新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及新藤黃酸的非離子表面活性劑泡囊的研制。
【背景技術】
[0002] 新藤黃酸（Gambogenic acid, GNA Fig. 1-1)系藤黃科植物藤黃（Garcinia hanburyi化ok.f.)所分泌出的干燥無定形樹脂---藤黃中的一種活性成分，其具有抗癌 譜廣、抗癌活性強、在原藥材中含量高、提取工藝簡單、成本低廉等特點；但新藤黃酸水溶性 差，靜脈給藥后易對血管產生較強的刺激性；在進行I期臨床試驗時，發(fā)現腫瘤患者在注射 后出現嚴重的血管刺激性，同時伴有肝損壞、惡必嘔吐等不良反應，故嚴重限制了它在臨床 上的應用，因此需要用到納米載藥系統(tǒng)對其進行包裹，W期有效地提高新藤黃酸的溶解度， 降低刺激性，延長藥物在體內的作用時間W及局部聚集量。
[0003] 新藤黃酸分子式；〔3化7〇8,分子量631. 0,結構式：
式.1-1 GNA結構式 目前已有多種納米載藥被報道；聚合物納米粒、脂質體、非離子表面活性劑泡囊、固體 脂質納米粒、非離子表面活性劑泡囊、聚合物膠束等，本專利主要針對非離子表面活性劑泡 囊進行研究。
[0004] 非離子表面活性劑泡囊（non-ionic surfactant- vesicles,簡稱泡囊 (niosomes, NISVs))是Vaulerbegrhe在20世紀70年代首次提出的概念，其是由非離子 表面活性劑和膽固醇在水相中自動形成的閉合雙分子膜而內部中空的環(huán)球形或者楠球型 的單室或多室的締合結構，其殼層內外均是親水基團，夾在兩層親水基團中間的是疏水基 團。其與脂質體在某些方面具有相似之處，但泡囊是采用毒性甚低的非離子表面活性劑代 替脂質體中的磯脂而制成，比脂質體更加穩(wěn)定，能改變抗癌藥物體內藥動學特性，具有增加 藥效，提高生物利用度及祀向性等巨大優(yōu)勢；另一方面泡囊的結構與細胞膜的結構相似，故 其在生物膜模擬、藥物的封裝和祀向釋放、納米粒子的合成W及做微反應器等方面有著重 要的應用價值；其次，泡囊是在脂質體基礎上發(fā)展起來的一種新型祀向給藥系統(tǒng)，泡囊與脂 質體同屬微粒型給藥系統(tǒng)，但泡囊兼?zhèn)淞酥|體的許多優(yōu)點：生物相容性、細胞親和性、無 免疫原性等。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明公開了 W新藤黃酸為模型藥物，采用新型非離子表面活性劑泡囊對其包 裹，W期改善新藤黃酸水溶性差、穩(wěn)定性低、半衰期短、血管刺激性大等缺陷；此外，本發(fā)明 的另一目的在于提供一種新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊的制備方法。
[0006] 為實現上述目的，本發(fā)明提供了新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊的制備，其基本 上由治療有效量的新藤黃酸、非離子表面活性劑、膽固醇、磯酸二錄蠟醋及注射用水組成。
[0007] 具體而言，本發(fā)明提供的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊含有下列成分： 新藤黃酸 5-15mg 非離子表面活性劑 40-100mg 膜穩(wěn)定劑 40-100mg 膜添加劑 20-40mg 注射用水 加至適量 其特點在于：所述非離子表面活性劑包括①脫水山梨醇的脂肪酸醋（脂肪酸山梨坦， 即Span類）；②聚氧己帰脫水山梨醇的脂肪酸醋類（聚山梨醋，即Tween類）；⑨聚氧己帰 脂肪醇離（即化ij類）；④合成的兩親性嵌段共聚物； 所述的膜穩(wěn)定劑為膽固醇，在泡囊中加入膽固醇主要起到膜穩(wěn)定劑的作用， 其賦予雙分子層膜一定的剛性，進而改變生物膜的流動性；生物膜的流動性太強不能 形成泡囊，加入膽固醇后，可W顯著抑制非離子表面活性劑中碳氨鏈的運動，降低膜的流動 性桐時也可W有效防止泡囊由膠晶態(tài)向液晶態(tài)轉變，提高膜的穩(wěn)定性及藥物的保留率，降 低藥物的泄漏進而提高藥物的緩釋及祀向性； 所述的膜添加劑為磯酸二錄蠟醋，其是一種負電荷誘導劑加入到泡囊體系中， 因其與非離子表面活性劑之間電荷斥力的影響，可W有效阻止泡囊的聚集，保證泡囊 的完整性與均一性，進而可W明顯降低細胞通透性、提高膜的物理穩(wěn)定性及多室雙分子層 膜的間距。
[0008] 本發(fā)明提供的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，具有W下優(yōu)點： 1. 本發(fā)明提供的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊提高新藤黃酸的溶解度、降低血管刺 激性、延長藥物在體內的作用時間W及局部聚集量，進而提高藥物在體內的生物利用度； 2. 本發(fā)明提供的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊改善了新藤黃酸固體脂質納米粒在 儲存過程中藥物外排、包封率低、穩(wěn)定性差等缺陷。
[0009] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊的制備方法，該方法包 括W下步驟： (1) 將新藤黃酸、非離子表面活性劑、膜穩(wěn)定劑及膜添加劑溶于有機溶劑中，該有機溶 劑選自二氯甲焼、氯仿、丙麗、甲醇、己醇、己離、四氨巧喃或異丙醇及其任意組合，然后通過 高溫揮發(fā)除去有機溶劑，并加熱至（48±2rC烙融W構成有機相； (2) 在轉速為1000巧m攬拌下，將有機相緩慢勻速注射到IOOmL水相中，（48±2rC下 恒溫攬拌3h，使有機溶劑完全揮發(fā)，即得新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊。
【具體實施方式】
[0010] 實施例一新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA)10mg、Span60 100mg、Span40 20mg、膽固醇 120mg、磯酸二錄蠟醋 20mg, 注射用水IOOmU無水己醇5mL，乳化時間化；該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊包封率為63. 66%，載藥量2. 67% ; 實施例二新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA)IOmg, SpanGO 80mg、Span40 60mg、膽固醇 lOOmg、磯酸二錄蠟醋 IOmg, 注射用水IOOmU無水己醇5mL，乳化時間化；該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊包封率為86. 90%，載藥量2. 71〇/〇; 實施例H新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA)lOmg、Span60 60mg、Span40 60mg、膽固醇 120mg、磯酸二錄蠟醋 30mg, 注射用水lOOmL，無水己醇5mU乳化時間化；該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊的包封率為63. 26%，載藥量3. 64% ; 實施例四新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA) lOmg、Span60 50mg、Span40 70mg、膽固醇 140mg、磯酸二錄蠟醋 IOmg, 注射用水lOOmL，無水己醇5mU乳化時間4h ;該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊的包封率為83. 26%，載藥量2. 84% ; 實施例五新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA) lOmg、Span60 80mg、Span40 40mg、膽固醇 120mg、磯酸二錄蠟醋 IOmg, 注射用水lOOmL，無水己醇5mU乳化時間化；該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊的包封率為69. 86%，載藥量3. 44% ; 實施例六新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸佑酷）1〇111肖、59日]160 7〇111肖、59日]140 5〇111肖、膽固醇9〇111肖、磯酸二錄蠟醋2〇111邑， 注射用水IOOmL,無水己醇SmU乳化時間化；該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊的包封率為79. 86%，載藥量4. 20% ; 實施例走新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA)lOmg、Span60 50mg、Span40 70mg、膽固醇 lOOmg、磯酸二錄蠟醋 25mg, 注射用水IOOmU無水己醇5mL，乳化時間化；該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊的包封率為65. 65%，載藥量4. 83% ; 實施例八新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA)lOmg、Span60 65mg、Span40 55mg、膽固醇 120mg、磯酸二錄蠟醋 25mg, 注射用水IOOmU無水己醇5mL，乳化時間化；該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊的包封率為74. 34%，載藥量5. 27% ; 實施例九新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其組成為： 新藤黃酸（GNA)lOmg、Span60 55mg、Span40 65mg、膽固醇 lOOmg、磯酸二錄蠟醋 30mg, 注射用水IOOmU無水己醇5mL，乳化時間4h ;該方法得到的新藤黃酸非離子表面活性劑泡 囊的包封率為80. 09%，載藥量4. 25%。
【主權項】
1. 新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其是由于以下成分組成：新藤黃酸、非離子表面 活性劑、膜附加劑、膜穩(wěn)定劑及注射用水，其中各組成的量為： 新藤黃酸 5-15mg 非離子表面活性劑 80-120mg 膜穩(wěn)定劑 80-100mg 膜添加劑 20-40mg 注射用水加至適量。2. 根據權利要求1所述的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其特點在于：所述非離子 表面活性劑包括①脫水山梨醇的脂肪酸酯（脂肪酸山梨坦，即Span類）；②聚氧乙烯脫水 山梨醇的脂肪酸酯類（聚山梨酯，即Tween類）；③聚氧乙烯脂肪醇醚（即Brij類）；④合 成的兩親性嵌段共聚物。3. 根據權利要求1所述的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其是通過以下步驟制備： (1)精密稱取新藤黃酸l〇mg、膜穩(wěn)定劑80mg、膜添加劑40mg、膽固醇80 mg溶于5mL 的無水乙醇中，水浴加熱到（48±2)°C構成有機相； 在轉速為lOOOrpm攪拌下，將有機相緩慢勻速注射到100mL水相中，（48±2)°C下恒溫 攪拌3h，使有機溶劑完全揮發(fā)，即得新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊。4. 根據權利要求1所述的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其所述的膜穩(wěn)定劑為膽固 醇，在泡囊中加入膽固醇主要起到膜穩(wěn)定劑的作用，通常將這種作用解釋為填充效應；生物 膜的流動性太強不能形成泡囊，加入膽固醇后，可以顯著抑制非離子表面活性劑中碳氫鏈 的運動，降低膜的流動性；同時也可以有效防止泡囊由膠晶態(tài)向液晶態(tài)轉變、提高膜的穩(wěn)定 性及藥物的保留率、降低藥物的泄漏進而提高藥物的緩釋及靶向性。5. 根據權利要求1所述的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊，其所述的膜添加劑為磷酸 二鯨蠟酯，其是一種負電荷誘導劑加入到泡囊體系中，因其與非離子表面活性劑之間電荷 斥力的影響，可以有效阻止泡囊的聚集，保證泡囊的完整性與均一性，進而可以明顯降低細 胞通透性、提高膜的物理穩(wěn)定性及多室雙分子層膜的間距。6. 根據權利要求3中所述的新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊制備方法，有機相包括二 氯甲烷，氯仿，丙酮，甲醇，乙醇，乙醚，四氫呋喃或異丙醇中的任意一種或兩種以上的混合 物。
【專利摘要】<b />本發(fā)明公開了一種新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊及其制備方法，以國家重大創(chuàng)制新藥--新藤黃酸(2009ZX09103-399)為模型藥物，采用靶向納米載體對其進行包載，其載體材料采用生物相容性好、化學性質穩(wěn)定且價格低廉的非離子表面活性劑，以膽固醇為膜穩(wěn)定劑，磷酸二鯨蠟酯為膜添加劑，采用改良乙醇注入法制備新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊。其制備方法如下：1.將新藤黃酸、非離子表面活性劑、膽固醇、磷酸二鯨蠟酯溶于有機相中，加熱使其溶解構成有機相；2.將有機相注入水相中，攪拌使有機相完全揮發(fā)，即得新藤黃酸非離子表面活性劑泡囊。本發(fā)明提供的泡囊，顯著降低了新藤黃酸血管刺激性、延長半衰期、提高生物利用度，為其臨床應用提供理論基礎。
【IPC分類】A61K9/127, A61K47/28, A61P35/00, A61K31/352, A61K47/34
【公開號】CN105560183
【申請?zhí)枴緾N201410622325
【發(fā)明人】彭代銀, 陳衛(wèi)東, 林彤遠
【申請人】安徽中醫(yī)藥大學
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2014年11月7日