穩(wěn)定的瑞格列奈藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領域，具體而言，涉及一種穩(wěn)定的藥物組合物及其制備的固體制 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病的發(fā)病率在逐年增加。中國已經(jīng)成為發(fā)病的重災區(qū)，糖尿病患者人數(shù)位居 世界第二，而II型糖尿病所占比例幾乎達到了 100 %。
[0003] 瑞格列奈是一種非磺酰脲類促胰島素分泌劑，本品通過與胰島細胞膜上特異性 受體結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感性鉀通道，抑制鉀離子外流，造成細胞膜去極化，導致細胞外鈣離子 通過電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細胞，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，刺激胰島素分泌。其作用快于 磺酰脲類，本品主要用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病 (非胰島素依賴型）的患者，瑞格列奈片可與二甲雙胍并用，兩者有協(xié)同作用。
[0004] 中國專利CN101548972公開了一種含有瑞格列奈的固體藥物組合物，舉例了兩種 制備方法，一種是將藥物、藥學輔料混合均勻后壓片，一種是將藥物和藥學輔料混合均勻 后，用潤濕劑制作軟材，混合均勻后，壓片。兩種制備方法雖然能使瑞格列奈在15分鐘溶出 起效，但普通濕法制粒工藝干燥時間長、溫度不易控制，顆粒的大小分布不均易引起顆粒間 的含量差異、含量下降及有關(guān)物質(zhì)增加的問題，而普通直接混合壓片的工藝易造成主藥的 混合不均勻，影響其含量均勻度。但未見將瑞格列奈顆粒進行干法制粒，改善藥物的穩(wěn)定 性。
[0005] 中國專利CN104644446A公開了一種瑞格列奈藥物制劑的制備方法，采用先將瑞格 列奈與崩解劑混合均勻，再與填充劑、微粉硅膠混合均勻，干法制粒，壓片或裝入膠囊。此方 法較濕法制粒改善了瑞格列奈藥物制劑的有關(guān)物質(zhì)的含量，但制劑的溶出并沒有得到改 善，并且干法制粒容易引起物料的黏沖，使制劑的含量均勻度降低，造成顆粒大小不一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明另辟蹊徑，旨在提供了一種瑞格列 奈的藥物組合物，該組合物由占其總重如下百分比的組分組成：
[0007] (&)1%至20%的3( + )-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1(2-(1-哌啶基）苯基)丁基)氨 基]-2-氧代乙基}苯甲酸
[0009] (b)-種或多種70%至95%的載體，
[0010] (C)-種或多種o.l %至2%的表面活性劑，
[0011] (d)-種或多種0.5%至4.0%的崩解劑，
[0012 ] (e) -種或多種1 · 0 %至5 · 0 %的潤滑劑，
[0013] (f)-種 0.5% 至 5.0% 的穩(wěn)定劑。
[0014] 更優(yōu)選地，所述的藥物組合物，以重量百分比計，由下列組分組成：
[0015] (a)l%至10%的所述式(I)化合物，
[0016] (b)-種或多種70%至90%的載體，
[0017] (C)-種或多種〇至2%的表面活性劑，
[0018] (d)-種或多種1.5%至2%的崩解劑，
[0019 ] (e) -種或多種1.5 %至5 %的潤滑劑，
[0020] (f)-種 0.5% 至 5.0% 的穩(wěn)定劑。
[0021] 優(yōu)選地，所述式（I)化合物（本文亦稱活性物質(zhì)或API)與表面活性的重量比為1-20:1。優(yōu)選地，所述式(I)化合物與穩(wěn)定劑的重量比為5-10:1。
[0022] 優(yōu)選地，所述的載體為乳糖或/和微晶纖維素;所述的表面活性劑選自十二烷基硫 酸鈉、泊洛沙姆188或吐溫80。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲淀 粉鈉，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮;所述潤滑劑選自硬脂酸鎂或硬脂酸，優(yōu)選硬脂酸鎂;所述的穩(wěn)定劑 為葡甲胺。
[0023] 優(yōu)選地，所述的表面活性劑十二烷基硫酸鈉同時作為制粒過程潤滑劑。
[0024] 更優(yōu)選地，所述的載體為微晶纖維素;所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉;所述崩 解劑為交聯(lián)聚維酮;所述潤滑劑為硬脂酸鎂;所述的穩(wěn)定劑為葡甲胺。
[0025] 本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備該藥物組合物的方法，該方法包括：
[0026] (1)將表面活性劑、式(I)化合物和穩(wěn)定劑混合均勻；
[0027] (2)再與載體混合，干法制粒；
[0028] (3)將所得顆粒與崩解劑和潤滑劑進行混合。
[0029] 優(yōu)選地，其制備方法包括以下步驟：
[0030] (1)將十二烷基硫酸鈉、式(I)化合物和葡甲胺混合均勻，進行粉碎過篩；
[0031 ] (2)過篩后與微晶纖維素混合，干法制粒；
[0032] (3)將所得顆粒與交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂混合。
[0033] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種由上述藥物組合物制成的固體制劑，如粉劑、片 劑或膠囊。
[0034] 本發(fā)明通過處方優(yōu)化及工藝改進，充分的改善了本品的混合均勻度、溶出度及穩(wěn) 定性。通過優(yōu)化處方中活性物質(zhì)、崩解劑和表面活性劑的用量，使得本品在各個溶出介質(zhì)中 溶出一致，且產(chǎn)品生產(chǎn)過程可控，終產(chǎn)品質(zhì)量得到全面的保障。
[0035] 進一步的，以十二烷基硫酸鈉為表面活性劑，不僅改善了溶出，使本品快速釋放， 申請人驚奇地發(fā)現(xiàn)，十二烷基硫酸鈉的加入，解決了制劑的黏沖問題，大大改善了顆粒的含 量均勻度，顆粒大小均一、含量一致。
【附圖說明】
[0036] 圖1:實施例4的處方在各介質(zhì)中的溶出曲線。
【具體實施方式】
[0037]為了更詳細地說明本發(fā)明，下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步的說明。 但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
[0038] 實施例1:
[0039]處方：
[0041] 按上述處方取料，將活性物質(zhì)、十二烷基硫酸鈉與葡甲胺混合均勻進行粉碎后，與 微晶纖維素混合后進行干法制粒，再加入交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合，得最終混合物。
[0042] A-D生產(chǎn)過程順利，產(chǎn)品質(zhì)量良好。顆粒結(jié)果見下表1。
[0043]表1實施例1實驗相關(guān)結(jié)果
[0045] 注:本文中顆粒含量在本領域指一一API在組合物中的重量百分比的測量值/理論 值，理論值亦稱標示量，通常以API在處方設計的投料中所占的比例為準。
[0046] 由上述數(shù)據(jù)可知，干法制粒過程中十二烷基硫酸鈉起到潤滑劑的作用，故處方中 十二烷基硫酸鈉即可作為增溶劑也可作為潤滑劑。
[0047] 將上述所得顆粒進行壓片，所得片劑溶出度結(jié)果如下：
[0048] 溶出方法如下:pH5.0介質(zhì)中溶出測試(方法參考USP Repaglinide TableU^).
[0049]
[0050] 在溶出過程中可知，處方G由于十