柚皮素在制備預(yù)防和/或治療主動脈夾層的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種柚皮素的藥物新用途，具體涉及柚皮素在制備預(yù)防和/或治療主動脈夾層的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]主動脈夾層是心血管領(lǐng)域高危的疾病之一，是指主動脈內(nèi)膜撕裂，循環(huán)中的血液通過裂口進(jìn)入主動脈壁內(nèi)，導(dǎo)致血管壁的分層。這種撕裂的血管壁非常薄弱，易于擴(kuò)張或者破裂，而后者往往是致死性的。臨床上未經(jīng)治療的主動脈夾層患者約36%?50%在起病后48小時內(nèi)死亡，約65%?75%在2周內(nèi)死亡，I年死亡率高達(dá)90%，10年死亡率幾乎100% (黃冬，劉銘雅，主動脈夾層的發(fā)生機(jī)制及診治策略，心血管病學(xué)進(jìn)展，2007,28(4): 631-635.)。目前介入治療和人工血管置換術(shù)是治療主動脈夾層破裂的主要方法。盡管術(shù)式不斷發(fā)展，但總體發(fā)病率和死亡率并沒有改善(Hellenthal FA,Buurman WA,ffodzig WK, SchurinkGff.B1markers of AAA progress1n.Part 1: extracellular matrixdegenerat1n.Nature Reviews Card1logy ； 2009:6,464-474.)。目前尚無有效藥物控制主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種柚皮素的藥物新用途。
[0004]本發(fā)明所提供的柚皮素的新用途為:柚皮素可用于制備預(yù)防和/或治療主動脈夾層的產(chǎn)品，具體可為藥品和/或保健品。
[0005]所述主動脈夾層具體由β_氨基丙腈誘導(dǎo)產(chǎn)生。
[0006]所述主動脈夾層具體由血管緊張素II誘導(dǎo)產(chǎn)生。
[0007]將柚皮素灌胃抑制BAPN誘導(dǎo)的未成年小鼠主動脈夾層的發(fā)生的試驗發(fā)現(xiàn)，柚皮素高劑量組(200mg/kg/d)、中劑量組(100mg/kg/d)和低劑量組(50mg/kg/d)均能明顯抑制BAPN誘導(dǎo)的小鼠主動脈夾層的發(fā)生以及夾層破裂死亡，并且隨著柚皮素給藥劑量的增加，小鼠的夾層死亡率減小、主動脈夾層發(fā)生率降低，柚皮素高劑量組抑制BAPN誘導(dǎo)的小鼠主動脈夾層發(fā)生的效果最明顯，其處理組的小鼠主動脈夾層發(fā)生率僅為33%，夾層死亡率為0%。對未成年小鼠的體重、飲水量、心率和收縮壓進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，利用柚皮素進(jìn)行灌胃抑制BAPN誘導(dǎo)的未成年小鼠主動脈夾層發(fā)生的同時，對小鼠的體重、飲水量、心率和收縮壓均無顯著影響。
[0008]將柚皮素灌胃抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的老齡鼠主動脈夾層的發(fā)生的試驗發(fā)現(xiàn)，柚皮素(200mg/kg/d)能明顯抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的小鼠主動脈夾層發(fā)生和夾層破裂死亡:模型對照組和柚皮素處理組的小鼠主動脈夾層發(fā)生率分別為33%和22%，模型對照組和柚皮素處理組小鼠的主動脈夾層死亡率分別為23 %和13 %。對小鼠的體重、心率、收縮壓和24小時尿白蛋白進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，利用柚皮素進(jìn)行灌胃抑制血管緊張素II埋栗誘導(dǎo)的小鼠主動脈夾層發(fā)生的同時，對小鼠的體重、心率、收縮壓和24小鼠尿白蛋白均無顯著影響。
[0009]本發(fā)明還進(jìn)一步包括了以柚皮素為活性成分的預(yù)防和/或治療主動脈夾層的產(chǎn)品，如藥品和/或保健品。
[0010]所述藥品可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織;或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。
[0011]需要的時候，在上述藥品中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
[0012]所述藥品可以制成注射液、懸浮劑、粉劑、片劑、顆粒劑等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
[0013]本發(fā)明采用兩種與臨床相關(guān)的主動脈夾層模型:BAPN灌胃誘導(dǎo)的小鼠主動脈夾層和血管緊張素II (Ang1tensin II) (1000ng/kg/min)皮下埋栗誘導(dǎo)小鼠主動脈夾層。實驗證明，將柚皮素口服灌胃，能明顯抑制BAPN灌胃和AngII埋栗誘導(dǎo)的小鼠主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展，可能應(yīng)用于治療主動脈夾層的病人。
[0014]本發(fā)明提供的預(yù)防和/或治療主動脈夾層的藥品安全低毒，藥理作用較強(qiáng);其原料來源豐富、廣泛、價廉，可以由柚皮苷(Naringiη)粗品或者單體通過水解的方法得到，或者從含柚皮素的各種藥材中提取得到，或者通過其他化學(xué)方法合成得到;治本成本低廉、工藝簡單、得率高;且療效確切，有效劑量低。本發(fā)明為預(yù)防、診斷、檢測、保護(hù)、治療和研究主動脈夾層疾病提供了一種新的藥物來源，且容易推廣應(yīng)用，能夠在較短的時間內(nèi)產(chǎn)生巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
【附圖說明】
[0015]圖1為實施例1中模型對照組和不同劑量柚皮素灌胃對BAPN誘導(dǎo)的未成年C57小鼠死亡率的影響。
[0016]圖2為實施例1中模型對照組和不同劑量柚皮素灌胃對BAPN誘導(dǎo)的未成年C57小鼠夾層發(fā)生率的影響。
[0017]圖3為實施例1中模型對照組和柚皮素高劑量組小鼠主動脈大體圖像。
[0018]圖4為實施例1中模型對照組和不同劑量柚皮素灌胃對BAPN誘導(dǎo)的未成年C57小鼠體重的影響。
[0019]圖5為實施例1中模型對照組和不同劑量柚皮素灌胃對BAPN誘導(dǎo)的未成年C57小鼠飲水量的影響。
[0020]圖6為實施例1中模型對照組和不同劑量柚皮素灌胃對BAPN誘導(dǎo)的未成年C57小鼠心率的影響。
[0021]圖7為實施例1中模型對照組和不同劑量柚皮素灌胃對BAPN誘導(dǎo)的未成年C57小鼠收縮壓的影響。
[0022]圖8為實施例2中模型對照組和柚皮素灌胃對血管緊張素II誘導(dǎo)的老年C57小鼠主動脈夾層發(fā)生率的影響。
[0023]圖9為實施例2中模型對照組和柚皮素處理組的小鼠主動脈大體圖像。
[0024]圖10為實施例2中模型對照組和柚皮素處理組對血管緊張素II誘導(dǎo)的老年C57小鼠體重的影響。
[0025]圖11為實施例2中模型對照組和柚皮素處理組對血管緊張素II誘導(dǎo)的老年C57小鼠心率的影響。
[0026]圖12為實施