一種來那度胺組合物片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種來那度胺組合物片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]骨髓增生異常綜合征(MDS)，又有稱白血病前期，是一組起源于造血干細(xì)胞的獲得性克隆性疾病，其特征性病理生理改變是克隆性造血干/祖細(xì)胞發(fā)育異常和無效造血，其基本臨床特征是骨髓中造血細(xì)胞有發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和外周血細(xì)胞減少，以及轉(zhuǎn)變?yōu)閯┬退柘蛋籽〉奈ｋU(xiǎn)性很高。MDS的病因可能與遺傳、環(huán)境或某些因素如并病毒性肝炎、月中瘤放化療后及一些細(xì)胞毒類藥物有關(guān)。MDS主要見于老年人，90%的患者年齡>60歲。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前本病全球大約有30萬患者。在中國(guó)，MDS的發(fā)病率約為十萬分之三，且患者發(fā)病年齡比西方國(guó)家年輕10歲左右。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，以及國(guó)家工業(yè)化程度的提高，該病的發(fā)生呈上升趨勢(shì)。當(dāng)骨髓中的血細(xì)胞始終處于不成熟階段從而不能履行其必要功能時(shí)，骨髓增生異常綜合征就會(huì)發(fā)生。骨髓中充滿了這些不成熟細(xì)胞，抑制了正常細(xì)胞的發(fā)展。骨髓增生異常綜合征患者必須經(jīng)常依靠輸血來抵抗貧血、疲勞等癥狀，直到發(fā)展成為威脅生命的鐵超負(fù)荷或者鐵中毒。該疾病的治療迫切需要一種治本的方法而不僅僅是控制癥狀。超過一半的骨髓增生異常綜合征患者診斷出細(xì)胞染色體變異，包括一個(gè)以上染色體的部分或完全缺失。骨髓增生異常綜合征中最常見的細(xì)胞染色體異常出現(xiàn)在5、7和20號(hào)染色體的q缺失。另一比較普遍的變異是8號(hào)染色體的額外復(fù)制。5q染色體的缺失在骨髓增生異常綜合征患者中的比例可達(dá)20%?30% JDS發(fā)病率約10/10萬-12/10萬人口，多累及中老年人，50歲以上的病例占50%-70%，男女之比為2:UMDS30%-60%轉(zhuǎn)化為白血病，其死亡原因除白血病之外，多數(shù)由于感染，出血尤其是顱內(nèi)出血。
[0003]MDS的病因尚不明確，推測(cè)是由于生物、化學(xué)或物理等因素引起基因突變，染色體異常使某個(gè)惡變的細(xì)胞克隆性增生。業(yè)已公認(rèn)，誘變劑如病毒，某些藥物(如化療藥)，輻射(放療)，工業(yè)反應(yīng)劑(如苯，聚乙烯)以及環(huán)境污染可引起染色體的重排或基因重排，也可能只引起基因表達(dá)的改變導(dǎo)致MDS。
[0004]MDS沒有典型的臨床表現(xiàn)，而是表現(xiàn)為多樣化的臨床癥狀和體征。幾乎所有的MDS患者有貧血癥狀，如乏力、疲倦。約60 %的MDS患者有中性粒細(xì)胞減少，由于同時(shí)存在中性粒細(xì)胞功能低下，使得MDS患者容易發(fā)生感染，約有20%的MDS患者死于感染。40%?60%的MDS患者有血小板減少，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)進(jìn)行性血小板減少?？捎衅⑤p度腫大，肝及淋巴結(jié)腫大少見。性別差別無顯著性。
[0005]MDS的早期診斷比較困難，主要依據(jù)在周圍血細(xì)胞減少和骨髓增生活躍的同時(shí)，伴以三系細(xì)胞的病態(tài)造血。但病態(tài)造血并非MDS所特有，其他多種血液疾病也可出現(xiàn)此種異常，故診斷MDS應(yīng)慎重。必須除外其他伴有病態(tài)造血的疾病如慢粒、骨髓纖維化等，還應(yīng)排除紅系增生疾病如溶血性貧血、巨幼紅細(xì)胞貧血等。
[0006]MDS的治療一直是血液學(xué)界的棘手地帶。目前臨床上骨髓增生異常綜合癥的常用治療方法有支持治療(紅細(xì)胞輸注和祛鐵治療、血小板輸注、造血生長(zhǎng)因子等)，免疫抑制治療(抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢菌素A、腎上腺皮質(zhì)激素)，化療，造血干細(xì)胞移植等。但同時(shí)也會(huì)帶來易感染等不可避免的副作用。MDS生病的分子機(jī)制的闡明給MDS治療帶來了新的希望，初期研究顯示，以生存信號(hào)及遺傳完整性為靶向治療有望阻斷MDS進(jìn)展。
[0007]多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種起源于骨髓漿細(xì)胞導(dǎo)致骨破壞和骨髓衰竭的惡性腫瘤，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于惡性淋巴瘤居第二位。在歐美等國(guó)家的年發(fā)病率約為4/10萬，男性與女性患者之比為3: 2。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)2010年美國(guó)新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤20180例，其中男性11170例，女性9010例，死亡估計(jì)10650例。男性患者的平均年齡是62歲(75%的患者大于70歲)，女性患者的平均年齡是61歲(79%的患者大于70歲)。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)，2012年將有21700人被診斷出患有多發(fā)性骨髓瘤，10710將死于這種疾病。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率在不同國(guó)家、種族之間有所不同。英、美等國(guó)白種人男性發(fā)病率為2.0/10萬?3.1/10萬人口，白種人女性發(fā)病率2.0/10萬?2.5/10萬人口，黑種人男性發(fā)病率為4.8/10萬?7.4/10萬人口，黑種人女性發(fā)病率4.3/10萬?4.7/10萬人口。本病在亞洲人種的發(fā)病率較低，如在日本男性的發(fā)病率為0.9/10萬?1.1/10萬人口，女性為0.6/10萬?
0.8/10萬人口。新加坡華人的發(fā)病率男性為0.8/10萬人口，女性為0.7/10萬人口。目前，本病在我國(guó)的確切發(fā)病率尚待調(diào)查。北京朝陽醫(yī)院曾對(duì)648名多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，男性與女性之比為2.4:1，平均發(fā)病年齡為57.5歲，與歐美比較明顯提前。
[0008]MM為漿細(xì)胞惡性增殖的克隆性疾病，目前仍為不可治愈的疾病。初治的患者可以聯(lián)合應(yīng)用美法侖、阿霉素、潑尼松、地塞米松、免疫調(diào)節(jié)劑(如沙利度胺及來那度胺)及蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)等治療。有合適供者的患者還可以接受干細(xì)胞移植。
[0009]以往，多發(fā)性骨髓瘤患者大多采用干擾素治療，化療如MP、VAD或DVD等治療方案，或自體骨髓、自體外周血干細(xì)胞及異體骨髓移植，但此類疾病的復(fù)發(fā)率高，而且可使用的救援治療很少。來那度胺是一種新的調(diào)節(jié)免疫型、非化學(xué)療法抗癌藥物，其化學(xué)成分與沙利度胺(thalidomide)相類似，但在實(shí)驗(yàn)應(yīng)用中療效更顯著，而且沒有出現(xiàn)服用沙利度胺所經(jīng)常產(chǎn)生的一些副作用。
[0010]目前制備來那度胺組合物片劑的方法雖然很多，例如專利號(hào)US7119106提供了來那度胺或其酸加成鹽的藥物組合物，以明膠溶液將甘露醇和乳糖混合物濕法制粒，然后與來那度胺及其他輔料壓制成咀嚼片;或以淀粉糊作為粘合劑濕法制粒，然后壓片;或把活性成分、微晶纖維素、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸鎂干混后填充成明膠干填膠囊。專利號(hào)為CN101537184A提供了一種水難溶性藥物的組合物及其制備方法，將來那度胺、PVP和尤特奇樹脂溶于乙醇后噴在乳糖顆粒/小丸表面，然后混合硬脂酸鎂等其他輔料填充膠囊或壓制成片。專利號(hào)為CN201010139836.1提供了來那度胺普通口服固體制劑的制備方法，其由來那度胺、預(yù)混粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及硬脂酸鎂組成，以聚維酮溶于無水乙醇作為粘合劑進(jìn)行濕法制粒。預(yù)混粉為重量比2:3的乳糖與微晶纖維素混合物。但這些方法操作步驟長(zhǎng)，制粒及干燥耗時(shí)較長(zhǎng)、耗能較高，需要的設(shè)備較多、制備效率低、生產(chǎn)成本高；由于出現(xiàn)晶型變化或“粗化”現(xiàn)象而導(dǎo)致藥物的溶出減慢;制?？紫堵?、比表面積等性質(zhì)的重現(xiàn)性受影響因素較多，對(duì)藥物溶出的穩(wěn)定性的影響較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的一個(gè)目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優(yōu)點(diǎn)。
[0012]為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種來那度胺組合物片劑，所述片劑的成分按重量百分比計(jì)包括:來那度胺晶體10?18%、乳糖28?40%、微晶纖維素28?40%、魔芋葡甘聚糖I?5%、β-環(huán)糊精10?15%、羧甲基淀粉鈉5?10%、硬脂富馬酸鈉
0.5?1.5%、粉狀纖維素0.5?1.5%。
[0013]優(yōu)選的是，所述片劑的成分按重量百分比計(jì)包括:來那度胺晶體12.5%、乳糖32%、微晶纖維素33%、魔芋葡甘聚糖1.5%、β-環(huán)糊精12%、羧甲基淀粉鈉6.8%、硬脂富馬酸鈉1.2%、粉狀纖維素I %。
[0014]優(yōu)選的是，所述魔芋葡甘聚糖由阿拉伯膠替代;所述硬脂富馬酸鈉由十二烷基硫酸鎂替代。
[0015]本發(fā)明還提供一種上述的來那度胺組合物片劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:
[0016]步驟一、將來那度胺晶體與乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉在300?500r/min的轉(zhuǎn)速下，混合均勻，粉碎，過100?200