一種鎳鈦合金載藥材料及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用鎳鈦合金載藥材料及其制備方法和應用，具體說，是涉 及一種先通過堿水熱處理在材料表面構建鎳鈦層狀雙氫氧化物，進一步利用聚苯乙烯磺酸 鈉對表面進行修飾并進行藥物負載的載藥方式，屬于金屬材料表面改性技術領域。
【背景技術】
[0002] 生物醫(yī)用鎳鈦合金由于具有優(yōu)異的機械性能和較佳的生物相容性，被廣泛的制作 成各種支架材料應用在由惡性腫瘤造成的膽管、食道、氣管、支氣管阻塞的姑息性治療中 (Radiology 1993，187:661-665.)。但鎳鈦本身并不具備抗癌的作用，支架植入之后，腫瘤 細胞可以繼續(xù)增殖侵襲，極易造成再阻塞。發(fā)生這種情況之后病人就會面臨二次手術，給病 人在生理、心理和經濟上都帶來極大負擔。
[0003]為防止再狹窄發(fā)生，使用載藥支架(drug eluting stent)是目前最佳選擇之一。 目前應用于臨床的載藥支架多采用將藥物混入聚合物載體的方式進行載藥。采用該方式雖 然可有效減少再狹窄的發(fā)生，但由于載藥的聚合物膜阻礙了金屬支架與組織的結合，可能 會導致支架的移動；同時聚合物膜的存在還會引起免疫反應;成為體液沉積基體，有利于生 物膜的形成，造成阻塞；還會遮擋組織正常部位，影響其功能的發(fā)揮（Advanced Drug Delivery Reviews 2006,58:447-462)。另一種常見的載藥方式是直接通過物理吸附或化 學鍵和將藥物裝載在材料表面這種方式可以避免由于聚合物膜存在造成的炎癥反應，但其 載藥量相對較低且藥物釋放不易控制。如何在不使用聚合物涂層的前提下保證材料的載藥 量同時控制藥物的釋放是臨床上亟待解決的問題。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明為了解決現有的醫(yī)用鎳鈦合金載藥方式易造成感染、載藥量低、藥物釋放 不易控制等缺陷，提供了一種新型的載藥材料和載藥方式以滿足臨床對載藥鎳鈦合金的性 能要求。
[0005] 本發(fā)明提供了一種鎳鈦合金載藥材料，其特征在于，所述鎳鈦合金載藥材料包括 鎳鈦合金、通過對所述鎳鈦合金的表面進行化學處理形成的鎳鈦層狀雙氫氧化物層、以及 通過化學修飾形成在所述鎳鈦層狀雙氫氧化物層上的由聚苯乙烯磺酸鈉納米線構成的網 狀結構。
[0006] 本發(fā)明還提供一種上述鎳鈦合金載藥材料的制備方法，包括:對鎳鈦合金依次進 行水熱處理、酸浸泡處理和沸水浴浸泡處理以在其表面形成鎳鈦層狀雙氫氧化物層；以及 將所得的表面具有鎳鈦層狀雙氫氧化物層的鎳鈦合金浸泡在含有聚苯乙烯磺酸鈉的浸泡 液中進行高溫浸泡處理得到所述鎳鈦合金載藥材料。
[0007] 本發(fā)明首次提出構建聚苯乙烯磺酸鈉修飾的鎳鈦層狀雙氫氧化物層來實現對藥 物的裝載。通過化學處理(包括依次進行的水熱處理、酸浸泡處理和沸水浴浸泡處理）可以 很方便的在鎳鈦合金表面構建出鎳鈦層狀雙氫氧化物。該雙氫氧化物層表面具有豐富的官 能團，可與多種基團發(fā)生反應，從而可較為方便的實現對表面的進一步修飾。聚苯乙烯磺酸 鈉具有優(yōu)異的生物相容性，且可以和多種藥物鍵和，利于藥物的裝載。通過聚苯乙烯磺酸鈉 對材料表面進行進一步修飾可有效提高藥物的裝載量同時能夠更好的實現對藥物釋放的 控制。
[0008] 較佳地，所述高溫浸泡的浸泡溫度可為60~100°C，浸泡時間可為24~72小時。
[0009] 較佳地，所述高溫浸泡法采用的浸泡液看了為聚苯乙烯磺酸鈉的氯化鈉溶液，其 中聚苯乙烯磺酸鈉的濃度可為1~5g/L，氯化鈉濃度可為3~12mmol/L，以所述鎳鈦合金的 表面面積計算，所述浸泡液的用量可為5~20mL/cm 2。
[0010]較佳地，所述水熱處理的水熱介質可為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液，濃度可為5 ~15mol/L，水熱溫度可為80~160°C，水熱時間可為5~12小時，水熱反應釜填充比可為40 ~80% 〇
[0011] 較佳地，所述酸浸泡處理所用酸可為鹽酸、硫酸和硝酸中的至少一種，濃度可為 0.05~0.2mol/L，以所述鎳鈦合金的表面面積計算，所述酸的用量可為3~10mL/cm2。
[0012] 較佳地，所述沸水浴浸泡處理時間可為0.5~2小時。
[0013] 本發(fā)明還提供一種鎳鈦合金載藥材料的應用，其中，將所述鎳鈦合金載藥材料浸 泡在藥物浸泡液中，于20~50°C浸泡12~48小時以得到裝載有藥物的鎳鈦合金。
[0014] 較佳地，所述藥物為鹽酸阿霉素，五氟尿嘧啶、順鉑中的至少一種，藥物浸泡液中 藥物的濃度為（1~l〇)Xl〇-4mol/L。
[0015]較佳地，以所述鎳鈦合金的表面面積計算，所述藥物浸泡液的用量為0.5~4mL/ cm2。
[0016]經本發(fā)明處理得到的載藥鎳鈦合金表面由片狀的鎳鈦層狀雙氫氧化物和網狀的 聚苯乙烯磺酸鈉納米線構成。所有結構均在納米級，顯著提高了材料的比表面積從而增大 了載藥量，可達到80%左右。同時由于藥物與聚苯乙烯磺酸鈉的鍵和具有pH敏感性，在酸性 條件下藥物釋放量明顯增大，可實現藥物在不同條件下的選擇性釋放。此外修飾之后，載藥 涂層不僅具有較好的生物相容性，而且安全性也有很大提高。此外，還改變了藥物進入細胞 的方式，不但提高了癌細胞對藥物的敏感性，還可促進癌細胞對藥物的吸收，從而增強藥物 對癌細胞的殺傷。
【附圖說明】
[0017]圖1是經實施例1、2、3處理后得到的樣品高倍與低倍掃描電鏡形貌圖，圖中HT表示 經過實施例1處理后得到的鎳鈦層狀雙氫氧化物薄膜，HT/PSS表示聚苯乙烯磺酸鈉修飾之 后樣品的形貌，HT/PSS/Dox表示進一步載藥之后材料表面的形貌； 圖2是經實施例1處理后得到的鎳鈦層狀雙氫氧化物薄膜的EDS圖譜； 圖3經實施例1處理后得到的鎳鈦層狀雙氫氧化物薄膜的XRD圖譜； 圖4是經過本發(fā)明處理前后樣品的載藥量，圖中NiTi表示未處理的原始樣品，HT表示經 過實施例1處理得到的表面為鎳鈦層狀雙氫氧化物的樣品，HT/PSS表示經過實施例2處理得 到的表面為聚苯乙烯磺酸鈉修飾的鎳鈦層狀雙氫氧化物的樣品； 圖5是經本發(fā)明處理之后不同樣品在不同pH值之下的藥物釋放情況，圖中HT表示經過 實施例1處理后的樣品載藥后的藥物釋放情況，HT/PSS表示經過實施例2處理后的樣品載藥 后的藥物釋放情況； 圖6是經本發(fā)明處理前后各組樣品鎳釋放狀況，圖中NiTi表示未處理的樣品，HT表示經 過實施例1處理后的樣品，HT/PSS表示經過實施例2處理后的樣品，HT/PSS/Dox表示經實施 例3處理后的樣品； 圖7是經本發(fā)明處理前后各組樣品對癌細胞的抑制情況，圖中NiTi表示未處理的樣品， HT表示經過實施例1處理后的樣品，HT/PSS表示經過實施例2處理后的樣品，HT/PSS/Dox表 示經實施例3處理后的樣品； 圖8是在處理前后的樣品表面培養(yǎng)癌細胞，加入相同濃度的游離鹽酸阿霉素溶液之后 各組樣品對癌細胞的抑制情況，圖中NiTi表示未處理的樣品，HT表示經過實施例1處理表面 為鎳鈦層狀雙氫氧化物的樣品，PSS為經過實施例2處理表面為聚苯乙烯磺酸鈉修飾的鎳鈦 層狀雙氫氧化物的樣品； 圖9是在處理前后樣品表面培養(yǎng)癌細胞，加入相同濃度的游離鹽酸阿霉素和胞吞作用 抑制劑dynasore之后各組樣品對癌細胞的抑制情況，圖中NiTi表示未處理的樣品，HT表示 經過實施例1處理表面為鎳鈦層狀雙氫氧化物的樣品，PSS為經過實施例2處理表面為聚苯 乙烯磺酸鈉修飾的鎳鈦層狀雙氫氧化物的樣品。
【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明提出了一種在鎳鈦合金表面構建鎳鈦層狀雙氫氧化物和聚苯乙烯磺酸鈉 的復合層進行載藥的方法。具體步驟是先在鎳鈦合金表面構建鎳鈦層狀雙氫氧化物，再進 一步通過聚苯乙烯磺酸鈉修飾，最后進行載藥。
[0019] 鎳鈦層狀雙氫氧化物通過水熱處理鎳鈦合金原位形成。鎳鈦層狀雙氫氧化物層的 合成過程可包括水熱處理、酸處理、沸水浴。將鎳鈦合金，依次用酒精、去離子水和超聲清洗 干凈。再將鎳鈦合金放入水熱介質氫氧化鈉或氫氧化鉀中，放入反應釜中加熱使其發(fā)生反 應，此過程中保持反應釜填充度為40~80%最宜，填充度過高容易導致釜內壓力過高引起 爆炸，過低則達不到壓力要求不能生成結晶性較好的鎳鈦層狀雙氫氧化物。一段時間后取 出反應產物，將水熱產物用大量去離子水清洗，以去除鎳鈦合金表面的堿溶液保持表面清 潔。之后將沖洗后水熱產物浸泡酸溶液中，所述酸浸泡處理所用酸為鹽酸、硫酸和硝酸中的 至少一種。最后將所得產物進行沸水浴，如此便可得到表面具有鎳鈦層狀雙氫氧化物層的 鎳鈦合金。將所得表面具有鎳鈦層狀雙氫氧化物層的鎳鈦合金通過高溫浸泡方式完成鎳鈦 合金表面修飾，浸泡液可選取浸泡液聚苯乙烯磺酸鈉的氯化鈉溶液，此過程中利用層狀雙 氫氧化物表面的官能團與聚苯乙烯磺酸鈉發(fā)生接合完成修飾。并最終利用聚苯乙烯磺酸鈉 與藥物分子的鍵和，通過藥物浸泡的方式實現對多種藥物的裝載。
[0020] 作為一個示例，進一步描述所述鎳鈦合金材料的表面載藥方法，包括： 1)將生物醫(yī)用鎳鈦合金片放入水熱介質為5~15mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀中，放入 反應釜中加熱至80~160°C，反應時間為5~12小時，此過程中保持反應釜填充度為40~ 80 %最宜;將水熱產物用大量去離子水清洗后，浸泡在濃度為0.05~0.2mol/L的鹽酸、硫酸 或硝酸中，處理時間為0.5~4小時，以所述鎳鈦合金的表面面積計算，消耗的酸量為3~ lOmL/cm2。最后將所得產物進行沸水浴，時間為0.5~2h，得到表面具有鎳鈦層狀雙氫氧化 物層的鎳鈦合金； 2) 將所得表面具有鎳鈦層狀雙氫氧化物層的鎳鈦合金浸泡在浸泡液中，浸泡溫度為60 ~l〇〇°C，浸泡時間為24~72h，可得載藥材料。浸泡液可選取浸泡液聚苯乙烯磺酸鈉的氯化 鈉溶液，其中聚苯乙稀磺酸鈉的濃度為1~5g/L，氯化鈉濃度為3~12mmo I /L。以所述鎳鈦合 金的表面面積計算，消耗的浸泡液的量為5~20mL/cm2; 3) 將所得載藥材料浸泡在藥物溶液中12~48h，浸泡溫度為20~50°C所述藥物可選但 不僅限于鹽酸阿霉素，五氟尿嘧啶、順鉑的至少一種，藥物濃度為（1~10) X 10_4m〇l/L。以所 述鎳鈦合金的表面面積計算，藥物溶液消耗量為0.5~4mL/cm 2。
[0021] 下面進一步例舉實施例以詳細說明本發(fā)明。同樣應理解，以下實施例只用于對本 發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據本發(fā) 明的上述內容作出的一些非本質的改進和調整均屬于本發(fā)明的保護范圍。下