一種硫辛酸注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種硫辛酸的藥物制劑及其制備方法，尤其涉及 一種雜質(zhì)少、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好的硫辛酸注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫辛酸在臨床上主要用于治療糖尿病的微血管病變。在歐洲，硫辛酸針劑是唯一 被確認(rèn)的并已上市的治療糖尿病多發(fā)性微循環(huán)病變的藥物；在我國(guó)，該藥于2000年批準(zhǔn)進(jìn) 口。2009年11月，國(guó)家新版醫(yī)保目錄首次收錄了 α -硫辛酸注射劑為調(diào)節(jié)血糖的醫(yī)保乙類 藥物。
[0003] 硫辛酸上市的主要?jiǎng)┬蜑榭诜苿┖妥⑸湟骸Ｔ撍幍目诜苿┦走^(guò)效應(yīng)強(qiáng)，加之 體內(nèi)代謝速率極快，藥物在體內(nèi)不能較長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃度范圍內(nèi)，即使重復(fù)給藥也不 能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。而硫辛酸經(jīng)靜脈滴注可獲得很高的血藥濃度，且可維持更長(zhǎng)時(shí)間，因 此可顯著增強(qiáng)胰島素的敏感性，增加葡萄糖代謝，改善DPN，起到有效治療糖尿病的作用。但 硫辛酸注射液在實(shí)際應(yīng)用中，由于硫辛酸易氧化，對(duì)光敏感、熔點(diǎn)低等諸多特性，致使硫辛 酸制劑中雜質(zhì)，尤其是氧化產(chǎn)物雜質(zhì)的種類多且含量高，因此通過(guò)采取一定的工藝控制和 穩(wěn)定制劑的氧含量來(lái)降低和減少雜質(zhì)含量及種類，進(jìn)而確保制劑的質(zhì)量安全就顯得十分必 要。
[0004] 由于硫辛酸具有很強(qiáng)的氧化性，因此極易受氧化，即使注射用水中含有的微量氧 氣也能使其發(fā)生氧化反應(yīng)而影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，故部分市售產(chǎn)品（上?，F(xiàn)代）在處方中加入 了抗氧劑亞硫酸鈉來(lái)保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，使其不受氧化。除此之外，關(guān)于硫辛酸相關(guān)制劑的 質(zhì)量控制方法還有很多報(bào)道，申請(qǐng)?zhí)枮?00510025601. 9、發(fā)明名稱為"一種供注射用的硫辛 酸凍干制劑"和申請(qǐng)?zhí)枮?011010293789. 6,發(fā)明名稱為"一種注射用硫辛酸組合物"的兩 篇專利公開(kāi)的處方中均添加了抗氧劑來(lái)控制產(chǎn)品質(zhì)量；申請(qǐng)?zhí)枮?01110075085. 6、發(fā)明名 稱為"一種供注射用的硫辛酸組合物及其制備方法"和申請(qǐng)?zhí)枮?01210052587. 1、發(fā)明名 稱為"一種硫辛酸脂質(zhì)體注射劑"兩篇專利申請(qǐng)均采取加快硫辛酸溶解速率并制成凍干制 劑的方法來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定；申請(qǐng)?zhí)枮?01210167054. 8、發(fā)明名稱為"一種供靜脈給 藥用的硫辛酸注射液"的專利申請(qǐng)只對(duì)處方和工藝進(jìn)行了考察，而并未提及氧化產(chǎn)物的控 制問(wèn)題；申請(qǐng)?zhí)枮?00610019943. 4、發(fā)明名稱為"右旋硫辛酸氨基酸鹽及其制備方法"的專 利申請(qǐng)通過(guò)將右旋硫辛酸制備成氨基酸鹽來(lái)防止氧化；申請(qǐng)?zhí)枮?00680053695. 3、發(fā)明名 稱為"在水相中穩(wěn)定的硫辛酸膠囊組合物及制備該組合物的方法"的專利申請(qǐng)是通過(guò)將具 有自乳化能力的水不溶性聚合物和親水溶劑與硫辛酸一起加入，從而使硫辛酸膠囊化來(lái)保 持硫辛酸的穩(wěn)定；申請(qǐng)?zhí)枮棣│?9880003618,發(fā)明名稱為"An injection solution of the salt of thioctic acid with trometamol and/or amino acids，'的專利并未提及氧化產(chǎn) 物的問(wèn)題。
[0005] 雖然加入抗氧化劑可以明顯改善產(chǎn)品質(zhì)量，但由于注射劑中抗氧化劑可引起過(guò)敏 反應(yīng)等不良反應(yīng)，因此，國(guó)家已嚴(yán)格控制抗氧化劑的加入，可以不加入的不建議加入。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N新的硫辛酸注射液制備 方法及由其制得的硫辛酸注射液產(chǎn)品，該制備方法制得的硫辛酸注射液的氧含量極低，使 得降解的氧化廣物更少、穩(wěn)定性更1?、廣品質(zhì)量進(jìn)一步提1?。
[0007] -種硫辛酸注射液的制備方法，該制備方法包括以下步驟： (1) 先將助溶劑溶于部分注射用水中，再加入硫辛酸并使之溶解； (2) 將步驟（1)得到的溶液超濾以去除熱原； (3) 向步驟（2)得到溶液加入注射用水，定容至終體積，混勻后過(guò)濾，通入惰性氣體去除 氧； (4) 在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行灌裝和滅菌。
[0008] 在上述制備方法中，所述助溶劑選自乙二胺、氨丁三醇和葡甲胺中的一種或多 種。由于硫辛酸不溶于水，故須選用助溶劑，乙二胺、氨丁三醇或葡甲胺均能保證硫辛酸良 好地溶解。優(yōu)選地，所述乙二胺的用量為〇.4%_5% g/ml;優(yōu)選地，所述氨丁三醇的用量為 0. 5%-3. 5% g/ml ;優(yōu)選地，所述葡甲胺的用量為7%-15% g/ml。
[0009] 在上述制備方法中，所述步驟（1)中的注射用水占注射用水總用量的50%_90% ;優(yōu) 選地，所述步驟（1)中的注射用水的溫度為20°C -40°C。由于硫辛酸的熔點(diǎn)為60°C，故硫辛 酸在較低的溫度下就會(huì)熔融、聚積，生成難溶物，故選用水溫為20°C -40°C。
[0010] 在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述超濾采用聚砜膜；更優(yōu)選地，所述聚砜膜的截留 分子量為5K或10K ;進(jìn)一步優(yōu)選地，所述超濾采用包括聚砜膜的超濾柱。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)超 濾，最終產(chǎn)品的熱原均在標(biāo)準(zhǔn)要求的范圍內(nèi)。
[0011] 在上述制備方法中，所述步驟（3)和（4)中的惰性氣體選自氮?dú)狻⒑?、氖氣、?氣、氪氣和氙氣中的一種或多種，優(yōu)選為氮?dú)?；所述步驟（3)和（4)中的惰性氣體可以相同 或者不同；更優(yōu)選地，通入惰性氣體除氧為將惰性氣體持續(xù)通入溶液底部，并保持溶液不斷 攪拌；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述攪拌的速度使得溶液液面產(chǎn)生漩渦。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于配液罐中不 同位置的藥液的氧含量不一樣，攪拌并形成漩渦可以使藥液除氧效果更均勻徹底，提高除 氧效率。
[0012] 在上述制備方法中，所述步驟（3)中除氧后的溶液的氧含量值不高于0. 3mg/L。抗 氧劑自身易被氧化而影響產(chǎn)品質(zhì)量，硫辛酸被譽(yù)為"萬(wàn)能的抗氧劑"。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硫辛酸注射 液在沒(méi)有惰性氣體的保護(hù)下8小時(shí)以內(nèi)是穩(wěn)定的，為保證產(chǎn)品質(zhì)量故選擇在配制完成后進(jìn) 行除氧。另外，出于保證最終產(chǎn)品的氧含量及氣體用量的考慮，故將藥液除氧至氧含量值不 高于0. 3mg/L后密閉。
[0013] 在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述步驟（4)中灌裝前向溶液通入惰性氣體除氧；更 優(yōu)選地，通入惰性氣體除氧為將惰性氣體持續(xù)通入溶液底部，并保持溶液不斷攪拌；進(jìn)一步 優(yōu)選地，所述攪拌的速度使得液面產(chǎn)生漩渦。
[0014] 在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述步驟（4)中灌裝前溶液的氧含量值不高于 0· 3mg/L〇
[0015] 在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述步驟（4)中灌裝后溶液的氧含量值不高于 1. 5mg/L〇
[0016] 硫辛酸極易被氧化，通過(guò)對(duì)比不同氧含量及加抗氧化劑的硫辛酸注射液，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)氧含量越高雜質(zhì)含量就越高；另加入抗氧劑的硫辛酸注射液與低氧含量的硫辛酸注射液 雜質(zhì)含量相當(dāng)。由于注射劑中抗氧化劑可引起過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，因此，國(guó)家已嚴(yán)格控制 抗氧化劑的加入，建議通過(guò)對(duì)工藝的控制保證產(chǎn)品的質(zhì)量。通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氧含量 值不高于1. 5ml/L的硫辛酸注射液長(zhǎng)期放置24個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均在標(biāo)準(zhǔn)要求的范圍內(nèi)，雜 質(zhì)較〇天樣品無(wú)顯著變化，與加入抗氧劑的產(chǎn)品質(zhì)量一致。故最終確定了硫辛酸注射液的 工藝控制方法，確定了最終產(chǎn)品氧含量值低于1. 5mg/L。
[0017] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述硫辛酸注射液的制備方法包括以下步驟： (1) 先將助溶劑溶于注射用水總用量的50%_90%的注射用水中，所述注射用水的溫度 為20°C -40°C，攪拌均勻，再加入硫辛酸并使之溶解； (2) 將步驟（1)得到的溶液超濾以去除熱原；所述超濾