含有他達(dá)拉非的口腔崩解型膜制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種含有他達(dá)拉非作為活性成分的口腔崩解型膜制劑，更詳細(xì)地，本 發(fā)明設(shè)及一種包含普魯蘭和聚乙締化咯燒酬的組合作為膜形成劑的、含他達(dá)拉非的口腔崩 解型膜制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 勃起功能障礙（erectile dysfunction;ED)是一種常見疾病，成人男性中的約 10%患有該疾病，據(jù)報道，目前全世界范圍內(nèi)約有1億5千萬名患有該疾病，美國有3千萬名， 韓國有250-300萬名。由于社會的老齡化所導(dǎo)致的老年人口的增加、W及社會的產(chǎn)業(yè)化和急 劇變化所導(dǎo)致的壓力和過勞，因此，勃起障礙患者人數(shù)呈急劇增加的趨勢。預(yù)計到2020年， 患者人數(shù)將達(dá)到3億W上，比目前的人數(shù)會增加兩倍W上。
[0003] 他達(dá)拉非具有下述結(jié)構(gòu)，其化學(xué)名稱為(6R，12aR)-6-(l，3-苯并二嗯茂-5-基)-2， 3,6,7，12，12曰-六氨-2-甲基-化嗦并[1'，2'：1，6]化晚并[3,4-6]嗎|噪-1，4-二酬（（6尺， 12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydr〇-2-methyl-pyrazino[1'， 2' ： 1,6]py;rido[3,4-b]indole-l ,4-dion)，他達(dá)拉非類似于西地那非(偉哥(Viagra))及伐 地那非(艾力達(dá)化evitra))，作為第5型環(huán)鳥巧3'，5'-單憐酸憐酸二醋酶(cGMP PDE5)的抑 制劑，其由于比西地那非對PDE5/PDE6的選擇性更好，因此，最近，作為用于治療勃起功能障 礙的物質(zhì)受到矚目：
[0005] 另一方面，最近，考慮到勃起功能障礙治療劑所使用到的情況及攜帶性等，正在對 用膜劑型來代替現(xiàn)有的片劑、膠囊劑等口服劑型方面進(jìn)行研究。運(yùn)種膜劑型的優(yōu)點(diǎn)在于，難 W吞咽藥物的患者也容易服用，而且不用喝水也能夠口服。通常，對于膜制劑來說，活性成 分不被溶解，是通過分散或懸浮而制成，因此，對于諸如他達(dá)拉非等的水難溶性物質(zhì)來說， 制備成運(yùn)種膜劑型會更有效。
[0006] 然而，他達(dá)拉非是屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Bio地armaceutics Classification System, BCSHI型或IV型的溶解性非常低的藥物，已知他達(dá)拉非實(shí)質(zhì)上為水不溶性物質(zhì)，僅 微量溶解于諸如甲醇、乙醇及丙酬等的部分有機(jī)溶劑中。尤其是他達(dá)拉非口腔崩解型膜制 劑對于聚合物基(polymer base)來說，因聚合物基體(polymer matrix)和他達(dá)拉非的結(jié)合 而使他達(dá)拉非的溶出率顯著降低。因此，制備他達(dá)拉非口腔崩解型膜制劑時，最為優(yōu)先考慮 的問題是，通過增加藥物(活性成分)的溶解性來提高溶出率。在運(yùn)方面，作為用于改善難溶 性活性物質(zhì)的溶解度的方法之一為通過粉碎難溶性物質(zhì)或使難溶性活性物質(zhì)微粉化來增 加活性物質(zhì)的粒子表面積的方法(WOOl/08688號）。更具體地，通過將他達(dá)拉非的粒徑減小 到4化mW下，使得實(shí)現(xiàn)目標(biāo)溶解度或釋放性。目前出售的片劑產(chǎn)品（西力±片劑：Cialis 化blet)，使用了粒徑小于40曲1的他達(dá)拉非。
[0007] 另外，對于含有他達(dá)拉非的口腔崩解型膜制劑來說，優(yōu)選確保其與市售片劑（即， 西力±片劑)顯示出生物等效性，并且被要求不出現(xiàn)根據(jù)口腔崩解型膜制劑的特性（即，快 速崩解)而可能發(fā)生的實(shí)質(zhì)性的口腔吸收(buccal absorption)。然而，根據(jù)口腔崩解型膜 制劑的聚合物基的結(jié)構(gòu)，會顯示出完全不同的他達(dá)拉非溶出模式，而且導(dǎo)致穩(wěn)定性低下。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 要解決的技術(shù)問題
[0009] 本發(fā)明人為了開發(fā)出一種不出現(xiàn)口腔吸收，并且與含有他達(dá)拉非的片劑顯示出生 物等效性的口腔崩解型膜制劑而進(jìn)行了多種研究。尤其是本發(fā)明人將多種聚合物基（即，膜 形成劑)作為對象，對他達(dá)拉非的藥代動力學(xué)特性及穩(wěn)定性等進(jìn)行了測試。令人驚奇的是， 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了當(dāng)將特定膜形成劑的組合，即，將普魯蘭和聚乙締化咯燒酬的組合作為膜 形成劑時，可W制備出不出現(xiàn)口腔吸收，并且與含他達(dá)拉非的片劑顯示出生物等效性，而且 顯示出優(yōu)異的穩(wěn)定性的口腔崩解型膜制劑。
[0010] 因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種包含普魯蘭和聚乙締化咯燒酬的組合作為膜 形成劑的、含他達(dá)拉非的口腔崩解型膜制劑。
[0011] 另外，本發(fā)明的目的在于，提供一種所述含有他達(dá)拉非口腔崩解型膜制劑的制備 方法。
[0012]技術(shù)方案
[0013] 本發(fā)明在一方面提供一種口腔崩解型膜制劑，所述口腔崩解型膜制劑包含作為活 性成分的他達(dá)拉非；W及作為膜形成劑的普魯蘭和聚乙締化咯燒酬的組合。
[0014] 對于本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑，所述他達(dá)拉非的d9〇粒徑可W為40wiiW下，優(yōu)選 為5~25皿。另外，所述普魯蘭的重量平均分子量可W為50,000~200,000,所述聚乙締化咯 燒酬的重量平均分子量可W為700,000~2,500,000。在一具體實(shí)施例中，他達(dá)拉非、普魯蘭 及聚乙締化咯燒酬的重量比可W為1:1.8~2.5:0.8~1.3,優(yōu)選為1:2:1。
[0015] 本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑可W進(jìn)一步包含徑丙基纖維素作為助溶劑，并且W 口 腔崩解型膜制劑總重量計，可W包含1.5~3重量％范圍的所述徑丙基纖維素。
[0016] 本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑可W進(jìn)一步包含選自表面活性劑、增塑劑、甜味劑、芳 香劑及著色劑中的一種W上的藥學(xué)上可接受的添加劑。在一具體例中，所述表面活性劑可 W為月桂基硫酸鋼;所述增塑劑可W為聚乙二醇;所述甜味劑可W為=氯薦糖及甘露醇的 混合物。
[0017] 在本發(fā)明的一具體例中，提供一種口腔崩解型膜制劑，所述口腔崩解型膜制劑的 每單位制劑包含15~20重量％的他達(dá)拉非、30~40重量％的普魯蘭、15~20重量％的聚乙 締化咯燒酬、1.5~3重量％的徑丙基纖維素、0.3~1.0重量％的表面活性劑、3~7重量％的 增塑劑、18~23重量％的甜味劑、1.5~3重量％的芳香劑及1.5~3重量％的著色劑。在本發(fā) 明的另一具體例中，提供一種口腔崩解型膜制劑，所述口腔崩解型膜制劑的每單位制劑包 含20mg的他達(dá)拉非、40mg的普魯蘭、20mg的聚乙締化咯燒酬、2mg的徑丙基纖維素、0.5mg的 表面活性劑、5mg的增塑劑、22mg的甜味劑、2mg的芳香劑及2mg的著色劑。
[0018] 本發(fā)明在另一方面，提供一種口腔崩解型膜制劑的制備方法，所述制備方法包括 下述步驟：
[0019] (a)選擇性地將助溶劑和藥學(xué)上可接受的添加劑與他達(dá)拉非、普魯蘭、聚乙締化咯 燒酬溶解或分散于乙醇或乙醇水溶液中，從而形成溶液或分散液；W及
[0020] (b)將步驟(a)中得到的溶液或分散液涂布于疏水性膜上，然后進(jìn)行干燥。
[0021] 在本發(fā)明的制備方法中，所述乙醇水溶液中的乙醇和水的重量比可W為1:2.5~ 5.0。另外，在所述步驟(b)中，可W通過對步驟(a)中得到的溶液或分散液進(jìn)行脫氣而去除 氣泡后，將其涂布于疏水性膜上，然后進(jìn)行干燥。
[0022] 有益效果
[0023] 本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑不出現(xiàn)口腔吸收，并且可W被制劑化為與含他達(dá)拉非 的片劑顯示出生物等效性。另外，本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑顯示出優(yōu)異的穩(wěn)定性。
【附圖說明】
[0024] 圖1示出在實(shí)施例中制備的口腔崩解型膜制劑及比較制劑的比較溶出試驗(yàn)結(jié)果。
[0025] 圖2示出給藥本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑及比較制劑時的血漿中的濃度發(fā)展趨 勢。
[00%]圖3示出給藥僅包含普魯蘭作為形成劑的的口腔崩解型膜制劑及比較制劑時的血 漿中的濃度發(fā)展趨勢。
[0027] 最佳實(shí)施方式
[0028] 本發(fā)明提供一種口腔崩解型膜制劑，所述口腔崩解型膜制劑包含作為活性成分的 他達(dá)拉非；W及作為膜形成劑的普魯蘭和聚乙締化咯燒酬的組合。
[0029] 用作活性成分的他達(dá)拉非可W W治療有效量（therapeutically eff ective amount)使用在本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑中，例如，在本發(fā)明的口腔崩解型膜制劑中，對 口腔崩解型膜的每單位制劑可W使用1~40mg的他達(dá)拉非，優(yōu)選使用約20mg的他達(dá)拉非，但 并不限定于此。優(yōu)選地，所述他達(dá)拉非的d9G粒徑為40皿W下，優(yōu)選為5~25皿。
[0030] 本發(fā)明的口腔崩解薄膜制劑包含普魯蘭和聚乙締化咯燒酬的組合作為膜形成劑。 本發(fā)明已公開，當(dāng)將所述普魯蘭和聚乙締化咯燒酬的組合作為