的過度沉積對毛細血管造成壓迫，造成肺部血液循環(huán)不流暢，導致肺部 血液淤積，進而導致肺部的供血水平下降，造成呼吸困難等問題。
[0005] 由肺纖維化導致的肺病是高發(fā)性疾病，由于肺纖維化是由持續(xù)性的肺損傷導致 的，因此一旦發(fā)生肺纖維化，則難以治愈，會對人類健康造成的很大的危害。肺纖維化的治 療目前并沒有特效藥物。臨床上主要采用抗炎藥和/或免疫抑制劑、抗纖維化藥物、抗凝血 藥物、肺移植等措施進行治療，常用的藥物包括糖皮質類固醇、硝基咪唑硫嘧啶、環(huán)孢霉素、 霉酚酸酯，以及可以影響膠原形成的秋水仙堿和青霉胺等。糖皮質激素類藥物用于治療特 發(fā)性肺纖維化已有超過50年的歷史，對各項臨床研究的結果匯總發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素類藥物 對特發(fā)性肺纖維化患者的顯效率最高不超過16%。硝基咪唑硫嘌呤用于治療特發(fā)性肺纖維 化已經超過20多年，其有效性仍存在爭議。其他藥物在臨床上的有效性也存在不同程度上 的爭議。肺纖維化疾病維護嚴重、病死率高、臨床治療措施匱乏，因此在深入了解其發(fā)病機 制的基礎上開發(fā)新型的治療肺纖維化的藥物迫在眉睫。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供含笑內酯二甲基胺在制備治療肺纖維化的藥物中的應用。
[0007] 本發(fā)明提供了含笑內酯二甲基胺在制備治療肺纖維化的藥物中的應用，其中，所 述含笑內酯二甲基胺的分子結構式為：
[0008]
[0009] 在上述應用中，包括：所述含笑內酯二甲基胺在制備逆轉及抑制機體的肺纖維化 水平、抑制肺部細胞外基質過度沉積以及改善肺部供血的藥物中的應用。
[0010] 在上述應用中，治療肺纖維化的藥物包括：含笑內酯二甲基胺、含笑內酯二甲基胺 在藥學上可接受的鹽、酯、水合物或它們的組合以及輔料。
[0011] 在上述應用中，治療肺纖維化的藥物的劑型選自片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、氣霧 劑、口服液體制劑、顆粒劑、散劑、注射劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、露劑、膜劑或它們的組合。
[0012] 在上述應用中，治療肺纖維化的藥物的給藥方式包括：口服、注射、植入、外用、噴 霧、吸入或它們的組合。
[0013] 本發(fā)明提供的治療肺纖維化藥物的優(yōu)勢在于：含笑內酯二甲基胺（ACT001)可以 逆轉及抑制機體的肺纖維化水平、抑制肺部細胞外基質過度沉積、改善肺部供血、增加肺供 血量從而緩解呼吸困難，對肺纖維化具有很好的治療效果，此外，該藥物患者不僅容易接 受，且毒副作用小、價格低廉、來源廣泛、容易獲取，還便于了解患者對藥物的反應。此外， ACT001將改變已有治療肺纖維化藥物的市場格局，成為一種可長期服用，且有效抑制肺纖 維化、改善肺功能狀況的臨床藥物。
[0014] 本發(fā)明所使用的ACT001為ACT001富馬酸鹽，白色粉末，由天津尚德藥緣科技股 份有限公司提供，批號：20131112, ACT001富馬酸鹽的化學結構式為：
[0015] CN 105520934 A 說明書 3/5 頁

【附圖說明】
[0016] 圖1是正常小鼠肺組織切片圖；
[0017] 圖2是小鼠肺纖維化建模第三周小鼠肺組織切片效果圖；
[0018] 圖3A是ACT001給藥后第二周小鼠肺組織外部形態(tài)立體顯微鏡下效果圖；
[0019] 圖3B是ACT001給藥后第二周小鼠肺組織切片效果圖；
[0020] 圖4A是ACT001給藥后第三周小鼠肺組織外部形態(tài)立體顯微鏡下效果圖；以及
[0021] 圖4B是ACT001給藥后第三周小鼠組織切片效果圖。
【具體實施方式】
[0022] 下面將結合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；?本發(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的 范圍。
[0023] 本發(fā)明使用的試驗材料及其來源包括：
[0024] ⑴小鼠
[0025] 昆明小鼠 （雄件）:由中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院試驗動物中心和北京維通 利華實驗動物技術有限公司提供。
[0026] 動物到達后，由專人接收動物于雙走廊屏障環(huán)境小鼠飼養(yǎng)室2內，填寫《試驗動物 接收記錄表》（BG-017-V00)，接收時對動物大體情況進行觀察，并隨機抽取動物進行稱重， 確保試驗動物與引進標準基本吻合。實驗動物使用許可證號：SYXK (津）2012-0003。
[0027] (2)供試品
[0028] ACT001富馬酸鹽：白色粉末，購自天津尚德藥緣科技股份有限公司，批號 20131112.
[0029] 甲基紫精水合物：白色晶體，購自北京百靈威科技有限公司，生產廠家：百靈威 科技有限公司，品牌J&K，純度：98%，產品編號：6045559, MDL :MFCD00150001，CAS號： 1910-42-5。
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