一種丙戊酸鈉口服制劑體緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有丙戊酸鈉的藥物組合物及其制備方法，尤其涉及一種丙戊酸 鈉口服制劑體緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙戊酸在1882年由Burton首次合成，但是直到1962年P(guān)ierre Eymard在G.Carraz 實(shí)驗(yàn)室中偶然發(fā)現(xiàn)它有抗癲癇作用之前，并未有丙戊酸應(yīng)用于臨床的記載，Carraz等人在 1964年首次對(duì)丙戊酸鈉鹽的臨床實(shí)驗(yàn)作了報(bào)導(dǎo)，隨后于1967年，丙戊酸鈉在法國(guó)由賽諾菲 首先上市。
[0003] 丙戊酸作為抗癲癇藥物已經(jīng)應(yīng)用了近48年，目前已在全世界100多個(gè)國(guó)家上市。自 從丙戊酸被引入臨床以來(lái)，作為主要的抗癲癇藥物，因其具有多種活性，用于治療多種不同 類(lèi)型的癲癇發(fā)作，療效逐漸得到全世界的公認(rèn)。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在所有治療兒童和 成人癲癇的抗癲癇藥物中，丙戊酸可能是抗癲癇活性范圍最廣的。除了治療部分性和全面 性癲癇發(fā)作外，研究證實(shí)，丙戊酸還能有效控制非常難治的癲癇綜合征，例如Lennox-Gastaut綜合征和West綜合征。正因?yàn)槿绱耍谥委煱Y狀難控制的復(fù)雜類(lèi)型癲癇發(fā)作患者方 面，丙戊酸有十分突出的優(yōu)勢(shì)。此外，由于丙戊酸的抗癲癇活性范圍廣，不同于許多其它類(lèi) 型的抗癲癇藥物，因此，任何類(lèi)型的癇樣發(fā)作和癲癇都在丙戊酸的治療范圍內(nèi)。
[0004] 目前丙戊酸鈉己有多種劑型上市，如片劑、膠囊、口服溶液劑、糖漿劑、注射劑等， 其中丙戊酸鈉緩釋片成人常用量:每日600~1200mg，分2~3次服用；小兒常用量:每日20~ 30mg/kg，分2~3次服用，但尚未有液體緩釋制劑研究，如能將其制備成液體緩釋制劑，將會(huì) 增加適用人群(嬰幼兒、老年患者），提高病人服用的順應(yīng)性(宜于服用、便于分劑量等）。
[0005] 緩控釋制劑是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向，該劑型能有效地延緩藥物 在體內(nèi)的吸收，從而使血藥濃度平穩(wěn)、降低副作用，改善藥物的有效性、安全性及服藥的順 應(yīng)性。其中液體緩釋制劑更由于其所具有的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。許多緩 控釋混懸劑己成功上市，如美沙芬控釋混懸劑于1982年在美國(guó)上市;苯丙醇胺、撲爾敏復(fù)方 控釋混懸劑于1984年在美國(guó)上市;可待因、撲爾敏復(fù)方控釋混懸劑于1985年在美國(guó)上市;依 托度酸控釋混懸劑于1993年在英國(guó)上市。國(guó)內(nèi)在二十世紀(jì)七十年代開(kāi)始有相關(guān)研究報(bào)道， 但一直未有產(chǎn)品上市，直到2000年國(guó)內(nèi)首個(gè)液體緩釋制劑一右美沙芬緩釋混懸劑由上?，F(xiàn) 代制藥股份有限公司投產(chǎn)上市。
[0006] 液體制劑具有吸收快、服用方便且可分劑量服用、易被兒童及老人所接受等優(yōu)點(diǎn)。 但傳統(tǒng)的液體制劑維持藥效的時(shí)間短，有不良異味的藥物制成液體制劑后口感差，患者難 以服用，因此研究開(kāi)發(fā)口感好且能延長(zhǎng)藥效的液體型緩釋制劑作為兒童用藥已迫在眉睫。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明就了為了克服現(xiàn)有技術(shù)維持藥效的時(shí)間短、有不良異味的藥物制成液體制 劑后口感差、患者難以服用的技術(shù)問(wèn)題，提供一種可提高病人服用的順應(yīng)性(宜于服用、便 于分劑量等）、維持藥效的時(shí)間長(zhǎng)、口感好好的丙戊酸鈉口服制劑體緩釋制劑及其制備方 法。
[0008] 為此，本發(fā)明提供一種丙戊酸鈉緩釋口服制劑，該緩釋口服制液含有丙戊酸鈉，緩 釋口服制劑還含有離子交換樹(shù)脂、微囊囊材、助懸劑和純化水;丙戊酸鈉吸附在離子交換樹(shù) 脂上形成微粒，微粒由包衣材料包囊形成微囊，微囊均勻分布在助懸劑與純化水的液體介 質(zhì)中。
[0009] 優(yōu)選地，離子交換樹(shù)脂為苯乙烯弱堿性性陰離子交換樹(shù)脂、苯乙烯強(qiáng)堿性性陰離 子交換樹(shù)脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱堿性陰離子交換樹(shù)脂、多乙烯多胺類(lèi)弱堿性陰離子交 換樹(shù)脂之一，或者其中的兩種或以上的混合物;微囊囊材為乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲 基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素之一，或者其中的兩種 或以上的混合物；助懸劑為阿拉伯膠、海藻酸鈉、黃原膠、M C、P V P、Η P M C、西黃奢膠、 Carbopol、Avicel RC591之一，或者其中的兩種或以上的混合物。
[0010] 優(yōu)選地，緩釋口服制液還含有增塑劑、潤(rùn)濕劑。增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯 二甲酸二丁酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、檸檬酸三丁酯、PEG200，PEG400、丙二 醇中之一，或者其中的兩種或以上的混合物；潤(rùn)濕劑為非離子型表面活性劑為聚氧乙烯烷 基酚醚、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物之一，或者其中的兩種或以上的 混合物。
[0011] 本發(fā)明丙戊酸鈉口服制劑體緩釋制劑是由丙戊酸鈉、藥用離子交換樹(shù)脂、微囊囊 材、增塑劑，助懸劑、純化水制備而成，由于本發(fā)明脂質(zhì)體制劑的最終劑型為口服制劑體制 劑，因此，本發(fā)明的液體介質(zhì)中，包含常規(guī)劑量的防腐劑、矯味劑和著色劑。
[0012] 本發(fā)明同時(shí)提供一種丙戊酸鈉緩釋口服制劑的制備方法，其包括如下步驟：（1)載 藥樹(shù)脂的制備:室溫下，將離子交換樹(shù)脂加入至丙戊酸鈉水溶液，恒溫?cái)嚢?，定時(shí)取樣，測(cè)定 溶液中藥物的濃度;待達(dá)到平衡后，用去離子水洗去樹(shù)脂表面的未結(jié)合藥物，在40-60 °C干 燥即得載藥樹(shù)脂；（2)含藥微囊的制備:采用流化床底噴式包衣，將載藥樹(shù)脂放入流化室中， 調(diào)節(jié)風(fēng)量，使粒子在流化室內(nèi)處于理想流化狀態(tài)，以恒流栗勻速栗入含有增塑劑以及微囊 囊材的包衣液，使包衣液霧化效果良好，連續(xù)包衣無(wú)間歇干燥時(shí)間，確保包衣過(guò)程中微粒子 間基本無(wú)粘連現(xiàn)象；（3)丙戊酸鈉口服制劑體緩釋制劑的制備:取藥物樹(shù)脂緩釋微囊、助懸 劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、矯味劑、著色劑，加純化水，混合均勻即得丙戊酸鈉口服制劑體緩釋制 劑。
[0013]優(yōu)選地，步驟（1)中，離子交換樹(shù)脂的粒徑為30-150um;丙戊酸鈉水溶液的濃度為 100-1500mg/ml〇
[0014] 優(yōu)選地，步驟（1)中，離子交換樹(shù)脂的粒徑為50-80um;丙戊酸鈉水溶液的濃度為 700-900mg/ml〇
[0015] 優(yōu)選地，步驟(2)中，微囊囊材乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酸 樹(shù)脂、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素之一，或者上述中兩種或以上的混合物;微 囊囊材的用量為〇.5%-20%，w/w相對(duì)于含藥干燥樹(shù)脂而言；增塑劑材鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、檸檬酸三丁酯、PEG200、PEG400、 丙二醇之一、或者上述中兩種或以上的混合物;增塑劑的用量為2%-20%，w/w相對(duì)于微囊 囊材而言;流化床包衣的溫度為20-50 °C;包衣液的用量為2-5, v/w相對(duì)于含藥干燥樹(shù)脂而 言;包衣液的溶劑為乙醇或水，或者上述中兩種的混合物。
[0016] 優(yōu)選地，步驟(2)中，微囊囊材為乙基纖維素;微囊囊材的用量為2%-7%，w/w相對(duì) 于含藥干燥樹(shù)脂而言；增塑劑材為癸二酸二丁酯，檸檬酸三丁酯；增塑劑的用量為8%_ 10%，w/w相對(duì)于微囊囊材而言;流化床包衣的溫度為35-40°C ;包衣液的用量為3-4，v/w相 對(duì)于含藥干燥樹(shù)脂而言;包衣液的溶劑為乙醇。
[0017] 優(yōu)選地，步驟(3)中，潤(rùn)濕劑選自陰離子型表面活性劑包括烷基硫酸鹽、磺酸鹽、月旨 肪酸或脂肪酸酯硫酸鹽、羧酸皂類(lèi)、磷酸酯;非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯烷基酚醚、 聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物;潤(rùn)濕劑的用量為0.02%-0.1%，w/v相 對(duì)于混懸劑總體積而言;助懸劑的用量為0.05%-2.0%，w/v相對(duì)于混懸劑總體積而言。
[0018] 優(yōu)選地，步驟（3)中，非離子型表面活性劑為吐溫-80;潤(rùn)濕劑的用量為0.03_ 0.05 %，w/v相對(duì)于混懸劑總體積而言；助懸劑的用量為0.8-1.2 %，w/v相對(duì)于混懸劑總體 積而言。
[0019] 本發(fā)明采用離子交換樹(shù)脂交換技術(shù)、包衣技術(shù)、混懸技術(shù)制備丙戊酸鈉口服制劑 體緩釋制