一種去水衛(wèi)矛醇薄膜包衣片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及醫(yī)藥發(fā)明領域，具體設及一種具有治療慢性粒細胞性白血病作用的藥 物制劑及其制備方法，具體設及一種W去水衛(wèi)矛醇為活性成分的薄膜包衣片及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 慢性粒細胞白血?。–hronic Myelogenous Leukemia,CML)是一種影響血液及骨 髓的惡性腫瘤，全世界白血病年發(fā)病例數(shù)40萬人左右，占各種惡性腫瘤發(fā)病率的第六位;可 見白血病是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一。其特點為產生大量不成熟的白細胞，運些 白細胞在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血;并且能夠通過血液在全身擴散，導致病人出現(xiàn) 貧血、容易出血、感染及器官浸潤等;可W發(fā)生于任何年齡的人群，但W50歲W上的人群最 常見，平均發(fā)病年齡為65歲，男性比女性更常見。
[0003] 慢性粒細胞白血病進展緩慢，根據(jù)骨髓中白血病細胞的數(shù)量和癥狀的嚴重程度， 分為=個期:慢性期、加速期和急變期。其中，大約有90%病人診斷時為慢性期，每年約3% 至4%慢性期進展為急變期。慢性期中位生存3-5年，一旦轉變?yōu)榧毙园籽?，則在短期內死 亡。目前除異基因造血干細胞移植外，尚無根治辦法，但通過藥物治療可W緩解，目前主要 的治療手段即通過藥物治療延長患者的慢性期，提高其生活質量，防止病情的惡化。
[0004] 去水衛(wèi)矛醇為己糖類抗癌藥物，極易溶于水，分子量很小，分子式與分子量為： C細1004= 146.14.從抗腫瘤藥分類上來看，去水衛(wèi)矛醇為典型的生物燒化劑。根據(jù)W往的 臨床數(shù)據(jù)資料，DAG能抑制核酸及蛋白等生物大分子合成，對動物的移植性腫瘤有廣譜抗腫 瘤活性，具有抑制細胞增殖作用的細胞周期非特異性的抗癌藥物，對慢性粒細胞白血病有 較好的近期療效，緩解率86%，且顯效較快，聯(lián)合用藥可產生協(xié)同作用。對各種腫瘤有明顯 的抑制并通過血腦屏障，對肝腎功能無損害，無血管刺激，為其它一些常見的抗癌藥物所不 能比擬的。
[0005] 但注射用去水衛(wèi)矛醇屬靜脈注射劑，在劑型上的局限性，使得患者難W堅持長期 的緩解治療；另外，注射時，若藥液外滲，可能引起局部組織壞死，形成潰瘍。故使用時應防 止藥液外滲。
[0006] 根據(jù)目前的市場情況，需要研發(fā)一種藝穩(wěn)定可重復，成本低，給藥方便，病人順應 性較強的給藥制劑。
[0007] 藥理研究表明：去水衛(wèi)矛醇(化學名為1，2,5,6-二去水衛(wèi)矛醇)為二漠衛(wèi)矛醇漠化 氨的雙環(huán)氧化物，與燒化劑有交叉耐藥性，可歸為燒化劑類，但其作用機制不能完全W此來 解釋。對抑制DNA合成的能力大于RNA，更大于蛋白質，且易與DNA形成交聯(lián)，能通過血腦屏 障。對L1210.P388.B16黑色素瘤.腦室管膜細胞瘤等動物腫瘤有抑制作用，對L1210白血病 的療效較二漠衛(wèi)矛醇強3倍。亦為細胞周期非特異性藥物。
[000引去水衛(wèi)矛醇的作用機理有：1、燒化作用:有體外研究報道，DAG通過與DNA上的GGCC 序列結合，誘導DNA斷裂，從而產生抗腫瘤作用。2、促進調亡:二乙酷去水衛(wèi)矛醇(DADAG)能 夠通過激活caspase(半脫天冬酶），誘導化-60細胞調亡。Caspase通過降解PARP、核纖層蛋 白B、DFF45等底物促進調亡。3、抑制增殖:DADAG可明顯地抑制腫瘤細胞DNA合成，并呈濃度 依賴性。運表明抑制白血病L1210細胞內DNA合成是DADAG殺傷腫瘤細胞的機制之一。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種去水衛(wèi)矛醇薄膜包衣片；
[0010] 本發(fā)明的另一目的是提供一種去水衛(wèi)矛醇薄膜包衣片的制備方法。
[0011] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過下列的技術方案實現(xiàn)的：
[0012] 本發(fā)明的去水衛(wèi)矛醇薄膜衣片包括去水衛(wèi)矛醇素片和薄膜衣兩部分，其特征在于 素片中含有主藥去水衛(wèi)矛醇和藥學上優(yōu)選的輔料，采用粉末混合直接壓片工藝，歐己代n 包衣預混劑分散在純化水后包衣，保持了藥品質量穩(wěn)定性的同時保證了用藥的安全性。
[0013] 本發(fā)明片忍層主藥和輔料的重量份比例為：
[0014] 去水衛(wèi)矛醇25份、乳糖10-60份、預膠化淀粉5-30份、微晶纖維素2-20份、微粉硅膠 0.2-1份、硬脂酸儀0.2-1份；
[0015] 薄膜衣層由如下重量份的原輔料組成:歐己代n胃溶型薄膜衣預混劑0.6-1.2份、 純化水10份；
[0016] 所述薄膜衣層的重量為所述片忍層的2-3%。
[0017] 優(yōu)選地，所述片忍層由如下重量份的原輔料組成：去水衛(wèi)矛醇25份、乳糖50份、預 膠化淀粉10份、微晶纖維素3份、微粉硅膠0.5份、硬脂酸儀0.5份；
[0018] 所述薄膜衣層由重量份比例如下的原輔料構成：歐己代n胃溶型薄膜衣預混劑 0.8份、純化水10份。
[0019] 另外，本發(fā)明還提供了一種去水衛(wèi)矛醇薄膜包衣片的制備方法，步驟如下：
[0020] ①去水衛(wèi)矛醇、輔料分別過篩，備用；
[0021] ②去水衛(wèi)矛醇、乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素振搖混合后，加入微粉硅膠混合均 勻，最后加入硬脂酸儀混合均勻，壓片；
[0022] ③配制包衣液:稱取適量歐己代n胃溶型薄膜衣預混劑，加入正在攬拌的純化水 中，攬拌至包衣劑完全分散，過80-200目篩；
[0023] ④將步驟②所得素片包衣至增重2 % -3 %即得。
[0024] 優(yōu)選地，制備方法如下：
[0025] ①去水衛(wèi)矛醇過100目篩，輔料過80目篩，備用；
[0026] ②去水衛(wèi)矛醇、乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素振搖混合，加入微粉硅膠充分混合 均勻，最后加入硬脂酸儀混合均勻，調節(jié)壓片機的壓力為3-4kg，壓片，控制片重差異為± 5%;
[0027] ③配制包衣液:稱取適量歐己代n胃溶型薄膜衣預混劑，加入正在攬拌的純化水 中，加料完成后繼續(xù)攬拌30-60min至包衣劑完全分散，過100目尼龍篩；
[00%]④去水衛(wèi)矛醇素片置于包衣鍋內，調節(jié)轉速4-化/min,預熱素片到40-45°C時開始 噴霧，噴霧壓力為0.3-0.4MPa，控制熱風溫度使片床溫度保持在38-42°C，干燥使其成膜均 勻。
[0029]本發(fā)明具有如下優(yōu)點:本發(fā)明防潮效果好，大大提高了藥物的有效期。藥物在胃中 快速崩解，溶出后不斷被血液循環(huán)運走，吸收迅速，起效快，定量準確，服用方便，能有效提 高生物利用度。而且制備工藝簡單，成本低，能夠進行工業(yè)化生產，具有較好的臨床使用價 值和社會效益。
【具體實施方式】
[0030] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例僅為解釋性的內容，決不意味 著它W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0031] 主藥是去水衛(wèi)矛醇，每片含主藥25mg，W下W1000片處方設計。
[0032] 實施例1
[0033] 片忍層處方： 去水衛(wèi)矛醇 25g 乳糖 50g 預膠化淀粉 ]0g
[0034] 微扉纖維素 3g 微粉硅膠 0.鴻 硬脂酸簇 〇.5g
[0035] 包衣層處方:歐己代n包衣預混劑與純化水重量份比為0.8:10;
[0036] 包衣液制備:稱取2.67g歐己代n包衣預混劑慢慢地加到34ml正在攬拌的純化水 中，預混劑加完后繼續(xù)攬拌45min至完全溶散，過100目篩，備用。
[0037] 本實施例采用粉末直接壓片法，制備工藝按W下步驟進行：
[0038] ①將主藥過100目篩，輔料過80目篩，按處方量稱取主藥和各原輔料，備用；
[0039] ②取稱量好的主藥、乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素振搖混合，接著加入微粉硅膠 充分混合均勻，最后加入硬脂酸儀混合均勻，調節(jié)壓片機的壓力為3-4kg，直接壓片，控制片 重差異為±5% ;
[0040] ③包衣:去水衛(wèi)矛醇素片置于包衣鍋內，調節(jié)轉速4-化/min,預熱素片到40-45°C 時開始噴霧，噴霧壓力為0.3-0.4MPa，控制熱風溫度使片床溫度保持在38-42°C，干燥使其 成膜均勻，使增重2-3%，干燥即得。
[0041] 實施例2
[0042] 片忍層處方： 去水衛(wèi)矛醇 25g 乳糖 15g 預膠化淀粉 30g
[0043] 微晶纖維素 8g 微粉巧膠 Ig 硬脂酸緩 Ig
[0044] 包衣層處方:歐己代n包衣預混劑與純化水的重量份比為1.2:10;
[0045] 包衣液制備：稱取2.4g歐己代n包衣預混劑慢慢地加到20ml正在攬拌的純化水 中，預混劑加完后繼續(xù)攬拌45min至完全溶散，過80目篩，備用。
[0046] 本實施例采用粉末直接壓片法，制備工藝按W下步驟進行：
[0047] ①將主藥過100目篩，輔料過80目篩，按處方量稱取主藥和各原輔料，備用；
[0048] ②取稱量好的主藥、乳糖、預膠化淀粉和微晶纖維素振搖混合，接著加入微粉硅膠 充分混合均勻，最后加入硬脂酸儀混合均勻，調節(jié)壓片機的壓力為3-4kg，直接壓片，控制片 重差異為±5% ;
[0049] ③包衣:去水衛(wèi)矛醇素片置于包衣鍋內，調節(jié)轉速4-化/min,預熱素片到40-45°C 時開始噴霧，噴霧壓力為0.3-0.4MPa，控制熱風溫度使片床溫度保持在38-42°C，干燥使其 成膜均勻，使增重2-3%，干燥即得。
[00加]實施例3 [0化1]片忍層處方： 去水衛(wèi)矛醇 25g 章L糖 3? 預膠化淀粉 17g
[0化2] 微晶纖維素 6.5g 微粉鞋膠 〇.25g 硬脂酸讀 〇.25g
[0053] 包衣層處方:歐己代n包衣預混劑與純化水的重量份比為1.0:10;
[0054] 包衣液制備:稱取2.43g歐己代n包衣預混劑慢慢地加到25ml正在攬拌的純化水 中，預混劑加完后繼續(xù)攬拌45min至完全溶散，過200目篩，備用。
[0055] 本實施例采用粉末直接壓片法，制備工藝按W下步驟進行：
[0056] ①將主藥過100目篩，輔料過80目篩，按處方量稱取