奧地帕西在治療粘多糖貯積癥中的用圖
【技術領域】
[00011本發(fā)明涉及奧地帕西(odiparcil)或者包含該化合物的藥物組合物在治療粘多糖 貝士積癥、特別是Maroteaux-Lamy疾病中的用途。
【背景技術】
[0002] 粘多糖貯積癥(MPS)是與酶缺陷有關的退行性遺傳疾病。特別地，MPS由催化稱為 糖胺聚糖(GAG)的復合糖分子的逐步代謝(gradual metabolism)的溶酶體酶的失活或缺乏 引起。這類酶缺乏引起GAG在患病的受試者的細胞和組織中、尤其是在細胞溶酶體中累積， 導致永久和漸進的細胞損傷，這影響了患病的受試者的外貌、體能、器官功能，并在多數(shù)情 況下影響患病的受試者的心智發(fā)育。
[0003] 已經(jīng)確定了十一種不同的酶缺陷，對應于MPS的七種不同的臨床分類。各MPS的特 征在于降解粘多糖（即硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素和硫酸角質素）的一種或多 種酶的失活或缺乏。
[0004] 粘多糖貯積癥III型(MPS III)或Sanfi 1 ippo疾病是粘多糖貯積癥群組的溶酶體 貯積疾病，其特征在于嚴重且快速的智力退化。最初的癥狀出現(xiàn)在2歲-6歲之間：行為問題 (運動過度、攻擊性)和智力退化，以及具有非常溫和的變形跡象的睡眠問題。神經(jīng)損傷在年 齡為10歲左右變得更為顯著，并喪失精神運動的習得以及與周圍人的交流。癲癇通常在年 齡為10歲以后發(fā)生。該疾病是由于未降解的硫酸乙酰肝素的存在，其歸因于硫酸乙酰肝素 的分解代謝所需的四種酶的一種或其它種的缺陷，這四種酶分別負責MPSIII的四種類型之 一：IIIA型（乙酰肝素磺酰胺酶）、IIIB型(α-Ν-乙酰氨基葡萄糖苷酶）、II 1C型（乙酰CoA:α-氨基葡萄糖苷-Ν-乙?；?轉移酶)和IIID型(Ν-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶）。當前 對于這種疾病尚無有效的治療方法。
[0005] 粘多糖貯積癥VI型(MPS VI)或Maroteaux-Lamy疾病是粘多糖貯積癥群組的溶酶 體1C積疾病，其特征在于嚴重的體細胞損害（somatic involvement)和精神智力復原的缺 失。這種罕見的粘多糖貯積癥的患病率為出生人數(shù)的1/250 000-1/600 000。在嚴重的形態(tài) 中，最初的臨床表現(xiàn)發(fā)生在6-24個月之間，并逐漸加重:面部畸形（巨舌、口時常半開、加厚 特征(thick features))、關節(jié)限制、非常嚴重的多發(fā)性骨發(fā)育障礙(扁平椎、脊柱后凸、脊 柱側凸、雞胸、膝外翻、長骨變形）、體型小(低于1.10米）、肝腫大、心臟瓣膜損傷、心肌病、耳 聾、角膜混濁。智力發(fā)育通常正?；蚧旧险?，但聽覺和視覺的損傷可導致學習困難。疾 病的癥狀和嚴重程度在不同患者之間變化很大，并且還存在中間形態(tài)或者甚至非常溫和的 形態(tài)(與心血管損害相關的脊椎骨骺發(fā)育不良）。如同其它的粘多糖貯積癥，在N-乙酰半乳 糖胺-4-硫酸酯酶(也稱為芳基硫酸酯酶B)的情況下，Maroteaux-Lamy疾病與粘多糖代謝酶 的缺陷有關。這種酶對硫酸皮膚素的硫酸酯基團進行代謝（Neufe Id等，"The mucopolysaccharidoses"，The Metabolic Basis of Inherited Diseases，Scriver等編 著，New ￥〇4，]\^6抑￥-把11，1989，第1565-1587頁）。這種酶缺陷阻礙了硫酸皮膚素的逐步 降解，從而導致硫酸皮膚素在貯積組織的溶酶體中的累積。當前，批準治療這種疾病的藥物 只有一種:Naglazyme? (重組人加硫酶），其花費非常高(在美國，每年約$350,000)。這種 治療的替代方案是骨髓同種異體移植。
[0006] 粘多糖貯積癥VII型(MPS VII)或Sly疾病是粘多糖貯積癥群組的非常罕見的溶酶 體貯積疾病。癥候學極其多樣:產前形態(tài)(非免疫性胎兒胎盤水腫）、嚴重的新生兒形態(tài)(在 幸存者事件中，伴有畸形、疝氣、肝脾腫大、畸形足、骨發(fā)育不全、顯著的張力減退以及演變 為生長遲滯和深度智力缺陷的神經(jīng)學問題）、在青春期或者甚至在成年期發(fā)現(xiàn)的非常溫和 的形態(tài)(胸椎后凸）。該疾病歸因于在溶酶體中對多種糖胺聚糖(硫酸皮膚素、硫酸乙酰肝素 和硫酸軟骨素）的累積作出回應的β-D-葡萄糖苷酸酶的缺陷。當前對于這種疾病尚無有效 的治療方法。
[0007] 因此，明確地需要對患有MPS III型、VI型和VII型的患者提供藥物治療，并且對患 有MPS VI型的患者而言，需要提供并非來自生物技術的替代治療。
[0008] 奧地帕西（4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基-5-硫代-β-D-木吡喃糖苷；CAS 137215-12-4)屬于硫代木糖苷族。專利申請ΕΡ-Α-0 421 829中描述了這一化合物，對應于 下式：
[0010] 在20世紀90年代末和21世紀初，該化合物是血栓形成的治療中的臨床開發(fā)（1期和 2期）的對象。它的作用機制可按如下方式概括:奧地帕西作為酶GT1 (半乳糖基轉移酶1)的 底物，啟動了GAG鏈向硫酸皮膚素/硫酸軟骨素途徑的合成。這些GAG是作為蛋白聚糖的細胞 成分（當它們在絲氨酸和第一糖（木糖）處與蛋白質結合時），并且也被分泌到細胞外基質 中。它們具有從控制凝固（分泌到循環(huán)中的硫酸皮膚素和肝素/乙酰肝素)到調節(jié)生長因子 (β-聚糖)的多種作用。
[0011] 現(xiàn)已注意到并作為本發(fā)明的主題的是，奧地帕西使得能夠增加細胞外水平的總的 GAG合成，同樣地，奧地帕西通過作為"誘館"將有助于降低細胞內的GAG負荷，使得Ν-乙酰半 乳糖胺-4-硫酸酯酶的殘余活性更加有效。由于細胞內水平的GAG累積的減少，因此能夠預 期對MPS III型、VI型和VII型的治療。

【發(fā)明內容】

[0012] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用于治療粘多糖貯積癥III型、VI型或VII型，特別是用 于治療MPS VI型(也稱為Maroteaux-Lamy疾?。┑挠猛镜膴W地帕西。
[0013] 在專利申請ΕΡ-Α-0 421 829中對奧地帕西以及獲得奧地帕西的工藝進行了描述。
[0014]在本發(fā)明的上下文中，術語"奧地帕西"表示"β-D-木吡喃糖苷"的形式。
[0015]在一個實施方式中，在本發(fā)明的上下文中使用的奧地帕西的至少60%、優(yōu)選至少 70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%處于D-構型。在這一實施方式 中，奧地帕西優(yōu)選處于β-端基異構體形式。
[0016]在另一實施方式中，在本發(fā)明的上下文中使用的奧地帕西的至少60%、優(yōu)選至少 70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%處于β-端基異構體形式。
[0017] 有利地，以約l〇〇mg/天至約5000mg/天的份額給予奧地帕西。例如，每天給予約 100mg、約250mg、約300mg、約375mg、約400mg、約500mg、約750mg、約800mg、約lOOOmg、約 1500mg、約 2000mg、約 3000mg、約 4000mg 或約 5000mg 的奧地帕西。
[0018] 在一個實施方式中，每天給予至少約0 . lmg/kg患者體重至約70mg/kg患者體重的 奧地帕西。例如，每天給予至少約lmg/kg患者體重或2mg/kg患者體重至約5mg/kg患者體重、 至約10mg/kg患者體重、至約15mg/kg患者體重、至約20mg/kg患者體重、至約25mg/kg患者體 重、至約30mg/kg患者體重、至約35mg/kg患者體重、至約40mg/kg患者體重、至約45mg/kg患 者體重、至約50mg/kg患者體重、至約55mg/kg患者體重、至約60mg/kg患者體重、至約65mg/ kg患者體重、或至約70mg/kg患者體重的奧地帕西。
[0019] 在一個實施方式中，每天給予一次或兩次奧地帕西(例如，每隔10小時至12小時給 予）。因此，可將上述日劑量分為每日兩次(bid)給予，例如，lOOOrng的日劑量將以各自為 500mg份額的兩個劑量給予?？衫斫獾氖牵鲃┝靠捎梢环N或多種藥物劑型組成，例如， 500mg的劑量可由各自為250mg的兩種藥物劑型組成。
[0020] 在一個實施方式中，在禁食狀態(tài)（即，處于空腹狀態(tài)，例如在進食前至少lh或進食 后超過2h)給予奧地帕西。在另一實施方式中，在進食期間給予奧地帕西（即，在用餐時或用 餐前，例如，在用餐前約20min-約30min或用餐后5min內）。
[0021]在一個實施方式中，根據(jù)本領域技術人員已知的技術，例如在書籍"Remington， The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，2006" 中描述的技術，將奧地帕西配制成包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0022] 因此，根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及包含奧地帕西以及一種或多種藥學上可接受的 賦形劑的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療粘多糖貯積癥III型、VI型或VII型，特別是 治療Maroteaux-Lamy疾病的用途。
[0023] 藥物組合物可處于適合于所期望的給予途徑的任何形式?？山?jīng)口、舌部、舌下、口 腔(buccale)、直腸、局部、靜脈內、動脈內、皮下、鼻內、經(jīng)皮、肌內或腹膜內進行該給予。 [00 24] 在一個實施方式中，藥物組合物包含約100mg-約lOOOrng的奧地帕西，例如100mg、 125mg、150mg、250mg、375mg、400mg、500mg 或 1 OOOrng 的奧地帕西。
[0025] 在一個實施方式中，通過注射途徑給予藥物組合物，并且該藥物組合物包含