欧美在线观看视频网站,亚洲熟妇色自偷自拍另类,啪啪伊人网,中文字幕第13亚洲另类,中文成人久久久久影院免费观看 ,精品人妻人人做人人爽,亚洲a视频

穩(wěn)定的抗體組合物的制作方法

文檔序號(hào):9792916閱讀:721來源:國(guó)知局
穩(wěn)定的抗體組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗體組合物領(lǐng)域,具體地講可用作用于治療或診斷用途的藥物制劑的 組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來,基于抗體的治療因?yàn)閷?duì)多種疾病諸如癌癥和自身免疫性疾病的有效治療 方案,結(jié)合抗體工程和生產(chǎn)技術(shù)的許多新發(fā)展而走到前沿。
[0003] 與抗體制劑和輸送相關(guān)聯(lián)的主要挑戰(zhàn)之一是維持抗體治療的穩(wěn)定性和形式,尤其 是對(duì)于長(zhǎng)期儲(chǔ)存和運(yùn)輸而言。抗體,與其它類型的基于蛋白質(zhì)的治療相同,容易受到應(yīng)力條 件下物理和化學(xué)不穩(wěn)定性的影響,應(yīng)力條件諸如來自凍融或運(yùn)輸期間的溫度變化、暴露于 光、氧氣或化學(xué)品/溶劑、剪切應(yīng)力和PH應(yīng)力。
[0004] 它們可經(jīng)歷變性(例如,喪失三級(jí)和/或二級(jí)結(jié)構(gòu))或相互作用以形成聚集體。雖然 抗體聚集體可以液體和固體狀態(tài)出現(xiàn),但其在液體制劑中,尤其是在高濃度抗體下尤其是 有問題的??贵w在相對(duì)高劑量下通常是治療有效的。因此在藥物制劑中通常期望高抗體濃 度,以使劑量體積最小化并使給藥更患者友好(例如,皮下注射而不是靜脈滴注、減少注射 次數(shù))。
[0005] 實(shí)際上,聚集可導(dǎo)致活性抗體治療失效,從而導(dǎo)致不可靠和無效的給藥。更重要的 是,聚集還可表現(xiàn)出毒性并觸發(fā)不可取或嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。導(dǎo)致阻礙流動(dòng)的大顆粒沉積的 聚集對(duì)于任一種胃腸外應(yīng)用均是不可取的。
[0006] 經(jīng)由化學(xué)途徑(諸如氧化、脫酰胺、異構(gòu)化、二硫鍵形成和其它不可逆交聯(lián)反應(yīng))的 抗體改性和降解還可隨時(shí)間推移進(jìn)行并導(dǎo)致抗體失活,以及觸發(fā)聚集。這些反應(yīng),連同聚 集,常常在升高的溫度下加快;因此冷藏幾乎經(jīng)常是必要條件。在許多這些化學(xué)反應(yīng)中,水 也諸如在酰胺鍵的水解裂解中起到重要作用,如作為中介物或作為反應(yīng)中間體。因此,諸如 通過凍干或冷凍干燥排除水以形成固態(tài)粉末制劑可以是針對(duì)制備抗體治療的穩(wěn)定制劑的 有效措施。
[0007] 市售的治療性抗體或抗體衍生物/片段的制劑中的一些基于凍干粉末制劑,所述 制劑需要由受過訓(xùn)練的醫(yī)療或醫(yī)護(hù)專業(yè)人員在即將給藥之前在無菌條件下用水性介質(zhì)重 組。例如,奧馬佐單抗(例如Xolair?.,由Genentech出售)可作為在一次性使用小瓶中的凍干 粉末獲得。
[0008] 然而,在實(shí)際給藥之前,作為額外步驟的凍干抗體在無菌水性介質(zhì)中的重組攜帶 了不正確的處理(例如,振搖)或給藥以及污染的風(fēng)險(xiǎn)。如果水性介質(zhì)的PH和溫度未達(dá)最佳 標(biāo)準(zhǔn),允許再水合的時(shí)間太短或在溶解步驟期間過于劇烈地振搖小瓶,則重組步驟本身可 觸發(fā)聚集。浪費(fèi)的趨勢(shì)也更高,因?yàn)椴荒茉谕扑]時(shí)間階段內(nèi)適當(dāng)溶解凍干抗體產(chǎn)品常常需 要丟棄樣品。
[0009] 應(yīng)當(dāng)注意,凍干工藝步驟本身可引發(fā)聚集和/或降解。常常將附加的穩(wěn)定賦形劑諸 如糖類或多元醇連同其它賦形劑諸如填充劑一起加入預(yù)凍干組合物中。也可要求在凍干之 后添加其它賦形劑以便支持較長(zhǎng)的抗體儲(chǔ)存壽命,從而增加最終制劑中的組分?jǐn)?shù)。
[0010] 由于對(duì)于給藥而言容易制備,所以即用型液體制劑通常是使用者優(yōu)選的。如果穩(wěn) 定,則液體制劑對(duì)于藥品制造商而言也具有吸引力,這是由于避免了凍干,所述凍干在藥物 開發(fā)和常規(guī)制造兩者期間均是費(fèi)時(shí)且昂貴的。實(shí)際上,抗體或抗體衍生物的許多市售制劑 是基于水的溶液。在含水制劑的情況下,鑒于促進(jìn)或降低各種降解化學(xué)反應(yīng)的可能性,介質(zhì) 的pH可對(duì)抗體的穩(wěn)定性具有顯著影響。因此,常常需要優(yōu)化的緩沖體系連同其它制劑賦形 劑,諸如抗氧化劑自由基清除劑、表面活性劑和其它抗聚集添加劑、或防腐劑以便向抗體提 供穩(wěn)定性并抵消可在含水環(huán)境中儲(chǔ)存期間隨時(shí)間推移而出現(xiàn)的各種可能的降解過程。
[0011] 還已知對(duì)凍干和水溶液的可供選擇的制劑選項(xiàng),諸如使用非水性液體作為載體。 例如,W02012/121754描述了非水性高濃度懸浮液制劑,其包含疏水性載體諸如芝麻油,和 降粘劑諸如油酸乙酯,以及抗-TNFa抗體。這些組合物要求添加完全混溶于載體中的降粘 劑,以便使油載體更適用于注射。通常,脂質(zhì)和油的腸胃外使用可在注射部位處造成疼痛和 其它不可取的副作用。這些類型的化合物還可減慢治療劑的釋放,并且在優(yōu)選快速或立即 生物利用時(shí),是不理想的。
[0012] 全氟化合物也已經(jīng)被描述為諸如蛋白質(zhì)和肽之類生物活性試劑的可能的非水性 液體載體。例如,US6458376描述了對(duì)于眼科應(yīng)用(例如,局部施用的滴眼劑)所建議的組合 物,其中包括寡肽和蛋白質(zhì)生長(zhǎng)因子的治療/診斷化合物懸浮于全氟化碳或氟化硅油中或 在至少一種表面活性劑存在下懸浮。然而,沒有提及包含抗體或抗體片段和衍生物的此類 組合物。
[0013] US6730328描述了熱穩(wěn)定制劑,其中將非水性、疏水、非反應(yīng)性載體(諸如礦物油、 全氟萘烷、甲氧氟烷、全氟三丁胺和十四烷)用于包含蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)化合物和核酸的懸浮 液組合物。提出用于胃腸外、透皮、粘膜、口腔和腸內(nèi)給藥方法的制劑,及其用于經(jīng)由可植入 裝置長(zhǎng)期連續(xù)給藥和輸送的用途。然而,未公開抗體或抗體片段或衍生物在此類載體中的 懸浮液的具體實(shí)例,也不具有關(guān)于此類組合物在升高的溫度下超過三個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)定性 的任何教導(dǎo)。也未展示這些類型的組合物的實(shí)際組織相容性。
[0014] WO 2011/073134公開了環(huán)孢素,分子量為1202.31的環(huán)狀多肽的半氟化烷烴溶液, 其任選在助溶劑諸如乙烷存在下。雖然以任選替代方式提及了懸浮液和乳液,但沒有具體 公開此類組合物,或任何包含千道爾頓范圍內(nèi)的高分子量蛋白質(zhì)物質(zhì),諸如抗體或抗體片 段或衍生物的組合物。
[0015] 因此本發(fā)明的主題是提出新型抗體組合物,其克服了與本領(lǐng)域當(dāng)前已知的制劑相 關(guān)聯(lián)的任何限制和缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 在第一方面,本發(fā)明提出抗原結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)和液體載體的新型組合物,所 述液體載體包含式RFRH的半氟化烷烴,其中RF為具有4至12個(gè)碳原子的直鏈全氟化烴片段, 并且其中RH為具有4至8個(gè)碳原子的直鏈烷基基團(tuán)??乖Y(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)摻入組合物中 從而形成分散體或懸浮液。
[0017] 在另一方面,抗原結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)可選自單克隆抗體、抗體片段、多克隆抗 體、包含抗體片段的融合蛋白、或抗體-藥物偶聯(lián)物。
[0018] 在另一方面,本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防或診斷有需要的患者的疾病或病癥的方 法,所述方法包括給藥組合物的步驟,所述組合物包含抗原結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì),以及液體 載體,所述液體載體包含式RFRH的半氟化烷烴,其中RF為具有4至12個(gè)碳原子的直鏈全氟化 烴片段,并且其中RH為具有4至8個(gè)碳原子的直鏈烷基基團(tuán),并且其中抗原結(jié)合的多肽或蛋 白質(zhì)摻入組合物中從而形成分散體或懸浮液。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方式中,本發(fā)明提供穩(wěn)定抗原結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)的方法,所述方 法包括將抗原結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)與液體載體混合以形成分散體或懸浮液的步驟,所述液 體載體包含式RFRH的半氟化烷烴,其中RF為具有4至12個(gè)碳原子的直鏈全氟化烴片段,并且 其中RH為具有4至8個(gè)碳原子的直鏈烷基基團(tuán)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 在第一方面,本發(fā)明提供組合物,所述組合物包含抗原結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)以及 液體載體,所述液體載體包含式RFRH的半氟化烷烴,其中RF為具有4至12個(gè)碳原子的直鏈全 氟化烴片段,并且其中RH為具有4至8個(gè)碳原子的直鏈烷基基團(tuán)。另外,抗原結(jié)合的多肽或蛋 白質(zhì)摻入組合物中從而形成分散體或懸浮液;即抗原結(jié)合的多肽或蛋白質(zhì)分散或懸浮于液 體載體中。
[0021] 從藥物角度來看,半氟化烷烴提供了多種優(yōu)點(diǎn)。它們基本上是非毒性的并且發(fā)現(xiàn) 在局部或胃腸外給藥時(shí)被各種類型的人或動(dòng)物組織很好地耐受。此外,它們是化學(xué)惰性的 并且通常與藥物制劑中的活性或非活性成分相容。它們還能夠溶解大范圍的化合物,諸如 小分子活性成分和許多常用的藥學(xué)上可接受的賦形劑,這可能是由于它們固有的兩親性。 另外,半氟化烷烴在充當(dāng)不溶或難溶化合物(諸如抗原結(jié)合蛋白質(zhì)或多肽)的載體時(shí),形成 具有非常有用的物理或藥物特性的分散體或懸浮液,即具有很少的或不具有形成固體的不 可分散的沉淀物的趨勢(shì)。
[0022] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)半氟化烷烴作為液體載體存在于包含抗原結(jié)合的蛋白質(zhì)或多 肽的組合物中具有對(duì)這些組分的顯著的穩(wěn)定效應(yīng)。具體地講,包含作為液體載體的半氟化 烷烴的組合物能夠基本上防止或抑制其在室溫和甚至在較高的溫度諸如40°C下在相當(dāng)長(zhǎng) 的時(shí)間段內(nèi)聚集并減少化學(xué)降解,但不喪失生物活性。
[0023]還發(fā)現(xiàn)抗原結(jié)合蛋白質(zhì)在半氟化烷烴中的分散體或懸浮液表現(xiàn)出顯著的物理穩(wěn) 定性程度。漂浮或沉淀的發(fā)生緩慢進(jìn)行,留出足夠的時(shí)間用于在將具有分散體或懸浮液的 容器(例如小瓶)溫和振搖或渦旋之后取出劑量。半氟化烷烴中的抗原結(jié)合蛋白質(zhì)顆粒呈現(xiàn) 出在很大程度上保留其原始粒度分布,并且容易再分散;差再分散性的聚集體看起來未形 成。重要的是,從精度和重復(fù)性來看,這提供了更高的給藥精度水平。
[0024] 相反,在其它化學(xué)惰性載體中的懸浮液或分散體趨于不穩(wěn)定,導(dǎo)致形成致密且再 分散性差的聚集體,并且使得精確給藥具有挑戰(zhàn)性,或在一些情況下不可能,諸如導(dǎo)致通常 用于皮下注射的細(xì)規(guī)格針堵塞。聚集的蛋白質(zhì)顆粒還存在引發(fā)不良免疫反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)。
[002
當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 4 5 
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1
漯河市| 临高县| 湟中县| 武安市| 三明市| 琼结县| 泰宁县| 茂名市| 封开县| 临夏县| 宁都县| 苍山县| 伊春市| 西畴县| 黄山市| 烟台市| 万州区| 泰安市| 基隆市| 游戏| 阿尔山市| 老河口市| 永川市| 阿拉善右旗| 巴楚县| 宁化县| 沅江市| 安阳市| 余庆县| 汶上县| 兰西县| 东阿县| 龙山县| 乐至县| 桑日县| 南宫市| 新建县| 台北县| 旬邑县| 邹城市| 图们市|