一種纈沙坦的口腔崩解片的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及纈沙坦藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 纈沙坦是一種特異性強(qiáng)的血管緊張素（AT)II受體拮抗劑，它選擇性地作用 于ATI受體亞型，ATI受體亞型對血管緊張素 II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)，AT2受體亞型 與心血管作用無關(guān)，纈沙坦對ATI受體沒有任何部分激動(dòng)劑的活性?；瘜W(xué)名為：N-戊 ?；?Ν-[[2-(1Η-四氮唑-5-基）[1，1_聯(lián)苯]-4-基]甲基]-L -纈氨酸，分子式為： C24H29N503，分子量：435. 52,結(jié)構(gòu)式為：
纈沙坦屬于降壓藥，白色結(jié)晶或白色、類白色粉末，有吸濕性，由瑞士諾華開發(fā)，于1996 年上市。纈沙坦在乙醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶， 采用常規(guī)方法制備的片子的溶出均不理想。
[0003] 纈沙坦上市的口服制劑有片劑、膠囊劑、分散片，由于纈沙坦的溶解性較差，大部 分上市制劑均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷，提供一種溶解性好，溶出度高的制劑成 為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)課題。
[0004] 通常藥學(xué)上，為了加快溶出，通常需要減小原料粒徑和加入大量的崩解劑，以達(dá)到 迅速崩解和快速溶出的效果。例如，中國專利申請CN2014101400510. 6公開了一種含有纈 沙坦的藥物顆粒，配方組成：纈沙坦44. 4%，粘合劑0-5%，填充劑20-60%，崩解劑10-20%，增 溶劑0-1%，其中崩解劑選自交聯(lián)聚維酮與另一種崩解劑來解決纈沙坦制劑存在的釋放度和 穩(wěn)定性的問題；中國專利申請CN201310616630. 7公開了一種纈沙坦片，每1000片含纈沙坦 80g，乳糖62-69. 84g，交聯(lián)聚維酮10g，單硬脂酸甘油酯0. 16-8g，包衣劑歐巴代3g，其中纈 沙坦與乳糖共粉碎至粒徑小于75微米。本發(fā)明技術(shù)方案采用減小原料粒徑來解決溶出度 低的問題。然而崩解劑本身極易吸濕，在片劑中加入大量崩解劑會導(dǎo)致片劑容易吸濕，在儲 存過程中水分含量升高，而纈沙坦原料遇水后發(fā)粘，導(dǎo)致硬度變大，引起片子崩解困難，溶 出速度變慢。因而成品不容易貯存。
[0005] 歐洲專利EP1994926A1公開了含有20~34%的纈沙坦的藥物制劑，其中微晶纖維 素和部分微晶纖維素的比例在1 : 1~5 : 1。由于纈沙坦常被大規(guī)格給藥，如160mg和 320mg，處方中纈沙坦比例較小，必然會導(dǎo)致制劑的總重增加，片形較大，不方便患者服用。
[0006] 口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑，服用時(shí)可不需要水輔 助吞服，無需咀嚼，藥片置于舌上，遇唾液迅速崩解，依靠吞咽動(dòng)力進(jìn)入胃腸道吸收起效，相 對于普通片劑，口腔崩解片尤其適合吞咽困難者(特別是老人、兒童）或特殊的不能得到水 的環(huán)境下的病人用藥。
[0007] 在現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)上，制備纈沙坦口腔崩解片的關(guān)鍵在于尋找合適的輔料和各種 輔料的比例，保證壓片時(shí)流動(dòng)性好，崩解快，溶出效果好，此外還要求所制得的片劑口感好。
[0008] 本發(fā)明人經(jīng)過對現(xiàn)有技術(shù)的研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊的輔料，特定工藝制備的纈 沙坦口腔崩解片，質(zhì)量可靠，溶出速度快，易于產(chǎn)業(yè)化，降低生產(chǎn)成本，易于實(shí)施，經(jīng)濟(jì)效益 顯著。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中纈沙坦片劑所存在的缺點(diǎn)，本發(fā)明一方面提供一種含有纈沙坦 的藥物組合物，該組合物配方簡單，制備工藝成熟，在提高難溶性藥物體外溶出速率的情況 下，能在口腔內(nèi)迅速崩解，無砂礫感，口感良好，便于患者服用。
[0010] 本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的纈沙坦藥物組合物的制備方法，該方法 簡單易行，所制備的纈沙坦藥物組合物，質(zhì)量穩(wěn)定可靠。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)一種纈沙坦的口腔崩解片，其特 征在于含有纈沙坦、崩解劑、填充劑，其中填充劑選自微晶纖維素和乳糖，且微晶纖維素與 乳糖的重量比在1-3. 25之間。
[0012] 纈沙坦藥物組合物，以重量百分比計(jì)，組成成分如下： 纈沙坦 20~60% 微晶纖維素 20~32. 5% 乳糖 ΚΓ20% 崩解劑 5-10% 微晶纖維素和乳糖是本發(fā)明藥物組合物的填充劑。
[0013] 本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上常用的輔料或添加劑，例如潤滑 劑、助流劑等，其中崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或 低取代羥丙纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；潤滑劑選自硬脂酸鎂或滑石粉。
[0014] 本發(fā)明的特點(diǎn)為對填充劑進(jìn)行了選擇，找到兩種填充劑的必須配比關(guān)系，使得制 得的片劑具有較好的溶出度，同時(shí)具有較好的穩(wěn)定性。完成本發(fā)明的關(guān)鍵在于：崩解劑的選 擇、填充劑的選擇、微晶纖維素和乳糖比例的控制。
[0015] 優(yōu)選的，纈沙坦藥物組合物，以重量百分比計(jì)，具體的成分如下： 纈沙坦 40~50% 微晶纖維素 25~30% 乳糖 15~20% 交聯(lián)聚維酮 5~8% 硬脂酸鎂 2~4% 更為優(yōu)選的所述組分及其重量百分比為： 纈沙坦 40% 微晶纖維素 30% 乳糖 20% 交聯(lián)聚維酮 6% 硬脂酸鎂 4% 本發(fā)明所述的纈沙坦藥物組合物是采用如下方法制備的，該方法包括如下步驟： 1) 將纈沙坦、微晶纖維素、乳糖置乳缽中，加入少量水研磨成糊狀物，50°C以下干燥，粉 碎成60-80目細(xì)粉，備用； 2) 將交聯(lián)聚維酮過篩，備用； 3) 將處方量的輔料2 )加入1)中，混合均勻，備用； 4) 取3)中采用80%乙醇溶液，混勻，制成30-40目顆粒，在50°C以下干燥，整粒，加入 硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。
[0016] 采用該方法制得的口崩片，其崩解時(shí)限為15-20s，lOmin自0.1 N HC1溶液中的溶 出量大于85%，硬度為6_9kg，脆碎度小于0. 5%。
[0017] 在現(xiàn)有制劑輔料和制備工藝的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，纈沙 坦藥物組合物為上述配方及制備工藝時(shí)，所述的藥物組合物質(zhì)量得到有效保證，本發(fā)明采 用濕法制粒制備纈沙坦藥物組合物，現(xiàn)有技術(shù)多選取交聯(lián)羧甲纖維素鈉作為崩解劑，由于 交聯(lián)聚維酮本身引濕性很強(qiáng)，會使產(chǎn)品在長期儲存中水分增長很快，導(dǎo)致崩解緩慢，溶出不 合格。本發(fā)明中采取在選取微晶纖維素和乳糖為填充劑的條件下，采用交聯(lián)聚維酮作為崩 解劑，使得制得的片劑具有良好的溶出度和穩(wěn)定性。
[0018] 本發(fā)明的優(yōu)勢在于工藝成熟，操作簡單，適合產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0019] 以下處方設(shè)計(jì)及優(yōu)化試驗(yàn)用于說明本發(fā)明。
[0020] 不同組合