具有潤滑性以及低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性的金屬醫(yī)療器械及其生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有潤滑性以及低蛋白吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性的金屬醫(yī)療器 械及其生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 導(dǎo)絲、支架等被插入并且任選地放置在血管、呼吸道、尿道或者其它體腔或組織 中。當(dāng)在這種情況下將醫(yī)療器械(例如導(dǎo)絲或支架)插入身體時(shí)，醫(yī)療器械可能損傷身體中 的組織等并產(chǎn)生炎癥或?qū)颊咴斐商弁?。為了改善這些問題，期望改善待插入身體的醫(yī)療 器械的滑動特性。
[0003] 另外，需要盡可能地防止長時(shí)間放置在身體中的支架等在其表面上吸附蛋白質(zhì)和 細(xì)胞，因?yàn)楸砻嫔衔降鞍踪|(zhì)或細(xì)胞可以引起一些問題，例如形成堵塞血管的血凝塊。
[0004] 為了改善上述問題，已提出了用親水樹脂、氟樹脂等涂覆醫(yī)療器械(例如導(dǎo)絲或支 架)表面的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 技術(shù)問題
[0006] 如上所述，已嘗試了賦予醫(yī)療器械表面潤滑性以改善其滑動特性的多種方法。但 是，所有方法均僅允許用樹脂涂覆醫(yī)療器械表面或涂覆后固化。尤其是在醫(yī)療器械的表面 由金屬制成的情況下，由于涂層樹脂未與醫(yī)療器械表面牢固地鍵合，其可以很容易地從醫(yī) 療器械表面剝離或除去，從而不幸地導(dǎo)致醫(yī)療器械的滑動特性劣化。另一個(gè)問題是蛋白質(zhì) 或細(xì)胞逐漸地粘附至留置醫(yī)療器械的表面。因此，期望開發(fā)抑制滑動特性劣化以及低蛋白 質(zhì)或細(xì)胞吸附/粘附特性劣化的金屬醫(yī)療器械。
[0007] 本發(fā)明旨在解決上述問題并提供金屬醫(yī)療器械（例如導(dǎo)絲或支架）以及制備這樣 的金屬醫(yī)療器械的方法，在所述金屬醫(yī)療器械中，潤滑層與所述金屬醫(yī)療器械表面牢固地 鍵合，以賦予所述表面潤滑性以及低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性，并且進(jìn)一步改 善所述金屬醫(yī)療器械表面上所述潤滑層的耐久性，從而抑制滑動特性劣化以及低蛋白質(zhì)吸 附特性和/或低細(xì)胞吸附特性劣化。
[0008] 技術(shù)方案
[0009] 本發(fā)明涉及具有低蛋白質(zhì)吸附特性或低細(xì)胞吸附特性中的至少一種以及潤滑性 的金屬醫(yī)療器械，所述金屬醫(yī)療器械具有經(jīng)包含官能團(tuán)的硅烷化合物至少部分地處理的表 面，所述官能團(tuán)為聚氧亞烷基、含金屬鹽親水基、含鹵素鹽親水基或含氟疏水基。
[0010] 含金屬鹽親水基優(yōu)選為含堿金屬鹽親水基或含堿土金屬鹽親水基。
[0011] 含鹵素鹽親水基優(yōu)選為含氯鹽親水基。
[0012] 含氟疏水基優(yōu)選為全氟氧亞烷基。
[0013] 本發(fā)明還涉及制備具有低蛋白質(zhì)吸附特性或低細(xì)胞吸附特性中的至少一種以及 潤滑性的金屬醫(yī)療器械的方法，所述方法包括用包含官能團(tuán)的硅烷化合物處理金屬醫(yī)療器 械的表面，所述官能團(tuán)為聚氧亞烷基、含金屬鹽未水基、含鹵素鹽未水基或含氣疏水基。
[0014] 所述方法優(yōu)選還包括在50%或更高的濕度下保持通過該處理步驟獲得的經(jīng)表面 處理的金屬醫(yī)療器械。
[0015] 所述處理步驟優(yōu)選在5或更低的pH下進(jìn)行。
[0016] 有益效果
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，由于金屬醫(yī)療器械的表面經(jīng)包含官能團(tuán)的硅烷化合物處理，所述官 能團(tuán)為聚氧亞烷基、含金屬鹽親水基、含鹵素鹽親水基或含氟疏水基，硅烷化合物與金屬醫(yī) 療器械表面上的羥基化學(xué)鍵合，這使得可以賦予金屬醫(yī)療器械表面以潤滑性以及低蛋白質(zhì) 吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性并且進(jìn)一步改善表面上潤滑層的耐久性，從而甚至在施加 應(yīng)力（例如用手摩擦)時(shí)抑制金屬醫(yī)療器械的滑動特性劣化。另外，可以防止長留置時(shí)間期 間潤滑層被洗掉并除去，因此可以抑制低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性劣化。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明具有潤滑性以及低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性的金屬醫(yī)療器械 具有經(jīng)包含官能團(tuán)的硅烷化合物至少部分處理的表面，所述官能團(tuán)為聚氧亞烷基、含金屬 鹽親水基、含鹵素鹽親水基或含氟疏水基。
[0019] 通過常規(guī)表面處理或涂覆方法在金屬醫(yī)療器械表面上形成的潤滑層未與表面化 學(xué)鍵合，并且可以通過施加應(yīng)力(例如用手摩擦)容易地剝離或除去。因此，就耐久性和維持 滑動特性而言，它們是不利的。另一個(gè)問題是長留置時(shí)間期間這些潤滑層將被洗掉并除去， 因此可以導(dǎo)致低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性劣化。相反，在本發(fā)明具有潤滑性以 及低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性的金屬醫(yī)療器械中，因?yàn)槠浣?jīng)包含官能團(tuán)的硅 烷化合物處理，所以硅烷化合物與金屬醫(yī)療器械表面上的羥基之間通過脫水或脫氧縮合反 應(yīng)彼此化學(xué)鍵合。因此，可以防止金屬醫(yī)療器械表面上的潤滑層由于應(yīng)力（例如摩擦)剝離 或除去，由此可以防止金屬醫(yī)療器械的滑動特性劣化。另外，可以防止長留置時(shí)間期間潤滑 層被洗掉并除去，由此還可以抑制低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性劣化。
[0020] 另外，在包含聚氧亞烷基、含金屬鹽親水基或含鹵素鹽親水基的硅烷化合物的情 況下，這樣的官能團(tuán)具有特別是與水的高親和性，因此可以在其附近保留大量的水分子，從 而引起流體潤滑。因此，用這樣的包含官能團(tuán)的硅烷化合物進(jìn)行處理使金屬醫(yī)療器械具有 明顯改善的滑動特性。另外，可以防止長留置時(shí)間期間潤滑層被洗掉并除去，因此還可以抑 制低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性劣化。
[0021] 另一方面，在包含可以顯著地降低表面張力之含氟疏水基的硅烷化合物的情況 下，用這樣的包含含氟疏水基的硅烷化合物進(jìn)行處理大大地減少金屬醫(yī)療器械表面和與該 表面相接觸的物體(例如，在金屬醫(yī)療器械為導(dǎo)絲的情況下，導(dǎo)管的內(nèi)表面、體細(xì)胞等)之間 的分子聚集，從而使金屬醫(yī)療器械具有大幅改善的滑動特性。另外，可以防止長留置時(shí)間期 間潤滑層被洗掉并除去，因此還可以抑制低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性劣化。
[0022] 本發(fā)明具有潤滑性以及低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性的金屬醫(yī)療器械 至少在需要潤滑性以及低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性的部分具有經(jīng)硅烷化合物 處理的表面。金屬醫(yī)療器械的整個(gè)表面可經(jīng)硅烷化合物處理。
[0023] 硅烷化合物可為包含官能團(tuán)并且還可以與金屬醫(yī)療器械表面上的羥基化學(xué)鍵合 的任一種，所述官能團(tuán)為聚氧亞烷基、含金屬鹽親水基、含鹵素鹽親水基或含氟疏水基。這 樣的硅烷化合物的實(shí)例包括包含官能團(tuán)并且還包含易與羥基反應(yīng)的基團(tuán)（例如與硅原子鍵 合的鹵素基或烷氧基）的硅烷化合物，所述官能團(tuán)為聚氧亞烷基、含金屬鹽親水基、含鹵素 鹽親水基或含氟疏水基。
[0024]在上述硅烷化合物中，包含聚氧亞烷基的硅烷化合物可為在分子內(nèi)包含聚氧亞烷 基和易與金屬醫(yī)療器械表面上的羥基反應(yīng)的基團(tuán)的任一種。這樣的硅烷化合物可通過易與 金屬醫(yī)療器械表面上的羥基反應(yīng)的基團(tuán)而與金屬醫(yī)療器械表面化學(xué)鍵合。另外，聚氧亞烷 基可以賦予金屬醫(yī)療器械表面以潤滑性以及低蛋白質(zhì)吸附特性和/或低細(xì)胞吸附特性。由 此，本發(fā)明的效果可以充分地實(shí)現(xiàn)。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)合適的實(shí)施方案中，硅烷化合 物包含聚氧亞烷基。
[0025]特別地，包含聚氧亞烷基的硅烷化合物優(yōu)選為包含可水解基團(tuán)和聚氧亞烷基（在 一個(gè)分子內(nèi)）的硅烷化合物?？伤饣鶊F(tuán)的實(shí)例包括下述以甲氧基和乙氧基為典型的可水 解基團(tuán)。聚氧亞烷基的實(shí)例包括下述具有直鏈或支鏈聚亞烷基醚結(jié)構(gòu)的二價(jià)基團(tuán)。
[0026]包含聚氧亞烷基的硅烷化合物優(yōu)選由下式（1)或(2)表示：
[0028] 其中A表示氫原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基、或者直鏈或支鏈C1-C3?；?Ra表示直 鏈或支鏈C1-C3亞烷基;Rb表示直鏈或支鏈C1-C5亞烷基;Rc、Rd和Re彼此相同或不同，并且 各自表示鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-C3烷基、或者直鏈或支鏈C1-C3烷氧基，前提是Rc、 Rd和Re中的至少一個(gè)是鹵素原子、羥基、或者直鏈或支鏈C1-C3烷氧基；并且X表示各自由 RaO表示的氧亞烷基重復(fù)單元的數(shù)量，為2至500的整數(shù)，
[0030] 其中Rf表示直鏈或支鏈C1-C3亞烷基;I?g和Rh彼此相同或不同，并且各自表示直鏈 或支鏈C1-C5亞烷基;虹、幻、1^、1?1、伽和1?11彼此相同或不同，并且各自表示鹵素原子、羥基、 直鏈或支鏈C1-C3烷基、或者直鏈或支鏈C1-C3烷氧基，前提是Ri、Rj、Rk、Rl、Rm和Rn中的至 少一個(gè)是鹵素原子、羥基、或者直鏈或支鏈C1-C3烷氧基;并且y表示各自由RfO表示的氧亞 烷基重復(fù)單元的數(shù)量，為2至500的整數(shù)。
[0031] 考慮到與水的親和性，式（1)中的A優(yōu)選為氫原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基、或者直 鏈或支鏈C1-C3酰基，并且更優(yōu)選為氫原子、直鏈或支鏈C1-C2烷基、或者直鏈或支鏈C1-C2 酰基。具體地，A優(yōu)選為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙?；虮；?，并且特別優(yōu)選氫 原子、甲基、乙基或乙?；?。
[0032]考慮到與水的親和性，式（1)中的Ra優(yōu)選為直鏈或支鏈C1-C3亞烷基。具體地，優(yōu)選 亞甲基、亞乙基、亞丙基或異亞丙基，更優(yōu)選亞乙基、亞丙基或異亞丙基，并且特別優(yōu)選亞乙 基或亞丙基。
[0033]考慮到與水的親和性，式（1)中的Rb優(yōu)選為直鏈或支鏈C1-C5亞烷基，并且更優(yōu)選 直鏈或支鏈C1-C3亞烷基。特別地，優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基或亞丁基，并且特 別優(yōu)選亞乙基、亞丙基或異亞丙基。
[0034]式（1)中的Rc、Rd和Re彼此相同或不同，并且各自表示鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈 C1-C3烷基、或者直鏈或支鏈C1-C3烷氧基，但是考慮到與水的親和性，優(yōu)選地Rc、Rd和Re中 的至少一個(gè)為鹵素原子、羥基、或者直鏈或支鏈C1-C3烷氧基。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中， Rc、Rd和Re彼此相同或不同，并且各自為氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，但是它們中的至少一個(gè)為氟原子、氯原子、溴原子、甲 氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。在又一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rc、Rd和Re彼此相同或不 同，并且各自為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，或者Rc、Rd和Re中的至少一個(gè)為氟原 子、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，并且其它的各自為甲基、乙基、丙 基或異丙基。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rc、Rd和Re彼此相同或不同，并且各自為甲氧基、 乙氧基或丙氧基;或者Rc、Rd和Re中的兩個(gè)彼此相同或不同且各自為甲氧基、乙氧基或丙氧 基，并且另一個(gè)為甲基、乙基、丙基或異丙基；或者Rc、Rd和Re中的一個(gè)為氟原子、氯原子或 溴原子，并且其它兩個(gè)彼此相同或不同且各自為甲基、乙基、丙基或異丙基。
[0035]在式（1)中，X表示各自由RaO表示的氧亞烷基重復(fù)單元的數(shù)量，并且考慮到與水的 親和性，優(yōu)選為2至500的整數(shù)，更優(yōu)選4或更大的整數(shù)，又更優(yōu)選5或更大的整數(shù)。另外，更優(yōu) 選200或更小的整數(shù)。
[0036]如上所述，在式（1)中，（Ra0)x表示具有直鏈或支鏈聚亞烷基醚結(jié)構(gòu)的二價(jià)基團(tuán)， 并且Rc、Rd和Re中的至少一個(gè)為可水解基團(tuán)。
[0037]考慮到分子旋轉(zhuǎn)移動性或柔性，式（2)中的Rf優(yōu)選為直鏈或支鏈C1-C3亞烷基。具 體地，優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基或異亞丙基，并且特別優(yōu)選亞乙基、亞丙基或異亞丙基。 [0038]考慮到親水性或可水解性，優(yōu)選地，式（2)中的Rg和Rh彼此相同或不同，并且各自 為直鏈或支鏈C1-