鴉膽子油漂浮型胃滯留微球及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種中藥胃滯留微球制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃滯留釋藥系統(tǒng)是在傳統(tǒng)緩控釋給藥系統(tǒng)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一類新型釋藥系統(tǒng)。 該制劑可在胃腸道的特定部位釋放給藥，并將藥物長時(shí)間地滯留在胃內(nèi)，通過定位釋藥以 達(dá)到高效、低毒、副作用小的目的。對于大多數(shù)口服緩控釋制劑給藥系統(tǒng)來說，雖然能夠很 好地控制藥物的釋放，但藥物的生物利用度卻不高，這是由于這些制劑在胃腸道內(nèi)滯留的 時(shí)間較短，藥物未被釋放就已通過吸收部位或最佳治療部位。因此，將藥物制成胃內(nèi)滯留 制劑對于治療胃部疾病的意義巨大。胃內(nèi)滯留制劑在提高藥物療效以及降低藥物毒性方面 的優(yōu)勢已經(jīng)引起了國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注，其劑型優(yōu)勢在于：促進(jìn)弱酸性藥物以及在 十二指腸段有吸收窗的藥物的吸收；使腸道環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物在胃部得到較好的吸收； 使藥物在胃或十二指腸部位發(fā)揮局部治療效果；通過胃部滯留來延長制劑在消化道停留時(shí) 間，使在胃腸道各段吸收良好的藥物得到更充分的吸收。目前，固體制劑實(shí)現(xiàn)胃滯留的途徑 包括：①胃內(nèi)漂浮滯留；②胃壁黏附滯留；③磁導(dǎo)向定位技術(shù)；④膨脹滯留。
[0003] 自乳化釋藥系統(tǒng)（self-emulsifying drug delivery system，SEDDS)是由油相、 表面活性劑和（或）輔助乳化劑形成的均一透明的含有藥物的溶液，在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫 度及溫和攪拌的情況下，就能自發(fā)乳化成乳劑。由于SEDDS形成的乳劑有較大的油/水界 面，對那些因溶解度較小而影響吸收的藥物，可提高藥物吸收的速度和程度，提高藥物的生 物利用度。
[0004] 中藥鴉膽子為苦木科植物鴉膽子Brucea javanica(L. )Merr.的干燥成熟果實(shí)，始 載于《本草綱目拾遺》，主產(chǎn)于廣東、廣西省，味苦、性寒，有小毒，入大腸、肝經(jīng)，具有清熱解 毒、截虐、止痢、殺蟲的功效。鴉膽子油為鴉膽子的灰褐色長圓形或卵形果實(shí)中提取到的脂 肪油，具有抑殺幽門螺桿菌的作用，在臨床上常用于治療消化道潰瘍及消化道系統(tǒng)腫瘤。目 前，鴉膽子油治療癌癥及消化道潰瘍方面的作用已得到廣泛關(guān)注，已上市的劑型主要有鴉 膽子油口服乳劑，注射乳劑，軟膠囊等。但近年來，隨著鴉膽子油傳統(tǒng)制劑的廣泛使用，原有 劑型不良反應(yīng)的報(bào)道也隨之增加，例如惡心嘔吐，咳嗽，肝損傷，雙腎刺痛，嚴(yán)重腹瀉等。除 此之外，鴉膽子油系中藥提取油，口服吸收差，生物利用度較低，很難在胃腸道內(nèi)長時(shí)間滯 留，藥效較低。研發(fā)一種既能提高其局部治療能力又能降低其毒副反應(yīng)的胃內(nèi)滯留制劑具 有極大的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的旨在提供一種多途徑、高吸收的鴉膽子油漂浮型胃滯留微球及其制 備方法。
[0006] 具體地說，本發(fā)明的第一方面是提供了一種鴉膽子油漂浮型胃滯留微球，所述微 球由鴉膽子油水分散體溶液與交聯(lián)溶液反應(yīng)制得，以所述鴉膽子油水分散體溶液為l〇〇mL 計(jì)，所述鴉膽子油水分散體溶液包含下列質(zhì)量體積比成分：
[0007] 鴉膽子油2%~20% ;
[0008] 緩釋骨架材料1%~10%，所述緩釋骨架材料選自親水性凝膠材料和多糖類高分 子材料中的一種或一種以上；
[0009] 致孔劑0. 1~8%，所述致孔劑選自碳酸鹽類、殼聚糖和卡拉膠中的一種或一種以 上；
[0010] 所述交聯(lián)溶液為〇. 〇5mol/L~5mol/L的二價(jià)陽離子酸溶液，所述二價(jià)陽離子酸溶 液的pH值為0. 5~1. 5。
[0011] 在一優(yōu)選例中，所述鴉膽子油水分散體溶液還包含下列質(zhì)量體積比成分：
[0012] 非離子型表面活性劑5~20%，所述非離子型表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、 聚山梨酯、液態(tài)卵磷脂、椰子油^/^。聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二 醇-8-甘油辛酸/癸酸酯和聚氧乙烯（20)山梨酸油酸酯中的一種或一種以上；
[0013] 泡騰劑0~5%，所述泡騰劑選自碳酸鹽類、枸櫞酸和酒石酸中的一種或一種以 上。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，所述緩釋骨架材料的含量為1. 5~5%。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，所述緩釋骨架材料選自海藻酸、海藻酸鹽、卡拉膠、黃原膠和果 膠中的一種或一種以上。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述致孔劑的含量為0. 5~3%。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述致孔劑選自碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鎂、 殼聚糖和低粘度羥丙基甲基纖維素中的一種或一種以上。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述泡騰劑的含量為0. 5~3%。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述泡騰劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、枸櫞酸和酒石酸中 的一種或一種以上。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述非離子表面活性劑的含量為10~15%。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述交聯(lián)溶液為0. lmol/L~0. 4mol/L的二價(jià)陽離子酸溶液。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述交聯(lián)溶液為氯化鈣酸溶液。
[0023] 本發(fā)明的第二方面是提供了一種制備上述鴉膽子油漂浮型胃滯留微球的方法，所 述方法包括將配方量的鴉膽子油、緩釋骨架材料、致孔劑攪拌均勻形成水分散體溶液，或者 將配方量的鴉膽子油、緩釋骨架材料、致孔劑、非離子型表面活性劑和泡騰劑乳化，攪拌均 勻形成水分散體溶液，再將上述水分散體溶液加入到配方量的交聯(lián)溶液中，攪拌交聯(lián)溶液， 沖洗、抽濾、干燥、整粒。
[0024] 在一優(yōu)選例中，所述緩釋骨架材料選自海藻酸、海藻酸鹽、卡拉膠、黃原膠和果膠 中的一種或一種以上。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述致孔劑選自碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鎂、 殼聚糖和低粘度羥丙基甲基纖維素中的一種或一種以上。
[0026] 本發(fā)明各個(gè)方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過下文以及權(quán)利要求 的描述，本發(fā)明的特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢將更為明顯。
【附圖說明】
[0027] 圖1.鴉膽子油胃內(nèi)漂浮型海藻酸鈣凝膠微球干燥前外觀及截面圖（光學(xué)顯微鏡 放大20倍，左圖：0. 5% CaC03用量，右圖：1% CaC03用量）。
[0028] 圖1表明：本發(fā)明的鴉膽子油胃內(nèi)漂浮型海藻酸鈣凝膠微球外觀形態(tài)良好，顆粒 均勻，圓整度較高，且其內(nèi)部呈中空狀，使其具有天然的漂浮能力，而且當(dāng)處方中其他輔料 含量不變的情況下，增加致孔劑碳酸鈣的用量，微球內(nèi)部所形成的釋藥孔道越大。本圖進(jìn)一 步證實(shí)了致孔劑用量的變化對于鴉膽子油體外釋放的影響。
[0029] 圖2.鴉膽子油胃內(nèi)漂浮型海藻酸鈣凝膠微球干燥后在人工胃液中膨脹6小時(shí)外 觀及截面圖（光學(xué)顯微鏡放大20倍，1 % CaC03用量）。
[0030] 圖2表明：當(dāng)本發(fā)明的微球干燥后，所選用的海藻酸鈉能夠迅速膨脹回復(fù)原有的 凝膠形態(tài)，進(jìn)一步保證了微球的持續(xù)漂浮能力。
[0031] 圖3.不同海藻酸鈉用量的微球體外釋放結(jié)果圖。
[0032] 圖3表明：海藻酸鈉的用量變化對于微球中鴉膽子油的釋放有較大影響。
[0033] 圖4.不同卡拉膠與海藻酸鈉的用量對于微球體外釋放的影響。
[0034] 圖4表明：卡拉膠與海藻酸鈉用量比例的變化以及卡拉膠型號(hào)的不同對于微球中 鴉膽子油的釋放有較大影響。
[0035] 圖5.不同碳酸鈣用量的微球體外釋放結(jié)果。
[0036] 圖6.交聯(lián)劑酸度一定時(shí)碳酸鈣用量與釋放的關(guān)系。
[0037] 圖7.碳酸鈣用量一定時(shí)交聯(lián)劑酸度與釋放的關(guān)系。
[0038] 圖5、圖6和圖7表明：在交聯(lián)劑溶液酸度不變的前提下，泡騰劑碳酸鈣含量越高， 微球表面的釋藥孔道越多，藥物釋放越快，但由于鈣離子會(huì)與海藻酸鈉中的G結(jié)構(gòu)發(fā)生耦 合進(jìn)而形成一定強(qiáng)度的凝膠而阻止藥物的釋放，因此碳酸鈣的用量與交聯(lián)劑與交聯(lián)時(shí)間之 間存在一定的交互作用。
[0039] 圖8.鴉膽子油胃內(nèi)漂浮型海藻酸鈣凝膠微球體外漂浮形態(tài)（左圖0h，右圖8h)。
[0040] 圖8顯示了本發(fā)明的鴉膽子油胃內(nèi)滯留海藻酸鈣凝膠微球的體外漂浮能力。
[0041] 圖9、圖10和圖11為本發(fā)明的鴉膽子油固體自乳化胃滯留微球的體外釋藥曲線。
[0042] 圖9表明：按實(shí)施例3處方及工藝制備的本發(fā)明鴉膽子油胃內(nèi)漂浮型滯留微球的 體外釋放度能達(dá)到設(shè)計(jì)的6小時(shí)緩釋要求。
[0043] 圖10表明：按實(shí)施例5處方及工藝制備的本發(fā)明的三批