一種組合物及其在抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松是一種全身性的、代謝性的骨疾病，其特征是骨量減少和丟失，骨脆性和 骨折危險性增加。隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也隨著迅速增加，已經(jīng)成為危害人 類健康的重要疾病，并給全球帶來了巨大的社會和經(jīng)濟負擔。盡管國內(nèi)外相關(guān)專家學(xué)者對 此病的防治十分重視，但該病尚缺乏有效的治療藥物。
[0003] 目前臨床上常用的防治骨質(zhì)疏松的藥物包括雌激素替代藥物，雙麟酸鹽類，選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，維生素 D，甲狀旁腺素和人重組甲狀旁腺激素（1-34)等。雙憐酸鹽類 藥物雖然效果不錯，但可導(dǎo)致頌骨壞死、肌肉骨骼痛和腎功能衰竭等嚴重不良反應(yīng);激素替 代療法雖然是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要方法，但長期使用有導(dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的 潛在危險且發(fā)生血栓的風(fēng)險也增加;而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可W使血栓性事件明顯增 加。其他藥物或價格昂貴，或遠期療效不確切，均不夠理想。由于骨質(zhì)疏松是一種慢性病，需 要長期服藥，因此價格便宜，毒副作用小的中草藥已成為研究治療骨質(zhì)疏松的熱點之一。
[0004] 骨質(zhì)疏松的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重 要價值。
[000引本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Fan-Yu Meng et al.， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗骨質(zhì)疏松活性進 行了評價，其具有抗骨質(zhì)疏松活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合物 中化合物HI和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為95 %和5 %。
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明提供組合物的抗骨質(zhì)疏松新用途。
[0010] 本發(fā)明通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)組合物在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
[0011] 進一步，所述的骨質(zhì)疏松是由于雌激素缺乏導(dǎo)致。
[0012] 本發(fā)明通過體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)組合物有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。組合物能夠抑制 去卵巢引起的骨轉(zhuǎn)化率增強和骨質(zhì)破壞，同時可W提高血巧濃度，有利于骨的沉積。是一種 理想的防治骨質(zhì)疏松的藥物。
[0013] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加 W限定。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1化合物Schiglautone A的制備
[0015] 化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照!^in-Yu Meng等人發(fā)表的文獻(Fan-化 Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0017]實施例2 Schiglautone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[001引將化合物I(502mg，l.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化錠（TBAB) (0.08邑），1，2-二漠乙燒(7.520邑，40.0011111101)和61111的50%氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5攝氏 度攬拌化。她之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相溶液。然后 對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬=100:1.0，v/v)，收 集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末(508mg，71%)。
[0019] Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl3.40(s，lH)，6.10(s，lH)，5.63(s，lH)，5.53(s，lH), 3.85(d，J = 11.2Hz，4H)，3.52(d，J=10.8Hz，4H)，2.96(s，lH)，2.20(s，lH)，2.16(s，2H)， 2.00(s，lH)，1.84(d，J=13.9Hz，4H)，1.69(s，lH)，1.58(dd，J = 22.2,8.5Hz，4H)，1.51(s， lH),1.47(s,lH),1.26(dd J = 9.1,4.4Hz,4H), 1.21 (s,lH), 1.08-0.98(m,4H), 0.96-0.94 (m，9H)，0.94-0.85(m，6H).
[0020] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s), 143.51 (s),132.01(s),127.77(s),85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s)，51.90(s)，45.77(s)，40.67(s)，38.57(s)，38.32(s)，35.04(s)，33.55(s)，33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.Il(S),15.07(s).
[00^] HRMS(ESI)m/z[M-扣-calcd for C34也巧r206:715.2032;found 715.2027.
[0023] 實施例3 Schiglautone A的0-(嗎嘟基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 將化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘(345mg， 2.51111]1〇1)，艦化鐘（1681]1旨，1.〇1111]1〇1)和嗎嘟（34841]1旨，4〇1111]1〇1)，混合物加熱回流411。反應(yīng)結(jié)束 后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶并揮 去溶劑即得到化合物HI的棟色粉末(247.5mg，68 % )。
[002引 Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl5.28(s，lH)，6.10(s，lH)，5.55(s，lH)，5.30(s，lH), 3.53(s，細），3.46(d，J = 4.5Hz，4H)，2.98(s，lH)，2.52(d，J = l.細z，4H)，2.45(s，8H)，2.28 (s,2H),2.16(s,lH),1.87-1.77(m,5H),1.78(s,lH),1.67(s,lH),1.59(s,lH),1.57-1.50 (m，3H)，1.46(s，lH)，1.31(s，lH)，1.26(dd，J=19.5，10.甜z，4H)，1.04-0.92(m，10H)，0.89 (s，3H)，0.87(d，J = 20.0Hz，3H)，0.82(s，3H).
[0026] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S211.29(S)，208.87(S)，169.90(S)，160.93(S)，143.32 (s),131.85(s),127.58(s),85.77(s),82.24(s),66.79(s),66.55(s),65.94(s),56.97 (s),54.25(s),52.72(s),52.54(s),51.71(s),45.61(s),40.48(s),38.38(s),38.16(s), 34.85(s),33.36(s),29.67(s),28.80(s),26.53(s),25.32(s),23.87(s),22.13(s),20.88 (s),20.38(s),19.82(s),18.51(s),17.93(s),14.89(s).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C4抽69化08:729.5054;found:729.5051。
[00巧]實施例4 Schiglautone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的合成 [0030]將化合物11(358111邑，0.51111]1〇1)溶于151111^乙臘，加入無水碳酸鐘（0.345邑，2.51111]1〇1)， 艦化鐘(0. 〇84g，0.5mmo 1)和二乙醇胺（1.0514g，1 Ommo 1)，混合物加熱回流化。反應(yīng)結(jié)束后 將反應(yīng)液倒入冷水中，用二氯甲燒萃取=次，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗涂，無 水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑。產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(石油酸/丙酬100:1，v/v)，得到 Schiglautone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體(0.199g,52% )。
[003。 Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl7.77(s，lH)，6.00(s，lH)，5.40(s，lH)，5.20(s，lH), 3.37(d，J=17.8Hz，4H)，3.28(s，W)，2.87(s，lH)，2.51(d，J = 6.5Hz，4H)，2.43(s，8H)， 2.24(s，2H)，2.06(d，J=12.7Hz，2H)，1.76-1.68(m，5H)，1.57(s，lH)，1.53-1.39(m，細）， 1.36(s，lH)，1.24(s，lH)，1.20-1.14(m，3H)，l.ll(s，lH)，0.94-0.82(m，10H)，0.80(s，3H)， 0.76(s，3H)，0.72(d J = 20.0Hz，3H).