用于促進(jìn)生成原卟啉ix的藥物組合物的制作方法
【專利說明】用于促進(jìn)生成原卟啉IX的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及在用于治療感染的ALA-PDT中促進(jìn)生成原卟啉IX的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 光動力療法(PDT)是給受試者施用光敏劑并利用活性氧類(包括由光致激發(fā)產(chǎn)生 的單線態(tài)氧）的細(xì)胞毒性的治療方法。近年來TOT已經(jīng)受到關(guān)注，這是由于它是非侵入性的 治療方法并且留下治療疤痕的可能性較小這一事實。
[0003] 另一方面，5-氨基乙酰丙酸類(本文中也稱為"ALA類"）是包括在體內(nèi)的天然氨基 酸的類型，其廣泛存在于動物或植物或真菌內(nèi)。雖然ALA類本身不具備光敏性，但是原卟啉 IX(以下也稱為 "ΡρΙΧ"）已知為在 41〇11111、51〇11111、54511111、58〇11111、63〇11111等具有峰的光敏劑，該 原卟啉IX是由細(xì)胞中的血紅素生物合成途徑中的一系列酶的組所代謝活性化的形式。因 此，已經(jīng)提出5-氨基乙酰丙酸類-光動力療法的研究（以下也稱為"ALA-PDT"），在該研究中 對受試者進(jìn)行ALA類和TOT的組合施用。
[0004] 近來已經(jīng)進(jìn)行了采用ALA-PDT治療感染的研究，并且作為不采用抗生素的感染治 療方法該研究已經(jīng)受到關(guān)注(非專利文獻(xiàn)1)。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)致感染的致病微生物 中，有一些表現(xiàn)出對使用單一ALA類的ALA-PDT的耐藥性。特別是在銅綠假單胞菌中，發(fā)明人 發(fā)現(xiàn)那些對使用單一 ALA類的ALA-PDT顯示耐藥性的菌株包括多重耐藥性的銅綠假單胞菌 (MDRP)。換句話說，本發(fā)明人在用于治療感染的ALA-PDT中提出了新的問題。然而，致病微生 物對ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥性的機制迄今從未被闡明，而它一直是解決這個問題的瓶頸。
[0005] 許多由MDRP感染的事件已經(jīng)在醫(yī)療機構(gòu)報道。據(jù)報道MDRP感染免疫力低下者（例 如，由于使用免疫抑制劑或獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))、那些由于如長期住院治療或手 術(shù)已經(jīng)耗盡體力者、上了年紀(jì)臥床不起者等，從而引起嚴(yán)重的癥狀，這已經(jīng)是非常大的社會 問題。
[0006] 對于這些問題，組合使用兩種或更多種抗生素，通過其協(xié)同和疊加效應(yīng)來進(jìn)行感 染治療的方法已被研究(非專利文獻(xiàn)2)。此外，尋找對MDRP具有很強的抗菌活性的新的衍生 物(如碳青霉烯類衍生物)的大量研究也在進(jìn)行(專利文獻(xiàn)1)。然而，治療MDRP感染的有效方 法尚未建立，且預(yù)防感染一直是主要的對策。
[0007] 此外，即使未來對MDRP有效的抗生素或抗生素組合被開發(fā)，不可避免地預(yù)測到對 這些試劑表現(xiàn)進(jìn)一步的耐藥性的銅綠假單胞菌的出現(xiàn)?；谏鲜隼碛?，強烈需要并不僅僅 依賴抗生素的用于治療MDRP的新方法的開發(fā)。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] [專利文獻(xiàn)1]:特開平平7-133277號公報
[0010] [非專利文獻(xiàn) l]Chia_Fen Lee, Chi-Jui Lee, Chin-Tin Chen, Ching-Tsan Huang,^d-Aminolaevulinic acid mediated photodynamic antimicrobial chemotherapy on Pseudomonas aeruginosa planktonic and biofilm cultures," Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology.第75卷，第21-25頁（2004)。
[0011] [非專利文獻(xiàn)2]Yoko Oka, "Effect of combination use of antibiotics against multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa,^Japanese Journal of Chemotherapy,Japanese Society of Chemotherapy,2005年8月，53卷，8期，476-482頁。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明要解決的問題
[0013]本發(fā)明的目的是闡明對使用單一ALA類的ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥性的感染的耐藥機 制，并提供對這些感染的新型治療方法。
[0014] 解決問題的方法
[0015] 如上所述，本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)有對使用單一 ALA類的ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥性的感 染。特別是發(fā)現(xiàn)對使用單一 ALA類的ALA-PDT顯示耐藥性的感染包括多重耐藥性的銅綠假單 胞菌。換句話說，本發(fā)明人首次提出用于治療感染的ALA-PDT中的極其重要的醫(yī)療和公共衛(wèi) 生問題。
[0016] 本發(fā)明人對使用單一ALA類的ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥性的感染的耐藥機制進(jìn)行了大 量的調(diào)查研究，以便解決上述問題。結(jié)果令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ALA類被應(yīng)用到導(dǎo)致這類感染 的致病微生物時，大多數(shù)包含在上述微生物內(nèi)的ALA類不轉(zhuǎn)變成原卟啉IX(PpIX) (ALA-PDT 的作用點），并且代謝在其前體糞卟啉原III(CPIII)停止。換句話說，本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，這 種現(xiàn)象事實上是一些感染對ALA-PDT表現(xiàn)耐藥性的原因（見本文實施例1)。
[0017] 接下來，基于上述認(rèn)識，本發(fā)明人對促進(jìn)從CPIII到PpIX的新陳代謝的物質(zhì)進(jìn)行了 廣泛的探索。結(jié)果，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，可以通過將向受試者施用給定的物質(zhì)(如螯合劑、過氧 化氫或抗壞血酸)與ALA-PDT相結(jié)合來促進(jìn)從CPIII到的PpIX的轉(zhuǎn)化，并且ALA-PDT也可以有 效地應(yīng)用于對使用單一ALA類的ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥性的感染，從而完成了本發(fā)明（見本文 實施例2和3)。
[0018] 換句話說，本發(fā)明涉及在用于治療感染的ALA-PDT中用于促進(jìn)生成原卟啉IX的藥 物組合物，其特征在于它包括促進(jìn)糞卟啉原III轉(zhuǎn)化為原卟啉IX的物質(zhì)。
[0019] 在這里，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述"促進(jìn)糞卟啉原III轉(zhuǎn)化為原卟 啉IX的物質(zhì)"選自螯合劑、過氧化氫和抗壞血酸組成的組。
[0020] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述螯合劑選自氨基多羧酸螯合劑、羥 基羧酸螯合劑、去鐵胺、地拉羅司(Deferasirox)和去鐵酮組成的組。
[0021] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述氨基多羧酸螯合劑選自以下所組 成的組：乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二乙酸、羥乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羥乙基乙二 胺四乙酸(DHEDDA)、次氮基三乙酸(NTA)、羥乙基亞氨基二乙酸(HIDA)、N-(2-羥乙基）亞氨 基二乙酸、β-丙氨酸二乙酸、環(huán)已二胺四乙酸、次氮基三乙酸、亞氨基二乙酸、N-(2-羥乙基） 亞氨基二乙酸、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-(2-羥乙基）乙二胺三乙酸、乙二醇雙氨乙基 醚四乙酸、谷氨酸二乙酸、天冬氨酸二乙酸、甲基甘氨酸二乙酸、亞氨基二琥珀酸、絲氨酸二 乙酸、羥基亞氨基二琥珀酸、二羥基乙基甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和三亞乙基四胺-N，N， Ν'，N"，N" '，N" 六乙酸，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述羥基羧酸螯合劑選自以下所組成 的組:蘋果酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖酸、庚糖酸(heptonic acid)、酒石酸和乳酸，以及其藥 學(xué)上可接受的鹽。
[0023] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述感染治療是對使用單一ALA類的 ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥性的感染的治療。
[0024] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述感染是銅綠假單胞菌感染。
[0025] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述銅綠假單胞菌感染是多重耐藥性 銅綠假單胞菌感染。
[0026] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于，所述多重耐藥性銅綠假單胞菌感染是 至少對氟喹諾酮類抗生素、碳青霉烯類抗生素和氨基糖苷類抗生素表現(xiàn)耐藥性的銅綠假單 胞菌感染。
[0027] 本發(fā)明的另一個實施方案提供了在治療受試者的感染的ALA-PDT中用于促進(jìn)產(chǎn)生 原卟啉IX的方法，其特征在于向受試者施用促進(jìn)糞卟啉原III轉(zhuǎn)化成原卟啉IX的治療有效 量的物質(zhì)。
[0028] 本發(fā)明的另一個實施方案提供了用于治療銅綠假單胞菌感染的組合藥 (combination medicine)，所述銅綠假單胞菌感染對使用單一ALA類的ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥 性，所述組合藥包括按順序或同時施用的（I)ALA類和(2)選自螯合劑、過氧化氫和抗壞血酸 所組成的組的物質(zhì)。
[0029] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于:在所述組合藥中所述組合的方面是組 合藥物。
[0030] 此外，本發(fā)明的一個實施方案的特征在于:在所述組合藥中所述組合的方面是試 劑盒。
[0031] 本發(fā)明的另一個實施方案提供了用于治療受試者的銅綠假單胞菌感染的方法，其 特征在于按順序或同時給受試者施用（I)ALA類和(2)選自螯合劑、過氧化氫和抗壞血酸所 組成的組中的物質(zhì)。
[0032] 作為本發(fā)明上述一種或多種特征的任意組合的發(fā)明也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 [0033]發(fā)明效果
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，可以治療對使用單一 ALA類的ALA-PDT表現(xiàn)出耐藥性的感染。根據(jù)本 發(fā)明，尤其是將可以治療MDRP