一種防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物及其應(yīng)用
【專利說明】-種防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物及其應(yīng)用
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于化合物治療活性技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，尤其設(shè)及一種防治糖尿病及其 并發(fā)癥的藥物組合物及其應(yīng)用。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種由多種原因引起糖代謝素亂的終身性內(nèi) 分泌疾病，目前世界范同內(nèi)DM患者人數(shù)約2.4億人，估計到2025年，將達到3.5億人。糖尿病 引起的糖代謝素亂，導致微血管病變，繼而引起一系列糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病視網(wǎng)膜病 變，糖尿病腎病和糖尿病足等。其中糖尿病腎病(diabetic nep虹opathy，DN)和糖尿病視網(wǎng) 膜病變(diabetic ratinopathy，DR)是糖尿病常見且嚴重的并發(fā)癥。糖尿病病人一旦發(fā)生 腎病變，出現(xiàn)持續(xù)性尿蛋白，則病情逐漸發(fā)展直至腎功能衰竭，最終死亡。
[0005] 目前，現(xiàn)代醫(yī)學對于糖尿病腎病尚缺乏行之有效的治療辦法，控制糖尿病進程及 降低血糖是首要策略。DN治療首選格列哇酬或瑞格列奈、那格列奈，其次為α-葡萄糖巧酶抑 制劑、嚷挫燒二酬衍生物，其他則對癥治療。但長期大劑量應(yīng)用降糖藥物易出現(xiàn)耐受性，血 糖出現(xiàn)反彈，也易導致肝藥酶升高等不良反應(yīng)，對并發(fā)癥療效不確切。缺少專一用于早期DN 防治的藥物。因本病多需較長時間用藥，長期用藥的不良反應(yīng)、藥物的價格、療程的限制等 都影響了 DN的治療。
[0006] CN105218532A公開了一種苯并Ξ氮挫類小分子化合物或其藥學上可接受的酸加 成鹽，還公開了該苯并Ξ氮挫類小分子化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽在制備治療由 于RAS基因突變引起的各種惡性腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復發(fā)等疾病藥物中的醫(yī)藥用途，然而其沒 有披露該類化合物在降血糖或防治糖尿病及其并發(fā)癥方面的生物活性。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引針對長期大劑量應(yīng)用降糖藥物易出現(xiàn)耐受性、血糖出現(xiàn)反彈的問題，本發(fā)明的目 的在于提供一種降血糖耐受性好，尤其是對糖尿病并發(fā)癥療效確切的的藥物。
[0009] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究并不懈探索，最終獲得了如下 技術(shù)方案:一種防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，由活性成分和輔料制備而成，所述的 活性成分包括5-( Ν-2-苯基乙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)-2Η-苯并Ξ挫。優(yōu)選地，如上所述 防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其中所述的活性成分由5-(Ν-2-苯基乙基氨基)-2- (4-甲氧基苯基)-2H-苯并Ξ挫組成。
[0010] 本發(fā)明所述防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物為膠囊、普通片劑、泡騰片、腸溶 片、緩釋片、胃漂浮片等劑型。本發(fā)明所選用的輔料有:淀粉、預膠化淀粉、淀粉漿、糊精、微 晶纖維素、維生素 E、徑丙基甲基纖維素、低取代徑丙基纖維素、簇甲基纖維素巧、聚乙二醇 (PEG)、簇甲基纖維素鋼、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、乳糖、聚乙締化咯燒酬(PVP)、交 聯(lián)聚乙締化咯燒酬、硬脂酸儀、滑石粉、微粉硅膠、碳酸氨鋼、碳酸鋼、腸溶包衣粉中。
[0011] 本發(fā)明所設(shè)及的化合物5-(N-2-苯基乙基氨基）-2-(4-甲氧基苯基）-2H-苯并Ξ 挫，其氨譜數(shù)據(jù)為：iHNMR(DMS0,300MHz):S8.13(d，J = 9.0Hz，2H)，7.69(d，J = 9.0Hz，lH)， 7.32(s，3H)，7.23-7.22(m，lH)，7.13(m，2H)，7.03(dd，J=0.3,0.3Hz，lH)，6.61(s，lH)， 6.33-6.32(m，lH)，3.83(s，3H)，3.62-3.36(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)，可W按照如下方法制 備而得： (1)將對甲氧基苯胺(2.48g，20.14mmo 1)溶解于48ml的鹽酸水溶液(4M)中，在冰浴條件 下加入亞硝酸鋼（1.67旨，24.17111111〇1)，反應(yīng)半小時后，將氨基橫酸錠(3.16旨)在0°(：下緩慢加 入體系中并繼續(xù)攬拌半個小時。用乙酸鋼將溶液的pH調(diào)至5-6，在冰浴條件下將鄰苯二胺鹽 酸鹽(3.33g，18.42mmol)加入到反應(yīng)體系中，攬拌過夜。TLC進行檢測反應(yīng)完全后，用氨氧化 鋼溶液調(diào)節(jié)至抑大于14,用乙酸乙醋和水進行萃取，合并有機相，減壓蒸饋，得到干燥的粗 品偶氮化合物。偶氮化合物用40ml的化晚溶解，將lOg無水硫酸銅加入到60ml濃氨水/水(v/ v = l/l)混合溶液中，混合物在油浴下進行回流，直至反應(yīng)完全。
[0012] (2)將冷卻的反應(yīng)液加入過量的水，用乙酸乙醋和水進行萃取，合并有機相，減壓 蒸饋，得到的粗品苯并Ξ氮挫胺經(jīng)柱色譜進行分離，得到純的2-(4-甲氧基苯基)-5-氨基- 2H-苯并Ξ氮挫2.52邑。
[OOU] (3)將2-(4-甲氧基苯基）-5-氨基-2H-苯并S氮挫（0.42邑，1.74111111〇1)，苯乙酸 (0.24g，1.74mmol)，冊化（0.26g，1.92mmo 1)和邸C.肥1 (0.43g，2.24mmo 1)溶解于DMF( 10ml) 中，在50-60°C油浴下進行攬拌，用化C進行檢測，直至反應(yīng)完全。加入過量的水，用乙酸乙醋 和水進行萃取，合并有機相，減壓蒸饋，得到粗品，用柱色譜進行分離，得到純的N-(2-(4-甲 氧基苯基)-2H-苯并Ξ挫-5-氨基)-2-苯基乙酷胺0.57g，產(chǎn)率91%。然后將N-(2-(4-甲氧基 苯基)-2H-苯并Ξ挫-5-氨基)-2-苯基乙酷胺(0.57g，1.59mmol)在冰浴條件下下溶解于THF (10ml)中，分批加入氨化侶裡(0.60g，15mmol)，至沒有氣泡產(chǎn)生時，撤除冰浴，在油浴上進 行回流，TLC進行檢測直至反應(yīng)完全。加入過量的乙酸乙醋，用乙酸乙醋和水進行萃取，合并 有機相，減壓蒸饋，得到粗品，用柱色譜進行分離，得到純的5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4- 甲氧基苯基)-2H-苯并Ξ挫0.32g，產(chǎn)率59 %。
[0014] 另外，本發(fā)明人W上述化合物作為受試物的糖尿病模型小鼠的治療效果顯示，該 化合物能降低STZ合并高脂喂養(yǎng)誘發(fā)的糖尿病模型小鼠的空腹血糖，并可顯著減少化/化小 鼠模型尿白蛋白排泄率，降低血肌酢水平，減輕小鼠早期腎小球體積增大。因此，本發(fā)明的 第二個目的在于提供一種醫(yī)藥新用途，即：5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H- 苯并Ξ挫在制備防治糖尿病或/和其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述的糖尿病并發(fā)癥 選自糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物組合物不僅可W降低空腹血糖，而且經(jīng)長期服用后 能夠減少糖尿病導致的尿蛋白排泄量增加，延緩蛋白尿的形成，W及能夠降低糖尿病引起 的血清肌酢和尿素氮的升高，改善腎功能。
【具體實施方式】
[0016] 現(xiàn)通過W下動物實施例來進一步描述本發(fā)明技術(shù)效果，熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯 然可w容易地對運些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應(yīng)用到其他實施例中 而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動。因此，本發(fā)明不限于運里的實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明 的掲示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。另外，本 發(fā)明活性化合物5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并Ξ挫在W下試驗中的 代號為KF-002。
[0017]實施例1 :KF-002對STZ誘發(fā)糖尿病模型小鼠空腹血糖的影響試驗 SPF級雄性KM小鼠40只，體質(zhì)量20 ± 2g，高脂飼料(高脂飼料的配方為酪蛋白1kg，心半 脫氨酸15g，麥芽糊精0.75kg，薦糖0.35kg，纖維素0.25kg，大豆油0.15kg，豬油1.25kg)喂養(yǎng) 30天后一次性尾靜脈注射STZ 120mg/kg，分別在注射STZ后第10天，檢測小鼠禁食12h后的 空腹血糖，挑選出兩次空腹血糖值均大于7mmol/L的小鼠24只，隨機分為模型對照組和KF- 002高、低劑量組。另取雄性KM小鼠8只作為正常對照組，試驗期間飼W普通飼料。KF-002高、 低劑量組動物根據(jù)體質(zhì)量每天灌胃給予KF-002分別為90、30mg/kg，正常對照組和模型對 照組每天灌胃給予同等體積純化水一次。連續(xù)給藥4周后，在最后一次給藥后禁食化，檢測 各組小鼠的血糖值。根據(jù)表1的試驗統(tǒng)計結(jié)果可W看出，與模型對照組相比，KF-002高、低劑 量組的糖尿病模型小鼠在連續(xù)給藥4周后空腹血糖值顯著降低(P<0.01)，運說明本發(fā)明的 KF-002對STZ誘發(fā)的糖尿病模型小鼠具有降低空腹血糖的作用。
[001引表1 KF-002對STZ誘發(fā)糖尿病模型小鼠空腹血糖的影響(mmol/L)
與正常對照組比較，中<0.05，*中<0.01;與模型對照組比較，咕<0.05，#咕<0.01。
[0019] 實施例2 :KF-002對糖尿病腎病小鼠的腎臟保護試驗研究 6~7周齡的清潔級健康化/db小鼠，分籠飼養(yǎng)，每籠4只，室溫保持在約21°C，通風良好。 實驗期間小鼠自由飲水飲食。小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后測尾靜脈血糖、尿糖，化Mb小鼠血糖均 > 16.7mmol/L、尿糖3+~4+，提示糖尿病模型可用于實驗。隨機將化/化小鼠分為模型對 照組和KF-002高、低劑量組共Ξ組，每組6只，共干預治療16周。KF-002高、低劑量組動物根 據(jù)體質(zhì)量每天灌胃給予KF-002分別為90、30mg/kg，模型對照組每天灌胃給予同等體積純 化水一次。在第16周給藥結(jié)束后第2天，測定血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酢，然后將 小鼠處死，取腎組織予4%福爾馬林固定后切片行肥染色，觀察。
[0020] 實驗結(jié)果顯示，糖尿病模型組小鼠體型肥胖，毛發(fā)稍顯枯黃，活動較遲純，而KF- 002 治療組小鼠體型適中 ，反應(yīng)較為靈敏，毛發(fā)稠密并帶有光澤。通過表 1 的實驗結(jié)果可 W 看 出，治療16周后KF-002各劑量組血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酢較模型組下降，尤其 是高劑量組下降程度較模型對照組更為顯著(P<〇.01)。
[0021] 表1治療后各組血糖、尿白蛋白排泄率及血肌酢比較(n=6)
與模型對照組比較，咕< ο. 05，##P < ο. ο 1。
【主權(quán)項】
1. 一種防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于：由活性成分和輔料制備而 成，所述的活性成分包括5-( N-2-苯基乙基氨基)-2-( 4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于:所述的活性 成分由5-( N-2-苯基乙基氨基)-2-( 4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于:所述的 藥物組合物為膠囊、普通片劑、泡騰片、腸溶片、緩釋片或胃漂浮片等劑型。 4.5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基）-2H-苯并三唑在制備防治糖尿病或/和 其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的糖尿病并發(fā)癥選自糖尿病腎病或糖 尿病視網(wǎng)膜病變。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物由活性成分和輔料制備而成，所述的活性成分包括5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑。本發(fā)明藥物組合物不僅可以降低空腹血糖，而且經(jīng)長期服用后對糖尿病患者的腎臟具有明顯的保護作用，從而改善患者的腎功能。
【IPC分類】A61P3/10, A61K31/4192, A61P27/00, A61P13/12
【公開號】CN105596333
【申請?zhí)枴緾N201610069134
【發(fā)明人】白強
【申請人】白強
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2016年2月2日