阿托伐他汀和氨氯地平的口服固體組合物及其制備方法
【專利說明】
[0001] 本申請是2011年06月30日提交的申請?zhí)枮?01110180761.6、發(fā)明名稱為"阿托伐 他汀和氨氯地平的口服固體組合物及其制備方法"申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，更具體地說，設及一種阿托伐他汀或其可藥用鹽與氨氯 地平或其可藥用鹽的口服固體組合物，W及運種藥物組合物的制備方法。
【背景技術】
[0003] 在我國，屯、腦血管疾病占死亡原因的首位，而高血壓和高血脂是兩種主要的可控 制的屯、腦血管疾病重要危險因素。高血壓和高血脂常常合并存在，根據(jù)美國的一項調查， 40%的高血壓病患者血清總膽固醇水平高于正常值，而高膽固醇血癥患者中，46%有高血 壓病。國內的調查也顯示，35歲W上的人群中有2500萬人同時患有高血壓和高脂血癥。當運 兩種高發(fā)因素同時存在時，可顯著提高屯、腦血管疾病的發(fā)病率和病死率，然而，只有不到 10%的患者同時使用降壓及降脂藥。
[0004] 氨氯地平是第=代二氨化晚類巧括抗藥，1990年首次在英國上市，具有服用方便、 療效顯著、降壓平穩(wěn)持久、不良反應少等優(yōu)點，是目前全球銷售額最高的降壓藥。
[0005] 阿托伐他汀是3-徑基-3-甲基-戊二酷輔酶A(HMG-CoA)還原酶的選擇性、競爭性抑 制劑，HMG-CoA還原酶為膽固醇合成過程中的限速酶，阿托伐他汀通過抑制HMG-CoA還原酶 使內源性膽固醇合成減少，從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加細胞表面的 肝臟低密度脂蛋白膽固醇(LDL)受體增強LDL的攝取和代謝。阿托伐他汀1997年首先在英國 上市，是目前公認療效最好的降脂藥。
[0006] 中國專利申請CN1268052A(公開日2000年9月27日）公開了將氨氯地平和阿托伐他 汀制備成組合物和聯(lián)合用藥，用于治療屯、絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓和高脂血癥。中國專 利申請CN 1617717A(公開日為2005年5月18日）公開了一種含有氨氯地平和阿托伐他汀兩 種活性成分，且雜質和/或降解產物水平較低的穩(wěn)定組合物，W及該組合物的制備方法。由 于氨氯地平在濕熱條件下不穩(wěn)定，且和阿托伐他汀之間存在配伍禁忌，將二者混合后按常 規(guī)濕法制粒會使雜質水平明顯增加。中國專利申請CN 1617717A(公開日為2005年5月18日） 采用的方法是先將阿托伐他汀用水進行濕法制粒、烘干，然后將氨氯地平和微晶纖維素的 混粉外加入阿托伐他汀的干顆粒中，再進行壓片。但該制備方法工藝過程較為復雜，質量可 控性難W保證，且外加法壓片顆粒細粉偏多，易造成壓片時片重差異大。因此，本領域存在 運樣的需要:提供一種雜質水平低、穩(wěn)定性好，且工藝可控性好，適用于工業(yè)化生產的氨氯 地平和阿托伐他汀組合物及其制備方法。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種雜質水平低、質量穩(wěn)定，且工藝簡便易行、可控性好，適用于工 業(yè)化生產的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物及其制備方法，成功地克服了現(xiàn)有技術 存在的上述不足。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物的制備 方法。
[0010] 具體地說，本發(fā)明提供了一種氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物，它是由下 列重量百分含量的組份制備而成： 義氯化平説其可藥用鹽 1.8 ~ 10%
[00川阿托伐他汀或其可燕巧益 5~11孩 穩(wěn)定劑 ！ 5~22% 稀釋劑 25-35%： 崩解劑 3~5% 粗合劑 I ~ 5%
[001 ^ 助流劑 化2~10/0 潤滑劑 化5~ 1 % 助潤濕劑 0.2 - 1% 80襪積上的乙釀米溶激 撕~40%。
[0013] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，氨氯地平與阿托伐他 汀兩種活性成分的重量比例為1:1，各組分的重量百分含量優(yōu)選下述范圍： 氨氯地平或其可藥用鹽 7-10% 阿托化化汁或其可藥用鹽 7~10% 穩(wěn)定劑 18-20% 稀釋劑 25 -30% 崩解劑 3~4%
[0014] 枯合劑 I 5 ~ 2.5% 助流劑 0 3 -06% 潤滑劑 0,5~0.?〇/〇 助潤濕劑 0.2-0.3% 80體積％^^上的乙醇水溶液 巧~巧％
[0015] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，氨氯地平與阿托伐他 汀兩種活性成分的重量比例為1:2，各組分的重量百分含量優(yōu)選下述范圍： 氨氯地平或其可藥用鹽 3 5-5%
[0016] 阿托伐他汀或其可藥用鹽 7-10% 穩(wěn)定劑 18-20% 稀釋劑 29-34% 崩解劑 3 ~ 4% 粗合劑 1.5-2.5%
[0017] 助流劑 化3 ~ 0.6% 澗滑劑 0,5 - 0.7% 助潤濕劑 0.2 ~ 0.3% 80體積乂上的乙醇水溶液 25 ~ 35%〇
[0018] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，氨氯地平與阿托伐他 汀兩種活性成分的重量比例為1:4,各組分的重量百分含量優(yōu)選下述范圍： 義氯化平説其可錫用鹽 1J ~ 2.6% 阿托伐幡汀或其可蘇巧鹽 7.2-10.4% 穩(wěn)定刻 19-2!% 稀釋劑 29~33% 崩解劑 3 ~ 4%
[0019] 轉合劑 1 5~2.5% 助流劑 0.3-0.6% 潤滑劑 0.5-0.7% 助潤濕劑 0.25 ~ 0.35% 80休積％從上的乙醇水溶液 28 ~ 36〇/〇。
[0020] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述阿托伐他汀或其 可藥用鹽可W為無定形、結晶或W上兩者的混合物；而且可藥用鹽選自儀鹽、鎖鹽、或巧鹽 等藥學上可接受的鹽，優(yōu)選半巧鹽。
[0021] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述氨氯地平可藥用 鹽選自馬來酸鹽、苯橫酸鹽、鹽酸鹽、甲橫酸鹽、或氨漠酸鹽等藥學上可接受的鹽，優(yōu)選苯橫 酸鹽。
[0022] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述穩(wěn)定劑為堿性金 屬氧化物或其鹽、或者堿±金屬氧化物或其鹽，例如碳酸鋼、碳酸巧、碳酸氨巧、或碳酸儀 等，優(yōu)選碳酸巧。
[0023] 稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、淀粉、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖、果 糖、大豆油、卵憐脂、蜂蠟、PEG400、或陽GlOOOO中的一種、或者兩種或兩種W上的混合物。
[0024] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述崩解劑選自簇甲 基纖維素鋼、交聯(lián)聚維酬、交取簇甲基纖維素鋼、簇甲淀粉鋼、或徑丙纖維素中的一種或者 兩種或兩種W上的混合物。
[0025] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述助流劑選自二氧 化娃、滑石粉，或它們的混合物。
[0026] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述潤滑劑選自硬脂 酸、硬脂酸儀、或硬脂酸巧中的一種、或者兩種或兩種W上的混合物。
[0027] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述粘合劑為徑丙纖 維素、聚維酬K30、甲基纖維素鋼、低取代甲基纖維素中的一種、或者兩種或兩種W上的混合 物;優(yōu)選地，為徑丙纖維素。
[00%]在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述80%體積W上的 乙醇水溶液;優(yōu)選地，為90-98體積％乙醇水溶液。
[0029] 在本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物中，所述助潤濕劑選自十 二烷基硫酸鋼、聚山梨醋類(例如聚山梨醋80)、司盤(例如司盤80)、阿拉伯膠、或丙二醇中 的一種、或者兩種或兩種W上的混合物。
[0030] 本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀口服固體組合物，優(yōu)選地，為普通片、分散片 或膠囊。
[0031] 在一種本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的氨氯地平和阿托伐他汀普通片， 它是由下列重量百分含量的組份制備而成： 苯碳酸氨氯地平 1.8-10% 阿托伐他汀待 5~11% 碳酸待 15-22% 微晶纖維素 10% 乳糖 10-13% 淀粉 7-12%
[0032] 叛甲淀粉銷 3~5% 義丙纖維素 1-5% 聚山梨醋80 0.2 -1% 95體積％乙醇 20 -40% 二氣化廷 0.2-1% 硬脂酸轅 0.5 ~1%。