堿性低鈣必需氨基酸腹膜透析液藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以9種必需氨基酸為主，不含有葡萄糖的堿性低鈣腹膜透析液組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性腎功能不全（CRF)指各種原因造成慢性進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害，致使腎臟明顯萎 縮，不能維持基本功能，臨床出現(xiàn)以代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，全身各系統(tǒng) 受累為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。其中蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生毒素在體內(nèi)蓄積是慢性腎功能不全的 重要發(fā)病機(jī)理之一。尿毒癥癥狀的程度直接與蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物的蓄積有關(guān)。低蛋白飲食可 減輕尿毒癥癥狀，并能減慢慢性腎功能不全的進(jìn)一步惡化。但限制蛋白質(zhì)的同時(shí)可引發(fā)體 內(nèi)必需氨基酸的缺乏。近十年來(lái)隨著腹膜透析技術(shù)的臨床應(yīng)用日益廣泛，尿毒癥患者的生 存期則相應(yīng)延長(zhǎng)，但其長(zhǎng)期并發(fā)癥也越顯突出，尤其蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良已成為影響患者存活 率的最主要因素。
[0003] 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD)是終末期腎衰竭患者重要的腎臟替代療法 (CRRT)，由于與血液透析相比，具有適用范圍廣、透析效率高、殘存腎功能保存好、患者生活 質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)，在慢性腎功能衰竭的替代療法中占有愈來(lái)愈重要的地位。成功的腹膜透析 的關(guān)鍵在于超濾功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治療的長(zhǎng)期性，在治療過(guò)程 中腹膜的超濾性能往往會(huì)受各種因素影響發(fā)生改變，而且這種改變是不可逆的，最終會(huì)造 成患者腹膜超濾功能喪失，無(wú)法再進(jìn)行腹透治療。
[0004] 腹腹透析液（peritoneal dialysis fluid,F1DF)是F1D中的核心環(huán)節(jié)，腹膜透析的 基本原理，就是利用患者血清與腹膜腔內(nèi)腹透液之間各成分的濃度不同所形成的電化學(xué)勢(shì) 能差，通過(guò)彌散與超濾作用來(lái)糾正尿毒癥患者血液中的生理異常。腹透液各成分的設(shè)置與 配伍主要基于這一原理。腹膜透析液（peritoneal dialysis fluid,F1DF)的生物相容性差 所致腹膜纖維化和超濾失敗成為目前腹膜透析急需和必須解決的重要問(wèn)題。
[0005] 傳統(tǒng)的葡萄糖腹透液會(huì)形成葡萄糖降解產(chǎn)物，對(duì)腹膜間皮細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒 作用，是導(dǎo)致腹膜纖維化和超濾失敗的主要原因。
[0006] 目前臨床上普遍使用的腹膜透析液以葡萄糖作為主要滲透劑，由于它高糖、高滲、 低pH值（pH = 5. 2)以及有葡萄糖降解產(chǎn)物（GDP)產(chǎn)生，生物相容性差，會(huì)引起腹膜結(jié)構(gòu)和 功能的變化，并最終導(dǎo)致腹膜纖維化和使腹膜發(fā)生超濾失敗。此外，長(zhǎng)期葡萄糖透析也是導(dǎo) 致患者發(fā)生高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖的重要原因。
[0007] 葡萄糖腹透液主要作用為清除毒素、超濾水分，但是同時(shí)也會(huì)使體內(nèi)的氨基酸部 分流失，對(duì)于慢性腎功能不全患者體內(nèi)的脆弱的氨基酸平衡造成更大的壓力，從而加劇患 者體內(nèi)氨基酸的缺乏，從而造成患者體質(zhì)的下降。有研究證明，蛋白合成減少，分解加快為 CRF營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生的主要機(jī)制，而尿毒癥毒素蓄積抑制蛋白合成是CRF營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生的重 要機(jī)制。眾所周知，慢性腎衰患者體內(nèi)存在明顯的蛋白質(zhì)代謝紊亂和蛋白代謝產(chǎn)物蓄積。 其特點(diǎn)是，血漿中大多數(shù)的必需氨基酸、總必需氨基酸水平降低，而某些非必需氨基酸水 平偏高，蛋白負(fù)荷后尤甚，其確切機(jī)理尚不完全清楚。目前認(rèn)為其機(jī)理可能與以下因素有 關(guān)：（1)蛋白攝人的減少，（2)支鏈氨基酸在骨骼肌中分解可能起一定作用，（3)內(nèi)臟組織 對(duì)其過(guò)度攝取不能解釋其水平低下的原因，（4)細(xì)胞內(nèi)外氨基酸分布會(huì)發(fā)生變化。文獻(xiàn)也 報(bào)道慢性腎功能不全患者普遍存在蛋白質(zhì)/氨基酸代謝異常.其可能機(jī)制和影響因素主要 包括厭食、低蛋白飲食及對(duì)低蛋白飲食適應(yīng)性的損傷、酸中毒、激素抵抗、能量代謝的異常、 細(xì)胞因子的異常及支鏈氨基酸代謝異常等。基于以上原因，大量文獻(xiàn)報(bào)道，持續(xù)不臥床腹膜 透析（CAPD)患者中營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)18%~56%。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生率可更 商。
[0008] 針對(duì)腹膜透析后出現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)不良及葡萄糖腹膜透析液的不良反應(yīng)，臨床上出現(xiàn)了 氨基酸腹膜透析液。在氨基酸透析液中，氨基酸作為滲透劑替代葡萄糖，可減少腹膜與葡萄 糖的接觸時(shí)間，且氨基酸腹膜透析液酸堿度較高（6彡P(guān)H < 7)，更接近生理性，可以減少對(duì) 腹膜刺激。此外，氨基酸透析液中不含葡萄糖，可避免GDP的產(chǎn)生。體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證 實(shí)，氨基酸透析液比普通的葡萄糖透析液具有更好的生物相容性。
[0009] 目前普遍認(rèn)為葡萄糖溶液在酸性條件下穩(wěn)定，而且文獻(xiàn)報(bào)道（pH值對(duì)五種大輸 液穩(wěn)定性的影響，實(shí)用醫(yī)技雜志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值 下降幅度越大，含量下降的越大，5-羥甲基糠醛（5-HMF)產(chǎn)生的越多，藥液變色越深，同 時(shí)其他文獻(xiàn)也有類似報(bào)道（PH值對(duì)葡萄糖注射液穩(wěn)定性的影響，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1999, 8, 1221)，中國(guó)藥典（2010版）中對(duì)于葡萄糖注射液PH要求范圍為3. 2-6. 5,對(duì)于葡萄 糖氯化鈉注射液PH要求范圍為3. 5-5. 5,也說(shuō)明了上述觀點(diǎn)。正是由于腹膜透析液的PH值 均< 7,腹膜透析液在使用中出現(xiàn)了一些問(wèn)題，首先正常人的體液基本上處于弱堿性，例如 血液pH值在L 35~L 45、組織液的pH值L 0~L 5、細(xì)胞液的pH值L 20~L 45, PH值 均< 7的腹膜透析液與體液差距較大會(huì)造成較大的刺激性，對(duì)腹膜造成損傷，其次終末期 腎衰竭患者往往均有酸中毒的問(wèn)題，長(zhǎng)期使用酸性的傳統(tǒng)腹膜透析液無(wú)疑會(huì)加重這一點(diǎn)。
[0010] 另外腹膜透析液中還含有大量的二價(jià)鈣、鎂離子作為緩沖鹽，一般認(rèn)為在堿性條 件下透析液中的鈣鹽、鎂鹽會(huì)與堿基，如氫氧根、碳酸根發(fā)生反應(yīng)造成沉淀。
[0011] 正是由于葡萄糖、二價(jià)鈣、鎂離子的緩沖鹽穩(wěn)定性的要求，研究人員一直困惑于藥 物的效果、穩(wěn)定性、刺激性、不良反應(yīng)之間不可兼得，無(wú)法取舍，所以為了保證目前腹膜透析 液還是以葡萄糖為促滲劑，以二價(jià)鈣、鎂離子為緩沖鹽，所以腹膜透析液PH值還是彡7。
[0012] 所以目前腹膜透析液的PH值均彡7,即使是加入堿基也是通過(guò)雙室袋系統(tǒng)的方法 解決，即將堿基與其他二價(jià)鈣、鎂離子分別在雙室袋中存放，在使用時(shí)將堿基與二價(jià)離子相 混合，但該種方法成本較高，同時(shí)碳酸氫鹽與二價(jià)鈣、鎂離子在混勻中易出現(xiàn)局部過(guò)飽和現(xiàn) 象，增加不溶微粒產(chǎn)生的可能，而且還無(wú)法檢測(cè)，增加了患者的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013] 腹膜透析病人通常希望血鈣在正常偏低的水平，除血鈣外，還與血磷和血甲狀旁 腺激素等相關(guān)，如果出現(xiàn)高鈣血癥，通常需要使用低鈣透析液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)查閱和研究，我們發(fā)現(xiàn)在透析液中，使用氨基酸作為滲透劑替代葡萄糖， 可減少腹膜與葡萄糖的接觸時(shí)間，且氨基酸腹膜透析液酸堿度較高更接近生理性，可以減 少對(duì)腹膜刺激。此外，氨基酸透析液中不含葡萄糖，可避免GDP的產(chǎn)生。本發(fā)明腹膜透析液 中含有9種必需氨基酸的水溶液，可維持腹膜間皮細(xì)胞的各項(xiàng)功能，對(duì)腹膜的轉(zhuǎn)運(yùn)特性影 響較小，同時(shí)可補(bǔ)充體內(nèi)氨基酸和蛋白質(zhì)的流失，糾正因腎功能衰竭引起的氨基酸譜紊亂， 維持氮平衡，使蛋白質(zhì)的合成率增加，尤其是PH調(diào)節(jié)為弱堿性后可以有效地避免氨基酸腹 膜透析液在使用中造成最易出現(xiàn)的不良反應(yīng)-酸中毒。同時(shí)控制腹膜透析液中的鈣離子濃 度將有助于控制體內(nèi)血鈣含量，避免血鈣濃度過(guò)高或過(guò)低造成的對(duì)身體的影響。
[0015] 本發(fā)明腹膜透析液中的氨基酸用于產(chǎn)生高滲溶液，從而形成滲透梯度，以促進(jìn)液 體由血漿轉(zhuǎn)移到腹腔。血液中高濃度的有毒物質(zhì)和代謝產(chǎn)物可通過(guò)腹膜進(jìn)入透析液。除作 為碳酸氫鹽前體的乳酸鹽外，溶液中的其他電解質(zhì)可以糾正血漿中的電解質(zhì)濃度。
[0016] 本發(fā)明腹膜透析液中的氨基酸為必需氨基酸，在保證一定的滲透壓的基礎(chǔ)上，既 可以及時(shí)補(bǔ)充慢性腎功能不全造成的必需氨基酸丟失，而組氨酸在腎衰狀態(tài)下被認(rèn)為是必 需氨基酸。本處方中的氨基酸既可以改善血中的氨基酸譜，又可以改善氮平衡。
[0017] 本發(fā)明腹膜透析液中氨基酸中使用了組氨酸、賴氨酸等堿性必需氨基酸。
[0018] -種腹膜透析液藥物組合物，其特征是7 < PH < 7. 45且每1000 ml中含有下述成 分：
[0021] 0
[0022] 上述的一種腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液含有以下成分：
[0024]
0
[0025] 上述的腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液由以下成分組成：
[0028]
0
[0029] 上述的腹膜透析液藥物組合物，其特征是每升腹膜透析液由以下成分組成：
[0032] 上述的腹膜透析液，其特征是7彡P(guān)H < 7. 30。
[0033] 上述的腹膜透析液，其特征是使用三羥甲基氨基甲烷調(diào)節(jié)PH值。
[0034] 上述的腹膜透析液，其特征是滲透壓為330~400m0sm/kg。
[0035] 上述的腹膜透析液在腹膜透析中的應(yīng)用。
[0036] 上述的腹膜透析液在制備治療慢性腎功能衰竭藥物中的應(yīng)用。
[0037] 上述的腹膜透析液在制備治療或預(yù)防慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)藥 物中的應(yīng)用。
[0038] 上述的腹膜透析液在制備治療慢性腎功能衰竭引起的低白蛋白藥物中的應(yīng)用。
[0039] 本發(fā)明中氯化鈣二水合物、氯化鎂六水合物可以替換為相應(yīng)量的氯化鈣、氯化鎂， 也在保護(hù)范圍內(nèi)。 實(shí)施例
[0040] 制劑實(shí)施例1-3
[0041] 每升腹膜透析液由以下成分組成
[0043] 制備方法：
[0044] 濃液配制：取處方量20%的注射用水，加入處方量的其他成分?jǐn)嚢柚寥咳芙?后，然后加入藥用炭〇. 1~1 %攪拌均勻后，放置10~20分鐘后經(jīng)0. 22 μ m終端過(guò)濾后 115°C蒸汽滅菌10分鐘，得到備用濃液。
[0045] 2.堿液配制：配置含量0. lmol/L的三羥甲基氨基甲烷溶液，然后加入藥用炭 0. 1~1%攪拌均勻后，放置10~20分鐘后經(jīng)0. 22 μ m終端過(guò)濾后，115°C蒸汽滅菌10分 鐘，得到堿液備用。
[0046] 3、將濃液、堿液勻速混合，通過(guò)堿液、注射用水，調(diào)節(jié)溶液至1000ml，PH值為上表 中的數(shù)值，后經(jīng)〇. 22 μ m終端過(guò)濾后灌封（每袋1000 ml或2000ml)。