載抗結(jié)核藥物骨水泥緩釋材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別是涉及一種載抗結(jié)核藥骨水泥緩釋材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療多種關(guān)節(jié)疾病的常規(guī)手術(shù)，對于重建關(guān)節(jié)功能發(fā)揮了不可取代的效果。然而，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后感染亦是不可避免的災難性嚴重并發(fā)癥。
[0003]在非感染性疾病人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后感染率約為3%。為了預防術(shù)后感染，載不同抗生素(如萬古霉素、慶大霉素等)的PMMA骨水泥材料已應用于術(shù)中，這種載抗生素骨水泥緩釋材料應用于手術(shù)部位，抗生素可在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放以殺滅病原菌，其對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的預防及治療作用已被眾多臨床研究所證實。早在2003年美國Π)Α就批準了五種抗生素PMMA骨水泥應用于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中。目前，載抗生素PMMA骨水泥已是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中必不可少的常規(guī)材料。
[0004]關(guān)節(jié)結(jié)核屬特異性感染性疾病，近十余年來，對有適應證的病例，采用人工關(guān)節(jié)置換術(shù)治療關(guān)節(jié)結(jié)核已在國內(nèi)外廣泛開展，這為關(guān)節(jié)結(jié)核的治療開辟了一條嶄新的途徑。然而，該手術(shù)的術(shù)后結(jié)核復發(fā)與未愈病例高達10%，較非感染性疾病人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后3%感染率高出數(shù)倍，是制約該手術(shù)普及應用的最大障礙。一直以來，在關(guān)節(jié)結(jié)核的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中，所使用的技術(shù)、材料與非感染性關(guān)節(jié)疾病的基本相同；所使用的固定人工假體的PMMA骨水泥亦是僅含針對一般感染細菌的常規(guī)抗生素PMMA骨水泥，目前尚無針對關(guān)節(jié)結(jié)核這一特殊感染性疾病結(jié)核分枝桿菌的含有抗結(jié)核藥物的骨水泥這一狀況，提出一種。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對目前尚無針對關(guān)節(jié)結(jié)核這一特殊感染性疾病含有抗結(jié)核藥物的骨水泥這一狀況，提出一種載抗結(jié)核藥骨水泥緩釋材料及其制備方法。
[0006]為了解決上述技術(shù)難題，針對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)治療關(guān)節(jié)結(jié)核復發(fā)與未治愈率高的難題，經(jīng)過多項篩選研發(fā)出了既可殺滅病變部位結(jié)核分枝桿菌，又對一般化膿性感染細菌有效，可用于關(guān)節(jié)結(jié)核人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的載抗結(jié)核藥物的PMMA骨水泥緩釋材料。以該材料固定人工關(guān)節(jié)假體后，可在較長時間內(nèi)于病灶部位持續(xù)釋放具有抗結(jié)核與抗普通細菌感染的抗癆藥，有效殺滅病原菌，從而降低關(guān)節(jié)結(jié)核人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后未愈與復發(fā)率、二重感染率。
[0007]具體技術(shù)方案為:在無菌、室溫18°C ± 2 °C、避光的條件下，將PZA吡嗪酰胺1.5g、MFX莫西沙星1.5g的標準品分別放入研缽內(nèi)研磨為粉劑后，倒入無菌燒杯中，加入PalacosR PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)骨水泥粉末40g，將上述二藥與Palacos R PMMA骨水泥粉末混合均勻后，再放入無菌磁力攪拌器充分攪拌，約I分鐘，混勻后，加入20ml骨水泥液相單體，并快速攪拌均勻。觀察骨水泥混合物的狀態(tài)及手感，待骨水泥混合物的質(zhì)地由“稀糊狀”轉(zhuǎn)為“面團狀”、且無拉絲后，確定其已進入“面團期”后，再將骨水泥混合物分別注入已制作好的抗壓縮試件、抗彎曲試件模具中，適當加壓，以使骨水泥混合物緊實，避免出現(xiàn)斷層現(xiàn)象，待完全固化后自不銹鋼模具中取出待用。
[0008]本發(fā)明具有如下顯著效果:
1、本發(fā)明首次將Palacos R PMMA骨水泥與二聯(lián)抗結(jié)核藥物PZA+MFX按一定比例混合制備ALBC，充分發(fā)揮聯(lián)合抗結(jié)核的特性，克服單一藥物抗菌活性較弱的缺點，在不影響骨水泥的機械性能的基礎(chǔ)上，具有高效、持久抗結(jié)核顯著效果。
[0009]、本發(fā)明的抗結(jié)核藥物MFX、PZA分別可持續(xù)釋放60天、90天，具有較好的緩釋性能；抗菌活性可維持60天。故具有在不影響骨水泥的機械性能的基礎(chǔ)上，具有高效、持久抗結(jié)核的效果，從而可有效降低術(shù)后復發(fā)率與二重感染率。
【附圖說明】
[0010]圖1為MFX的標準回歸曲線圖；
圖2為PZA的標準回歸曲線圖；
圖3為浸提液的色譜圖。
【具體實施方式】
[0011 ]本發(fā)明的【具體實施方式】如下:
一、標準骨水泥模具的制作。
[0012]以不銹鋼材料，采用精密車床，依據(jù)ISO5833標準制作骨水泥模具。模具尺寸:抗壓縮標準試件直徑6.0mm、高12.0mm;抗彎曲標準試件75.0X 10.0X3.3 mm3。
[0013]二、載抗結(jié)核藥骨水泥的配比方案、制備方法。
[0014]在無菌、室溫18 °C ± 2 °C、避光的條件下，將PZAl.5g、MFX1.5g的標準品分別放入研缽內(nèi)研磨為粉劑后，倒入無菌燒杯中，加入骨水泥粉末40g，先手工將上述二藥與Palacos RPMMA骨水泥粉末混合均勻后，再放入無菌磁力攪拌器充分攪拌，約I分鐘，混勻后，加入20ml骨水泥液相單體，并快速手工攪拌均勻。觀察骨水泥混合物的狀態(tài)及手感，待骨水泥混合物的質(zhì)地由“稀糊狀”轉(zhuǎn)為“面團狀”、且無拉絲后，確定其已進入“面團期”后，再將骨水泥混合物分別注入抗壓縮試件、抗彎曲試件模具中，適當加壓，以使骨水泥混合物緊實，避免出現(xiàn)斷層現(xiàn)象，待完全固化后自不銹鋼模具中取出待用。
[0015]三、載抗結(jié)核藥骨水泥物理特性觀察。
[0016](— )平均面團時間測定，從骨水泥粉劑與液相混合開始，每隔15s用戴乳膠外科手套的手指輕輕探觸新鮮暴露的骨水泥表面，直至手指能干凈地與骨水泥表面分離而不粘有纖絲的時間。結(jié)果:平均面團為3.25分鐘，符合ISO 5833的標準(<5分鐘)。
[0017](二)平均最高溫度及平均凝固時間的測定，使用K型熱電偶溫度計放入平均最高溫度檢測用試件中，測量聚合過程中骨水泥混合物的溫度變化，并記錄最高溫度。凝固時間的定義為從混合開始骨水泥達到室溫和最高溫度兩者之中值溫度所需的時間。結(jié)果:平均最高溫度為6 5.3 °C，符合IS O 5 8 3 3的標準(< 9 O °C );平均凝固時間為8.8 5分鐘，符合IS O5833的標準(3?15分鐘)。
[0018]四、載抗結(jié)核藥骨水泥機械強度測定。
[0019](— )抗壓縮強度測定:將上述圓柱體標準試件垂直置于萬能力學實驗機上，試驗機以22mm/min恒定的十字頭速率作形變負載曲線，當圓柱體破裂或已過屈服點時停機?？箟簭姸鹊挠嬎?記錄最先引起圓柱體破裂所施加的力，除以圓柱體試件的橫截面積即得抗壓強度。結(jié)果:抗壓縮強度為81.4MPa，大于ISO 5833的抗壓縮強度70MPa的國際標準。
[0020](二)抗彎曲強度及彎曲模量測定:將上述長方形標準試件水平置于萬能力學實驗機上進行抗彎曲實驗，以5mm/min的十字頭速率從零開始在中央負載柱上加力，記錄矩形試條撓度隨施力的變化情況，繼續(xù)加力直至矩形試條斷裂。記錄施力15和50N時發(fā)生的撓度，精確到0.05mm，記錄斷裂時的力，精確到0.5N?？箯澞Ａ縀和抗彎強度B分別按下式計算(單位均為MPa)οΕ=Δ FL3/ 4fbh3，B=3FL/2bh2，式中表示載荷范圍(50