一種磷酸二甲啡烷膠囊組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種憐酸二甲啡燒膠囊組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病的主要癥狀之一，是人體一種保護性呼吸道反射，對那些無 疲而劇烈的干咳，或有疲而過于頻繁的劇咳，不僅增加患者的痛苦，影響休息和睡眠，增加 體力消耗，甚至促進病癥的發(fā)展，產(chǎn)生其它并發(fā)癥，應該適當?shù)貞面?zhèn)咳藥，W緩解咳嗽。
[0003] 二甲啡燒的結(jié)構(gòu)與右美沙芬(d-3-甲氧基-N-甲基嗎啡喃）相似，即右美沙芬的3位 烷氧基(0CH3)被烷基(CH3)取代，其鎮(zhèn)咳作用等于或高于右美沙芬及可待因，與右美沙芬一 樣，治療劑量無抑制呼吸作用，也無成癒性和耐受性、無鎮(zhèn)痛和催眠作用，亦不引起便秘。安 全范圍大于右美沙芬和可待因的2倍，濫用傾向極低。另外，二甲啡燒的療效與兼具中樞性 和外周性鎮(zhèn)咳作用的強效鎮(zhèn)咳藥苯丙贓林相似或更高。目前，被用于上呼吸道炎癥、肺炎、 急性支氣管炎、肺結(jié)核、秒肺及秒肺結(jié)核、肺癌、慢性支氣管炎引起的咳嗽。
[0004] 專利號為化201310106253.2的專利設(shè)及一種憐酸二甲啡燒片組合物及其制備方 法，該發(fā)明制備工藝包括過篩、混合、制粒、總混、壓片、包衣過程；專利號為 化201210234970.9的專利設(shè)及一種制備憐酸二甲啡燒新晶型Π 的制備方法和包含憐酸二 甲啡燒晶型nw及一種或多種合適的輔料的藥用組合物。該發(fā)明中只提供了片劑、膠囊、顆 粒劑、口服液、糖漿液、混懸劑和注射劑的組分配比，并沒有提供各個制劑相應的制備方法。
[0005] 憐酸二甲啡燒是一種毒性低、安全性大且有效性高的非麻醉性中樞性鎮(zhèn)咳藥，但 是，國內(nèi)還沒有該產(chǎn)品上市。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種憐酸二甲啡燒膠囊 組合物。該組合物的主藥與輔料相容性好，該膠囊具有療效確切、溶解速度快、吸收好等特 點。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供所述的憐酸二甲啡燒膠囊組合物的制備方法。該制備 工藝簡單、重現(xiàn)性良好，制得的產(chǎn)品穩(wěn)定可靠。
[000引本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0009] -種憐酸二甲啡燒膠囊組合物，包括W下W重量份(或質(zhì)量)計的組分:主藥憐酸 二甲啡燒7.2%~10.0%、填充劑80.6%~86.8%、崩解劑3.6%~6.1 %、黏合劑0.7%~ 1.0%、助流劑1.1 %~1.8%、潤滑劑0.6%~0.8%。
[0010] 最佳地，所述的憐酸二甲啡燒膠囊組合物，包括W下W重量份(或質(zhì)量)計的組分： 主藥憐酸二甲啡燒9.9 %、填充劑80.6%、崩解劑6.0%、黏合劑1.0%、助流劑1.8%、潤滑劑 0.8%。
[0011] 所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素和玉米淀粉中的至少一種；
[0012] 所述的填充劑優(yōu)選為乳糖和微晶纖維素；W重量份計，優(yōu)選為80.6%，其中乳糖為 56.7%，微晶纖維素為23.9%;
[0013] 所述的崩解劑選自簇甲基纖維素巧、低取代-徑丙基纖維素、交聯(lián)聚維酬(Xレ10、 XL)和簇甲基淀粉鋼中的至少一種；
[0014] 所述的交聯(lián)聚維酬優(yōu)選為交聯(lián)聚維酬化-10或交聯(lián)聚維酬化；
[0015] 所述的崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)聚維酬化-10; W重量份計，優(yōu)選為6.0%;
[0016] 所述的黏合劑選自徑丙纖維素、徑丙甲纖維素和聚維酬K30中的至少一種；
[0017] 所述的黏合劑優(yōu)選為聚維酬K30;W重量份計，優(yōu)選為1.0%;
[0018] 所述的助流劑選自二氧化娃、滑石粉和微分硅膠中的至少一種；
[0019] 所述的助流劑優(yōu)選為二氧化娃;W重量份計，優(yōu)選為1.8% ;
[0020] 所述的潤滑劑選自硬脂酸儀、PEG6000和硬脂富馬酸鋼中的至少一種；
[0021] 所述的潤滑劑優(yōu)選硬脂酸儀;W重量份計，優(yōu)選為0.8%;
[0022] 作為實施方案之一，所述的憐酸二甲啡燒膠囊組合物，包括主藥憐酸二甲啡燒 9.9%、填充劑為乳糖和微晶纖維素組合80.6% (乳糖56.7%，微晶纖維素23.9%)、崩解劑 為交聯(lián)聚維酬化-106.0%、黏合劑為聚維酬K301.0%、助流劑為二氧化娃1.8%、潤滑劑為 硬脂酸儀0.8%。
[0023] 本發(fā)明組合物中各成分應符合國家藥典標準或行業(yè)標準等要求規(guī)定。
[0024] 交聯(lián)聚維酬為白色或類白色粉末;幾乎無臭;有引濕性。本品在水、乙醇、Ξ氯甲燒 或乙酸中不溶。本品具有高度的毛細管/水含容量，比表面大，水合能力極強，吸水作用高而 迅速，吸水膨脹能力強。交聯(lián)聚維酬是非常優(yōu)良的崩解劑，在片劑中使用1~2%，便可取得 其他常用的普通崩解劑的崩解作用，并且具有良好的再加工性，即回收加工時，不需要再加 入多量的崩解劑，被稱作超級崩解劑。還可做片劑、膠囊劑、顆粒劑的干性粘合劑、填充劑和 賦形劑。交聯(lián)聚維酬也可W用作溶出促進劑，可增加難溶性藥物的溶解度。作為實施方案之 一，選擇了交聯(lián)聚維酬化-10作為崩解劑，聚維酬K30"作為黏合劑，一方面與主藥保證了 良好的相容性，另一方面又保證了組合物崩解作用，使組合物溶出效果非常好。
[0025] 所述的憐酸二甲啡燒膠囊組合物的制備方法，包括如下步驟：
[00%] (1)憐酸二甲啡燒原料過100目篩，備用；
[0027] (2)稱取黏合劑，用50%乙醇配制成黏合劑溶液，備用；
[0028] (3)稱取憐酸二甲啡燒、填充劑和崩解劑，混合均勻；用步驟(2)得到的黏合劑溶液 制軟材，30目篩制粒，濕顆粒于50°C~60°C干燥至水份小于2%，干顆粒過30目篩整粒，加入 助流劑和潤滑劑，混合均勻；
[0029] (4)灌裝膠囊。
[0030] 步驟(2)中所述的黏合劑溶液的濃度為2.5%~3.5%，優(yōu)選3%。
[0031] 步驟(3)中所述的混合的時間為5~15分鐘，優(yōu)選為10分鐘；
[0032] 本發(fā)明組合物采用藥物制劑領(lǐng)域方法進行制備，作為實施方案之一，本發(fā)明還提 供了一種組合物的制備工藝，所述工藝包括但不限于如下步驟：
[0033] (1)憐酸二甲啡燒原料過100目篩，備用；
[0034] (2)稱取處方量的聚維酬K30,用50%乙醇配制成3%的聚維酬K30溶液，備用；
[0035] (3)稱取處方量的憐酸二甲啡燒、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酬化-10,混合均 勻，混合時間為5~15分鐘；用步驟(2)得到的3%的聚維酬K30溶液制軟材，30目篩制粒，濕 顆粒于50°C~60°C鼓風干燥2小時至水份小于2%，干顆粒過30目篩整粒，加入處方量的二 氧化娃和硬脂酸儀，混合均勻；
[0036] (4)灌裝膠囊。
[0037] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點及效果：
[0038] (1)本發(fā)明產(chǎn)品的劑型采用了膠囊劑，與片劑相比，憐酸二甲啡燒膠囊劑中的藥物 不像片劑那樣經(jīng)過壓縮，故只要囊殼在胃內(nèi)破裂后，藥物即可迅速分散，W較大的面積暴露 于胃液中，溶解速度快，吸收好。另外，膠囊可W掩蓋藥物的不良嗅味及苦味，保護藥物不受 濕氣和空氣中氧和光線的影響，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和患者的依從性。
[0039] (2)本發(fā)明根據(jù)主藥憐酸二甲啡燒原料及其他輔料的性質(zhì)W及產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的可 行性，根據(jù)現(xiàn)代制劑技術(shù)，經(jīng)過試驗篩選并確定了相容性良好的組合物配方，本發(fā)明經(jīng)過過 篩、混合、制粒、灌裝即可，無需進行壓片、包衣等過程，工藝簡單;經(jīng)過多次處方和工藝考察 及實驗驗證，膠囊的崩解性、溶出性、質(zhì)量穩(wěn)定性等情況良好，主藥、輔料種類選擇及配比比 較合理。本發(fā)明制備工藝簡單、穩(wěn)定，實現(xiàn)了憐酸二甲啡燒膠囊的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0040] 憐酸二甲啡燒膠囊人體藥動力學實驗研究結(jié)果顯示:受試者不良反應較輕，耐受 性良好，產(chǎn)品在體內(nèi)過程符合1級速率線性動力學過程，體內(nèi)消除過程符合一室模型。
[0041] (3)本發(fā)明的憐酸二甲啡燒膠囊產(chǎn)品的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的成功實施，將為廣大咳嗽 患者提供更為有效、更安全的藥物選擇，填補國內(nèi)該產(chǎn)品的空白，不僅可W實現(xiàn)良好的經(jīng)濟 效益，更能產(chǎn)生巨大的社會效益。
【具體實施方式】
[0042] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0043] 實施例1:
[0044] 產(chǎn)品配方：W制成1000粒產(chǎn)品計算，成分包括如下W重量份(或質(zhì)量)計的組分： 憐酸二甲啡繞 10;雌 孝L糖 60.0g 微晶纖維素 60.0 g
[0045] 低取代-徑兩基纖維素 5.0g 聚維爾口 0 l.Og 二氧化褲 1.5g 硬脂酸鎊 〇.8g。
[004引制備方法：
[0047] 1)憐酸二甲啡燒10.Og過100目篩，備用。
[0048] 2)稱取處方量的聚維酬K30,用50%乙醇配制成3%的聚維酬K30溶液，備用。
[0049] 3)稱取處方量的憐酸二甲啡燒、乳糖、微晶纖維素和低取代-徑丙基纖維素，混合 均勻，混合10分鐘。用步驟(2)得到的3%的聚維酬K30溶液制軟材，30目篩制粒，濕顆粒于50 °C~60°C鼓風干燥2小時至水份小于2%，干顆粒過30目篩整粒，加入處方量的二氧化娃和 硬脂酸儀，混合均勻。
[(K)加]4)灌裝膠囊。
[0051]實驗過程中測定的休止角和溶出度，見表1。
[0化2]實施例2:
[0053] 產(chǎn)品配方：W制成1000粒產(chǎn)品計算，成分包括如下W重量份(或質(zhì)量)計的組分： 磯酸二甲啡焼 lO.Og 乳糖 65.5g 微晶纖維素 24.5g
[0054] 竣甲基淀粉鋼 6.7g 聚維麗K30 l.Og 二氧化娃 1.5g 硬脂酸鎮(zhèn) 0.8g。
[0化日]制備方法：
[0化6] 1)憐酸二甲啡燒1 Og過100目篩，備用。
[0057] 2)稱取處方量的聚維酬K30，用50 %乙醇配制成3 %的聚維酬K30溶液，備用。
[005引3)稱取處方量的憐酸二甲啡燒、乳糖、微晶纖維素和簇甲基淀粉鋼，混合均勻，混 合10分鐘。用步驟(2)得到的3%的聚維酬K30溶液制軟材，30目篩制粒，濕顆粒于50°C~60 °(：鼓風干燥2小時至水份小于2%，干顆粒過30目篩整粒，加入處方量的二氧化娃和硬脂酸 儀，混合均勻。
[0059] 4)灌裝膠囊。
[0060] 實驗過程中測定的休止角和溶出度，見表1。
[0061] 實施例3:
[0062] 產(chǎn)品配方：W制成1000粒產(chǎn)品計算，成分包括如下W重量份(或質(zhì)量)計的組分： 憐酸二甲啡焼 mog
[006；3]乳糖 57.0g 微晶纖維素 24.0g 交聯(lián)聚維醜XL 6.0g 聚維爾K30 l.Og
[0064] 二氧化桂 1.8g 硬