一種川芎嗪衍生物神經(jīng)保護(hù)的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種川號(hào)嗦衍生物的新用途，具體設(shè)及一種川號(hào)嗦衍生物預(yù)防或治療 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如中風(fēng)、帕金森、阿爾茲海默病等嚴(yán)重威脅人們的生命健康，尤 其在老年人群發(fā)病率居高不下。如今，我國(guó)正逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，運(yùn)些神經(jīng)疾病越來(lái)越引 起人們的關(guān)注。然而，有效促進(jìn)損傷神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)方面的藥物比較少，研制出新型、有效、安 全的具有預(yù)防和恢復(fù)神經(jīng)損傷功能療效的藥物具有重大意義。川號(hào)嗦為中藥川號(hào)的主要活 性成分之一，其具有廣泛屯、腦血管和神經(jīng)活性，如具有抗氧化、巧括抗、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、改善學(xué) 習(xí)記憶、抗血小板聚集等作用，川號(hào)嗦還能透過(guò)血腦屏障。
[0003] 但由于川號(hào)嗦生物利用度低，代謝快，半衰期短，患者需要長(zhǎng)期給藥，導(dǎo)致其副作 用增加。因此，本發(fā)明應(yīng)用藥物拼合，選取中藥川號(hào)中活性成分和其他具有神經(jīng)保護(hù)活性的 化合物及其類似物相拼合，W期提高川號(hào)嗦的神經(jīng)保護(hù)活性并降低其毒副作用，提供一種 促進(jìn)損傷神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種川號(hào)嗦衍生物或其鹽或包含該川號(hào)嗦衍生物或 其鹽的組合物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。 陽(yáng)〇化]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 具有式1結(jié)構(gòu)的川號(hào)嗦衍生物或其鹽或包含式1或其鹽的組合物在制備預(yù)防或治 療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，
[0008]
[0009] 其中，Ri選自-H，-0CH3, -OH中的任意一種；R2選自-H，-0CH3, -OH中的任意一種； 尺3選自-H，-〇邸3, -OH，-邸3中的任意一種；R4選自-H，-0邸3中的任意一種。
[0010] 進(jìn)一步，式1化合物結(jié)構(gòu)如表1所示：
[0011]

[0012] 進(jìn)^步，所述川號(hào)嗦衍生物結(jié)構(gòu)式為L(zhǎng)IO胃:
[0013]
[0014] 本發(fā)明還提供了具有式2結(jié)構(gòu)的川號(hào)嗦衍生物或其鹽或包含式2或其鹽的組合物 在制備預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，
[0015]
[0016]
[0017] 其中，Ri選自-H，-OH，-OCOCH3中的任意一種；Rz選自-H，-〇邸3, -OH中的任意一 種斯選自-H，-OH中的任意一種。 陽(yáng)01引進(jìn)一步，式2化合物結(jié)構(gòu)如表2所示：
[0019]

[0020] 進(jìn)一步，所述川號(hào)嗦衍生物結(jié)構(gòu)式為L(zhǎng)ll :
[0021]
[0022] 進(jìn)一步，所述應(yīng)用為預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞損傷。
[0023] 進(jìn)一步，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦中風(fēng)、帕金森氏病、阿爾茲海默病。
[0024] 本發(fā)明還提供一種預(yù)防或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，該組合物包括式1或 式2化合物或其鹽W及藥學(xué)上可接受的輔料。
[00巧]本發(fā)明研究表明，化合物L(fēng)1-L21均具有神經(jīng)保護(hù)活性，其中化合物L(fēng)10, L11對(duì) CoCl激分化PC12細(xì)胞顯示出較好的神經(jīng)保護(hù)活性，均優(yōu)于陽(yáng)性藥川號(hào)嗦。
【具體實(shí)施方式】
[0026] L1-L21的合成路線如下：
[0027] 中間體L的合成路線
[0028]
[0029] 試劑和條件：（i) CCl" NBS，hv，ref lux,化；（ii) CH3CN，地 thalimide potassium， reflux,化；（ii^CHsCHsOH，N2H4 . reflux, 5h.
[0030] 化合物L(fēng)1-L15, L17-L21的合成路線
[0031]
陽(yáng)03引 上述反應(yīng)中R選自-H，-0邸3, -OH，-邸3, -OCOCHs中的任意一種。
[0033] 試劑和條件：（;〇anhy 化 0US CH2CI2，邸 C]y(CH3CH2)3N，r. t.，12h ; (iijanhy 化 0US DMF化 11 anhy化ous CH2Cl2)，EDCI/H0Bt，r. t.，1化；（iii)anhy化ous DMF化21 DMI)，EDCI/ HOBt，r. t.，1 化.
[0034] 化合物L(fēng)16的合成路線
[0035]
[0036] 試劑和條件：（i)DMF，benz}d bromide, K2C03,85°C，1化；（ii)H2〇/CH3CH2〇H，10% K0H，70°C，2h ;(iii)TMP-NH2, DMF，邸CI/HOBt，r. t.，12h ;(iv)CH3〇H，Pd/C，&，r. t.，12h.
[0037] 制備實(shí)施例1 2-漠代甲基-3，5，6- Ξ甲基化嗦中間體（化合物B)的制備
[0038] 稱取 20.0 OgO). 15mol)無(wú)水川號(hào)嗦、23. 54g NBS(0. 15mol，用前研細(xì)）置于 250血 Ξ頸瓶，100血CCI4作為反應(yīng)溶劑，4盞85W白識(shí)燈照射，95°C回流反應(yīng)化?；疌[V(石油 酸）：V(丙酬）=3 : 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全；冷卻后濾過(guò)，收集濾液，減壓回收溶劑，得紫 紅色粘稠狀液體（含量按60 %計(jì)），備用。
[0039] 制備實(shí)施例2 N-(3, 5,6-Ξ甲基化嗦-2-亞甲基）異嗎I噪-1,3-二酬（化合物C) 的制備 W40] S頸瓶中依次加入20.0 Og鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽（0. lOSmoU、25. 68g 了1口-8^0.072111〇1;含量^60%計(jì)）混合液體、100血乙臘作為溶劑；85°(：回流反應(yīng)化。 化C[V(石油酸）：V(丙酬）=2 : 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全，反應(yīng)液冷卻，抽濾，得黃色液體。 硅膠柱分離得白色固體，收率：64%。m. P. 155. 3-156. 8, HRMS巧SI)m/z :282. 1238UM+田％ calcd. for C16H15N3O2282· 12425.
[0041] 制備實(shí)施例3 2-甲氨基-3,5,6- Ξ甲基化嗦（化合物L(fēng))的制備 陽(yáng)0創(chuàng) Ξ頸瓶中依次加入5. 2g(19mmol)N-(3,5,6- Ξ甲基化嗦-2-亞甲基）異嗎I噪-1， 3-二酬、100血無(wú)水乙醇及1血（18mmol)80%的水合阱；90°C回流反應(yīng)5h，化C[V(石油 酸）：V(丙酬）=2 : 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全；反應(yīng)液經(jīng)冷卻后，抽濾，濾液回收溶劑后，加 入30mL CH2CI2超聲溶解，有白色沉淀析出；抽濾，將溶液轉(zhuǎn)移至lOOmL容量瓶，稀釋至刻度， 密封（濃度：46. 8mg/mL)。HRMS(ESI)m/z :152. 11829[M+田Scaled, for 0化3噸152. 12827.
[0043] 制備實(shí)施例4 LI (化合物1)的合成
[0044] 圓底瓶中依次加入 195. 36mg(l. 32mmol)肉桂酸、4. 30血（1. 33mmol)TMP-NH2的 CH2CI2溶液、253mg (1. 32mm〇D 邸CI、528 μ U3. 97mmol) Ξ乙胺；再加入 20血二氯甲燒，常溫 攬拌反應(yīng)12h?；疌[V(石油酸）：V(丙酬）=2 : 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全，反應(yīng)液依次用 水（2X20mL)和飽和食鹽水（20mL)清洗，無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，減壓蒸干。殘?jiān)枘z柱分 離得白色固體，收率：90. 7%，m. P 147. 8-148. 4°C。
[0045] iH NMR(500MHz，CDC!3) : δ 7. 68(d，J = 15. 7Hz，1H)，7. 58-7. 49 (m，2H)， 7. 39-7. 35 (m，3H)，7. 32(s，IH)，6. 58(d，J = 15. 6Hz，IH)，4. 61 (d，J = 3. 9Hz，2H)， 2. 52(s，3H)，2. 50 化r，6H) ;1化 NMR(125MHz，CDCI3) : δ 166. 0, 149. 7, 148. 0, 147. 9， 144. 9,141. 2,135. 0,129. 8,128. 9,128. 0,120. 7,41. 4,21. 6,21. 5,20. 2. HRMS(ESI)m/z : 282. 15988[M+田+，calcd. for C口Hi抓0 282. 16064.
[0046] 制備實(shí)施例5 L2 (化合物2)的合成
[0047] 圓底瓶中依次加入213. 84mg(l. 32mmol)4-甲基肉桂酸、4. 30血（1. 33mmol) TMP-NH2的 CH2CI2溶液、253mg(l. 32mm〇D邸CI、528 μΙ〇3. 97mmol) Ξ乙胺；再加入 20mL 二 氯甲燒，常溫?cái)埌璺磻?yīng)12h?；疌[V(石油酸）：V(丙酬）=2 : 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全，反 應(yīng)液依次用水（2X20mL)和飽和食鹽水（20mL)清洗，無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，減壓蒸干。殘 渣硅膠柱分離得白色固體，收率：83. 5%，m.p 173. 5-174. re。
[0048] 電 NMR(500MHz，CDCI3) : δ7. 66(d，J = 15. 6Hz，lH)，7. 44(d，J = 7. 8Hz，2H)， 7. 18(d，J = 7. 7Hz，2H)，6. 54(d，J = 15.細(xì)z，lH)，4. 61(d，J = 3. 7Hz，2H)，2. 53(s， 3H)，2. 51(s，細(xì)），2. 37(s，3H) ;1化 NMR(125MHz，CDCI3) : δ 166. 3,149. 9,148. 1,148. 0， 145. 1，141. 2,140. 1，132. 3,129. 8, 129. 7,128. 2,128. 0,119. 7,41. 5,21. 9,21. 6,20. 4， 20. 3. HRMS 巧SI)m/z :296. 17554[M+田+，calcd. for 01班2抓0 296. 17629. W例制備實(shí)施例6 L3 (化合物如的合成
[0050] 圓底瓶中依次加入274. 56mg(l. 32mmol)3,4-二甲氧基肉桂酸、4. 30mL(l. 33mmol) TMP-NH2的CH2Cl2溶液、253mg(1.32mmol化DCI、528 μU3.97mmol)Ξ乙胺；再加入20mL二 氯甲燒，常溫?cái)埌璺磻?yīng)12h?；疌[V(石油酸）：V(丙酬）=2 : 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全，反 應(yīng)液依次用水（2X20mL)和飽和食鹽水（20mL)清洗，無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，減壓蒸干。殘 渣硅膠柱分離得白色固體，收率：86. 3%，m. P 150. 8-151. 4°C。
[0051] 古醒R巧OOMHz，CDC!3) : δ 7. 62(d，J = 15. 6Hz，1H)，7. 24(s，1田，7. 12(d，J =8.3Hz，lH)，7.07(s，lH)，6.86(d，J = 8.3Hz，lH)，6.45(d，J = 15.6Hz，lH)，4.61(d， J = 3. 7Hz，2田，3.92 (s，3H) ,3.91 (s，3H) ,2.53 (s，3H) ,2.50 (br，6H) ;1化醒R(125MHz， CDCI3) : δ 166. 2,150. 7,149. 8,149. 2,147. 9,145. 1，141. 0,128. 0,122. 1，118. 6, 111. 2， 109. 9,56. 1，56. 0,41. 4,21. 5,21. 5,20. 2. HRMS(ESI)m/z :342. 18167[M+田+，calcd. for Cie?H23N303342. 18177.
[0052] 制備實(shí)施例7 L4 (化合物4)的合成 W53] 圓底瓶中依次加入235. 84mg(l. 32mm〇U4-甲氧基肉桂酸、4. 30血(1. 33mm〇U TMP-NH2的 CH2CI2溶液、253mg(l. 32mm〇D邸CI、528 μΙ〇3. 97mmol) Ξ乙胺；再加入 20mL 二 氯甲燒，常溫?cái)埌璺磻?yīng)12h。化C[V(石油酸）：V(丙酬）=2 : 1]檢測(cè)反應(yīng)基本完全，反 應(yīng)液依次用水（2X20mL)和飽和食鹽水（20mL)清洗，無(wú)水硫酸