一種重酒石酸卡巴拉汀藥物顆粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，設(shè)及一種重酒石酸卡己拉汀藥物顆粒 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病(AD)是在1906年首次由德國(guó)精神病學(xué)家和神經(jīng)發(fā)病學(xué)家Alzheimer Alois發(fā)現(xiàn)、并W其名字命名的老年癡呆，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病。AD的主要臨床表現(xiàn) 為記憶力逐漸減退、認(rèn)知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等。
[0003] AD的病理現(xiàn)象主要是發(fā)生多種認(rèn)知功能缺陷，表現(xiàn)在①記憶障礙(學(xué)習(xí)新知識(shí)或 信息、回憶W往所學(xué)知識(shí)或信息的能力缺陷）；失語(yǔ)癥，失用癥，失認(rèn)癥，大腦高級(jí)整合功能 障礙(如計(jì)劃，組織，先后序列及抽象思維能力等）；②由認(rèn)知缺陷造成明顯的社會(huì)或職業(yè)的 功能障礙，與W往相比呈現(xiàn)功能水平明顯下降;③病程特點(diǎn)為緩慢起病，進(jìn)行性認(rèn)知功能下 降；④生理功能上肌張力增高，肌體屈曲，病程呈進(jìn)行性，一般經(jīng)歷8~10年左右，最后發(fā)展 為嚴(yán)重癡呆，常因伴隨壓力性潰瘍、骨折、肺炎、營(yíng)養(yǎng)不良等繼發(fā)軀體疾病或衰竭而導(dǎo)致死 亡。據(jù)估計(jì)，我國(guó)AD患病人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn)，占全世界所有患病人數(shù)的1/4,而且，隨著我國(guó)人 口老齡化進(jìn)程的加快，運(yùn)個(gè)數(shù)字將更為龐大。
[0004] 重酒石酸卡己拉汀能抑制乙酷膽堿醋酶在神經(jīng)元的突觸處對(duì)乙酷膽堿的分解破 壞。通過(guò)延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元對(duì)釋放乙酷膽堿的降解，而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。重 酒石酸卡己拉汀通過(guò)與祀酶結(jié)合成共價(jià)復(fù)合物從而使后者暫時(shí)喪失活性。可W明顯改善患 者的主要認(rèn)知功能、全腦功能狀況、日常生活能力、W及病情嚴(yán)重程度。
[0005] 本品的結(jié)構(gòu)式如下所示，為白色至類白色結(jié)晶性粉末。本品在水、甲醇中極易溶 解，在乙醇、乙臘中溶解，在冰乙酸中略溶，在正辛醇中微溶，在乙酸乙醋中極微溶解。烙點(diǎn) 123.0-126.0°C。
[0007]本品規(guī)格非常小，最小規(guī)格為1.5mg，其占制劑的比例不大于1.5%，在通常的制劑 工藝下，本品的含量均勻性不易得到保證。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明目的:本發(fā)明的目的是提供一種重酒石酸卡己拉汀藥物顆粒及其制備方法。
[0009] 技術(shù)方案：一種重酒石酸卡己拉汀藥物顆粒，包含重酒石酸卡己拉汀、賦形劑、粘 合劑，重酒石酸卡己拉汀的含量范圍為賦形劑是微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化 淀粉、甘露醇中的一種或幾種;粘合劑為徑丙甲纖維素，特指型號(hào)為E5,徑丙甲纖維素用水 來(lái)溶解，水溶液濃度為5%;本藥物顆粒中可W根據(jù)實(shí)際需要包含或者不包含崩解劑，如包 含崩解劑，崩解劑可W是交聯(lián)聚維酬、簇甲基淀粉鋼、徑丙基纖維素中的一種或幾種，制備 成顆粒劑。
[0010] 所述重酒石酸卡己拉汀藥物顆粒，顆粒劑制粒方法為流化床一步制粒法，制粒過(guò) 程中的液體部分是由重酒石酸卡己拉汀和粘合劑用水作為液體分散介質(zhì)所形成的溶液，固 體部分是賦形劑混合物或賦形劑和崩解劑的混合物;制粒期間顆粒的最大含水量不得超過(guò) 10%。
[0011] 所述重酒石酸卡己拉汀藥物顆粒，顆粒劑中重酒石酸卡己拉汀原料的晶型為無(wú)定 形。
[0012] 有益效果：通過(guò)大量試驗(yàn)研究，對(duì)比了本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的混合技術(shù)，結(jié)果驚奇的發(fā) 現(xiàn)，采用特定的流化床制粒工藝，即可獲得卡己拉汀含量均勻的顆粒，此顆粒通過(guò)混合適量 的助流劑即可直接進(jìn)行膠囊灌裝，方法簡(jiǎn)單易行，適合大生產(chǎn)的要求。同時(shí)，通過(guò)本發(fā)明得 到的卡己拉汀顆粒中，卡己拉汀原料W無(wú)定形的狀態(tài)存在，有利于藥物的溶出和吸收。
【附圖說(shuō)明】
[OOU]圖巧實(shí)施例1重酒石酸卡己拉汀原料X射線衍射圖；
[0014] 圖2為實(shí)施例1空白輔料X射線衍射圖；
[0015] 圖3為實(shí)施例1-4中處方工藝A、B、D、HW及實(shí)施例5-7的X射線衍射圖；
[0016] 圖4為實(shí)施例4中處方工藝K的X射線衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] W下通過(guò)實(shí)施例形式對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理 解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均 屬于本發(fā)明的范圍。
[001引實(shí)施例1:
[0019] 處方組成（表1):
[0021 ] 流化床制粒工藝(表2):
[0023] 實(shí)施例1制備工藝：
[0024] (1)取240g重酒石酸卡己拉汀溶于5%徑丙甲纖維素水溶液中，形成W水為液體分 散介質(zhì)的均一溶液；
[0025] (2)將微晶纖維素 W及簇甲基淀粉鋼至于流化床中，用（1)的溶液按照表(2)的兩 種條件進(jìn)行流化床制粒，最后獲得含水量在1 %-3 %范圍內(nèi)的顆粒；
[00%] (3)將上述顆粒加入硬脂酸儀，在=維混合機(jī)上混合lOmin，所得總混顆粒檢測(cè)含 量；
[0027] (4)根據(jù)總混顆粒的含量，W2.4mg為理論裝量進(jìn)行膠囊灌裝；
[0028] (5)測(cè)定各條件下的膠囊的含量均勻度；
[0029] (6)對(duì)處方工藝A和B的顆粒進(jìn)行X射線衍射測(cè)定，圖見(jiàn)附圖3。
[0030] A、B兩種條件下制粒過(guò)程中顆粒水分含量結(jié)果如下(表3)
[0032] 實(shí)施例2
[0033] 處方組成（同表1)
[0034] 濕法制粒工藝(表4):
[0036] 實(shí)施例2制備工藝：
[0037] (1)取240g重酒石酸卡己拉汀溶于5%徑丙甲纖維素水溶液中，形成均一溶液；
[0038] (2)將微晶纖維素 W及簇甲基淀粉鋼至于高效濕法制粒機(jī)中，加入（1)的溶液，按 照表(4)的巧巾制粒條件進(jìn)行制粒，干燥獲得含水量在1%-3%的顆粒；
[0039] (3)將上述顆粒加入硬脂酸儀，在=維混合機(jī)上混合lOmin，所得總混顆粒檢測(cè)含 量；
[0040] (4)根據(jù)總混顆粒的含量，W2.4mg為理論裝量進(jìn)行膠囊灌裝；
[0041] (5)測(cè)定各條件下的膠囊的含量均勻度；
[0042] (6)對(duì)處方工藝D的顆粒進(jìn)行X射線衍射測(cè)定，圖見(jiàn)附圖3。
[0043] 實(shí)施例3:
[0044] 處方組成（同表1)
[0045] 濕法制粒工藝(表5):
[0047] 實(shí)施例3制備工藝：
[004引（1)取240g重酒石酸卡己拉汀溶于5%徑丙甲纖維素水溶液中，形成均一溶液； [0049] (2)將微晶纖維素 W及簇甲基淀粉鋼至于槽型混合機(jī)中，加入（1)的溶液，按照表 (5)的巧巾制粒條件進(jìn)行制粒，干燥獲得含水量在1%-3%的顆粒；
[0050] (3)將上述顆粒加入硬脂酸儀，在S維混合機(jī)上混合lOmin，所得總混顆粒檢測(cè)含 量；
[0051] (4)根據(jù)總混顆粒的含量，W2.4mg為理論裝量進(jìn)行膠囊灌裝；
[0052] (5)測(cè)定各條件下的膠囊的含量均勻度；
[0053] (6)對(duì)處方工藝哺勺顆粒進(jìn)行X射線衍射測(cè)定，圖見(jiàn)附圖3。
[0化4] 實(shí)施例4:
[0化日]處方組