不含表面活性劑或多元醇的即時(shí)可濕性口服薄膜劑型的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年7月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/860,345的權(quán)益，其通過(guò)引 用并入本申請(qǐng)中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及用于活性劑口服給藥的速崩薄膜，特別設(shè)及由于缺少明顯的粒狀殘?jiān)?而表現(xiàn)出即時(shí)可濕性和優(yōu)良口感的此類薄膜。
【背景技術(shù)】
[0004] 吞咽片劑有困難的受試者通常更喜歡薄膜型口服劑型。然而重要的是，薄膜非常 迅速地溶解或崩解且不留有砂堿狀殘?jiān)?。因此，希望開發(fā)出一種可實(shí)現(xiàn)即時(shí)可濕性和迅速 崩解、同時(shí)表現(xiàn)出良好口感的薄膜型口服劑型。本發(fā)明設(shè)及用于活性劑口服給藥的速崩薄 膜，特別設(shè)及由于缺少明顯的粒狀殘?jiān)憩F(xiàn)出即時(shí)可濕性和優(yōu)良口感的此類薄膜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不用表面活性劑且不用多元醇，即可獲得在口服給藥時(shí)實(shí)現(xiàn)即時(shí)可濕 性和迅速崩解的薄膜口服劑型。具體來(lái)說(shuō)，已經(jīng)確定，可將至少一種不是乙締化咯燒酬共聚 物的水溶性聚合物與一種或多種活性劑、乙締化咯燒酬共聚物和二氧化鐵組合，W提供一 種表現(xiàn)出良好口感且不含表面活性劑和多元醇的即時(shí)可濕性速崩薄膜劑型。
[0006] 通過(guò)加入重量比為3:1至5:1的乙締化咯燒酬共聚物和二氧化鐵，可得到理想的強(qiáng) 度、剛度與崩解度的組合。
[0007] 本發(fā)明還公開了通過(guò)添加食品級(jí)或藥學(xué)安全的增塑劑使得期望的性能得W加強(qiáng) 的【具體實(shí)施方式】。
[000引參考W下說(shuō)明書和權(quán)利要求書，可W更好地理解各個(gè)實(shí)施方式的運(yùn)些和其它特 征、優(yōu)點(diǎn)和目標(biāo)。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 術(shù)語(yǔ)"即時(shí)可濕性"及其變形一般是指薄膜劑型在受試者口服給藥時(shí)迅速吸收水 分并且立即軟化的能力，借W防止受試者經(jīng)歷口中長(zhǎng)時(shí)間的不良感覺(jué)，并且關(guān)于本發(fā)明的 某些方面，是指實(shí)施方式中施加至薄膜表面的水分（即，水)在5、10或15秒內(nèi)滲入薄膜的厚 度(如，通常約如m至200皿）。
[0010] 術(shù)語(yǔ)"速崩"及其變形一般是指薄膜劑型在一段可接受的時(shí)間之內(nèi)（如，給藥（即放 置于受試者的口腔中）60秒之內(nèi)、45秒之內(nèi)、30秒之內(nèi)、20秒之內(nèi)或15秒之內(nèi)）分解為亞微米 顆?；蛲耆芙獾哪芰?。
[0011] 術(shù)語(yǔ)"良好的口感"一般是指多種與質(zhì)地和稠度有關(guān)的感知質(zhì)量，在本發(fā)明公開的 內(nèi)容中特別是指粒性（即，薄膜可被感知的含有粒狀顆粒的程度）W及口服給予薄膜的受試 者的總體主觀感覺(jué)。
[0012] 可用于所公開的薄膜中的不是乙締化咯燒酬共聚物的水溶性聚合物包括水溶性 纖維素衍生物，包括徑丙基甲基纖維素、徑乙基纖維素、徑丙基纖維素；聚乙締化咯燒酬 (PVP);取代的乙締化咯燒酬的聚合物;聚乙締化咯燒酬的衍生物;聚環(huán)氧乙燒、簇甲基纖維 素;聚乙締醇;天然膠，包括黃原膠、黃巧膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠和阿拉伯膠；W及水溶性 聚丙締酸醋。也可W使用運(yùn)些水溶性聚合物或其它水溶性聚合物的組合。取代的乙締化咯 燒酬的實(shí)例包括N-乙締基-3-甲基-2-化咯燒酬、N-乙締基-4-甲基-2-化咯燒酬、N-乙締基-5-甲基-2-化咯燒酬、N-乙締基-5，5-二甲基-2-化咯燒酬、N-乙締-3，3，5-Ξ甲基-2-化咯燒 酬及其它。
[0013] 術(shù)語(yǔ)"活性劑"是指口服給予受試者的任何藥劑，包括藥學(xué)活性劑、營(yíng)養(yǎng)學(xué)活性劑 和口氣清新劑。藥學(xué)活性劑的實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗屯、絞痛藥、抗屯、律失常 藥、抗哮喘藥、抗膽固醇血癥藥、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止瀉制 劑、解毒劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗炎劑、降脂劑、抗躁狂藥、止嘔藥、抗中風(fēng)劑、抗甲狀腺 制劑、抗腫瘤藥、抗病毒劑、瘦瘡藥、生物堿、氨基酸制劑、鎮(zhèn)咳藥、抗尿酸血癥藥、抗病毒藥、 合成代謝制劑、全身和非全身用抗感染劑、抗寶生劑、抗帕金森劑、抗風(fēng)濕劑、食欲促進(jìn)劑、 生物學(xué)反應(yīng)修飾劑、血液修飾劑、骨代謝調(diào)節(jié)劑、屯、血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、膽堿醋酶 抑制劑、避孕藥、解充血藥、膳食補(bǔ)充劑、多己胺受體激動(dòng)劑、子宮內(nèi)膜異位管理劑、酶、勃起 障礙治療劑(如，構(gòu)祿酸西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非）、生育劑、胃腸制劑、順勢(shì)療法藥、 激素、高巧血癥和低巧血癥管理劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗偏頭痛制劑(如，利扎曲坦、 依立曲坦和佐米曲坦）、暈動(dòng)病治療藥、肌肉松弛藥、肥胖癥管理劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、催產(chǎn) 藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、擬副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、精神療法制劑、呼吸道制劑、鎮(zhèn)靜 劑(如，勞拉西泮或地西泮）、戒煙助劑(如，漠隱亭或尼古下）、交感神經(jīng)阻滯劑、震顫制劑、 尿道制劑、血管擴(kuò)張劑、瀉藥、解酸劑、離子交換樹脂、解熱劑、食欲抑制劑、桂疲劑、抗焦慮 藥(如，阿普挫侖）、抗?jié)兯?、抗炎物質(zhì)、冠狀血管擴(kuò)張藥、腦血管擴(kuò)張藥、外周血管擴(kuò)張藥、 擬精神藥物(psycho-tropics)、興奮劑、抗高血壓藥、血管收縮劑、抗生素、鎮(zhèn)靜劑、抗精神 病藥、抗腫瘤藥、阻凝劑、抗血栓藥、安眠藥、止吐藥、止嘔藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥、高血糖 和低血糖制劑、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、抗疫李劑、子宮松弛劑、抗肥胖藥、紅細(xì)胞 生成藥、抗哮喘藥(ant i-astmat iCS)、鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解藥、DNA和基因修飾藥、及它們的組 合。營(yíng)養(yǎng)學(xué)活性劑的實(shí)例包括多種膳食補(bǔ)充劑、維生素、礦物質(zhì)、中草藥和營(yíng)養(yǎng)物?？跉馇逍?劑包括，如荷蘭薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油、下香油、薄荷醇等。
[0014] 在此公開的薄膜口服劑型不含或基本上不含表面活性劑和多元醇。術(shù)語(yǔ)"基本上 不含"表面活性劑和多元醇的意思是所述薄膜口服劑型不含有意添加的表面活性劑或多元 醇，即使含有，任何不可避免的或附帶的表面活性劑或多元醇也僅作為雜質(zhì)存在于其它成 分中，其量對(duì)與可濕性(如，接觸角測(cè)角儀測(cè)量）、溶解速率或崩解速率相關(guān)的可測(cè)量特性的 影響不超過(guò)10%，且對(duì)可測(cè)量穩(wěn)定性無(wú)負(fù)面影響。術(shù)語(yǔ)"不含"表面活性劑和多元醇的意思 是附帶的或不可避免的表面活性劑和多元醇雜質(zhì)僅W對(duì)水的接觸角測(cè)量和溶解速率低于 1%影響的微不足道的量存在。在某些實(shí)施方式中，表面活性劑和多元醇的存在分別被限制 為低于 1000ppm(w/w)、低于500ppm(w/w)、低于 100ppm(w/w)、低于40ppm(w/w)或低于lOppm (w/w)〇
[0015] 術(shù)語(yǔ)"表面活性劑"和"多元醇"旨在具有其普通含義。具體來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)"表面活性 劑"旨在意指一種降低液體表面張力、兩種液體間界面張力或液體與固體間界面張力的兩 性化合物。術(shù)語(yǔ)"多元醇"意指一種糖醇，其為氨化形式的碳水化合物，該碳水化合物含有的 幾基被還原為伯徑基或仲?gòu)交?。多元醇也可根?jù)它們的化學(xué)式區(qū)分。多元醇具有通式Η 化C冊(cè))n+iH，而糖具有通式mHCH0)n肥0。所公開的薄膜避開或排除的多元醇或糖醇的常見(jiàn) 實(shí)例包括乙二醇、丙Ξ醇、赤藻糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖 醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚屯醇、異麥芽酬糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、麥芽Ξ 糖醇和麥芽四糖醇。
[0016] 乙締化咯燒酬共聚物通?？蔀橐揖喕甑娜魏喂簿畚铩？捎糜诖颂幩霰∧?中的市售乙締化咯燒酬-乙酸乙締醋共聚物(共聚維酬)包巧Kollidon⑩VA 64共聚維酬、 Kollidon⑧25共聚維酬、KolMon⑧SR共聚維酬和Plasdone⑥S-630共聚維酬。共聚 維酬的加入提高了薄膜的剛度，如提高了彎曲模量、抗張強(qiáng)度和硬度。其它可使用的乙締化 咯燒酬共聚物的實(shí)例包括聚（1-乙締化咯燒酬-共-2-甲基丙締酸二甲氨基乙醋）、聚（1-乙 締化咯燒酬-共-苯乙締）、聚（1-乙締化咯燒酬)-接枝-(1-Ξ十締）、聚（乙締化咯燒酬-共-甲基丙締酸甲醋）、聚化締化咯燒酬-共-N，N'-二甲基丙締酷胺)和聚化締化咯燒酬-共-馬來(lái)酸醋）。與不含乙締化咯燒酬共聚物但在其他方面相同的薄膜相比，可W有效于提高薄 膜的剛度或彈性模量(楊氏模量)的量添加乙締化咯燒酬共聚物?？赏ㄟ^(guò)向薄膜施加測(cè)量力 矩(moment)并測(cè)定所施加力矩除W由此引起的薄膜曲率之商來(lái)確定彎曲剛度。乙締化咯燒 酬共聚物的適宜量為薄膜重量(或質(zhì)量)的0.1 %至25%，如0.2%至20%、0.5%至20%、1 % 至 15%、2%至 15%或5%至 15%。
[0017]通過(guò)W薄膜中乙締化咯燒酬共聚物與二氧化鐵的重量(或質(zhì)量）比為3:1至5:1的 量添加二氧化鐵，加入的乙締化咯燒酬共聚物可有利地提高剛度而不會(huì)對(duì)可濕性、崩解速 率或口感產(chǎn)生不利影響。例如，鐵的適宜用量為約0.02%至約8%，如0.04%至約7%、0.1 % 至約7%、0.2%至5%、0.4%至5%或1%至5%。
[0018] 在乙締化咯燒酬共聚物和二氧化鐵的公開范圍內(nèi)，能夠得到改善的剛度或更高的 彈性模量之間的有利平衡或組合，同時(shí)獲得速崩和良好口感。
[001