注射用冷凍干燥法莫替丁組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種治療胃病的藥物，特別是設(shè)及一種具有 優(yōu)異性質(zhì)的注射用法莫替下冷凍干燥粉針劑藥物組合物。本發(fā)明還設(shè)及該注射用法莫替下 冷凍干燥粉針劑藥物組合物的制備方法。該注射用法莫替下冷凍干燥粉針劑藥物組合物可 用于用于胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎、上消化道出血(消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、 出血性胃炎所致）、卓艾氏綜合癥等等疾病的治療。本發(fā)明制備得到的注射用法莫替下粉針 劑具有優(yōu)異的理化性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 法莫替下(Famotidine),法莫替下化學(xué)名稱為：[1-氨基-3-[[[2-[(二氨基亞甲 基)氨基]-4-嚷挫基]甲基]硫基]亞丙基]硫酷胺，分子式:C細(xì)15N702S3,分子量:337.45。
[0003] 消化性潰瘍包括胃和十二指腸潰瘍，是一種常見病，人群中的發(fā)病率平均為8~ 10%。對于消化性潰瘍的治療，不應(yīng)過于強(qiáng)調(diào)消除胃酸和胃蛋白酶的攻擊作用，而應(yīng)著重于 調(diào)整致潰瘍因素和抗?jié)円蛩貎烧咧g的平衡，重視粘膜的抵抗作用，但抑制胃酸分泌和 中和胃酸仍然是治療潰瘍病的主要措施。法莫替下是第=代具有特異性的H2受體括抗藥， 適用于胃及十二指腸潰瘍，反流性食管炎，上消化道出血(消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出 血性胃炎所致），卓艾氏綜合癥等，具有療效確切，不良反應(yīng)小，價(jià)格低廉，社會需求量較高 等特點(diǎn)。
[0004] 法莫替下是H2受體括抗劑，是一種瞇嚷挫的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于含咪挫環(huán) 的西咪替下和含巧喃環(huán)的雷尼替下，其抑酸作用有劑量相關(guān)性.各種H2受體括抗藥抑酸作 用強(qiáng)度不同，與西咪替下比較，法莫替下是其20~37倍。法莫替下作為H2受體括抗藥，除用 于治療消化性潰瘍外，還適用于預(yù)防和治療非醬體類消炎藥引起的潰瘍，防止危重患者發(fā) 生應(yīng)激性潰瘍及出血、治療卓-艾氏綜合癥、胃食管反流病等與酸相關(guān)性的疾病?？偟膩碚f 各藥副反應(yīng)發(fā)生率低，約5%或者更低，嚴(yán)重副反應(yīng)少見，且停藥后可逆轉(zhuǎn)。共同作用機(jī)制是 阻斷組胺和壁細(xì)胞上的H2受體結(jié)合，從而抑制胃酸分泌。H2受體括抗藥具有相當(dāng)強(qiáng)的抑制 胃酸分泌作用，能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及由食物、五膚胃泌素、組織胺、膜島素、咖啡因刺激的 胃酸分泌，但后者作用不完全，因此認(rèn)為其治療潰瘍效應(yīng)W前者的作用為重要。目前市場法 莫替下主要?jiǎng)┬陀衅瑒⒛z囊劑、注射劑等。
[0005] 法莫替下穩(wěn)定性差，臨床使用時(shí)多采用凍干粉針的制劑形式。例如，最新版的2015 版中國藥典二部收載的法莫替下及其制劑，其中在進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)，設(shè)及到兩種典型 的雜質(zhì)，即1-氨基氧化形式的雜質(zhì)I，W及雜質(zhì)I繼續(xù)脫硫酷胺基團(tuán)的雜質(zhì)II，并且運(yùn)些雜質(zhì) 通常是要特別監(jiān)控的。=者化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0006] 法莫替T
[0007] 雜質(zhì)I
(二氨基亞甲基)氨基]-4-嚷挫基]甲基]硫基]丙酷基]硫酷胺；
[000引雜質(zhì) I]
3-[[[2-[(二氨基 亞甲基)氨基]-4-嚷挫基]甲基]硫基]丙酷胺。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)在制備法莫替下各種制劑例如粉針劑時(shí)，多使用到口冬氨酸作為藥用輔 料W改善藥物的穩(wěn)定性。
[0010] 例如，CN200910172752.5公開了一種法莫替下注射液的制備方法，在1000 ml的注 射液中，含有20.0 g的法莫替下、3.5g的口冬氨酸、0.地的依地酸二鋼、0.5g的藥用炭，余量 為注射用水。
[0011] 例如，CN 201310245628.3公開了法莫替下一種法莫替下注射液的制備方法，其特 征在于，其包括W下步驟:步驟一，在濃配罐中加入配制量50 %的注射用水，加入口冬氨酸、 乙二胺四乙酸二鋼，攬拌溶解;步驟二，在步驟一的上述溶液中加入法莫替下，再加入注射 用水，攬拌溶解;步驟=，加入注射用水至全量，攬拌十五分鐘，使其均勻;步驟四，用蘇州砂 棒、0.45WI1聚酸諷折疊式濾器回濾;步驟五，取樣做可見異物檢查，同時(shí)取樣送檢測中屯、測 中間體含量和PH值，各項(xiàng)均合格后，將藥液濾入膽液罐，通入氮?dú)?步驟六，膽液罐中的藥液 經(jīng)0.22WI1聚酸諷折疊式濾器過濾，取樣做可見異物檢查合格后，輸入座瓶供灌封;步驟屯， 通氮?dú)夤喾?步驟八，在溫度為l〇〇°C、時(shí)間為30分鐘的條件下進(jìn)行滅菌。
[0012] 然而，在維持藥劑優(yōu)異性質(zhì)例如其穩(wěn)定性方面，現(xiàn)有技術(shù)仍然有提高的必要。因 此，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待有具備優(yōu)異藥學(xué)性能的法莫替下冷凍干燥粉針劑的制備方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備具備優(yōu)異藥學(xué)性能的法莫替下冷凍干燥粉針劑 的方法，并且期待運(yùn)種粉針劑具有優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)例如具備優(yōu)異的穩(wěn)定性等。本發(fā)明人出 人意料地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明方法制備得到的粉針劑能夠?qū)崿F(xiàn)至少一個(gè)方面的上述目的，而 且所得凍干粉針具有優(yōu)異的理化性質(zhì)。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得W完成。
[0014] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種法莫替下冷凍干燥粉針劑的組合物，其中包含 法莫替下、甘露醇和口冬氨酸。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中包含法莫替下20重量份、甘露 醇15~45重量份和口冬氨酸5~15重量份。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中包含法莫替下20重量份、甘露 醇20~40重量份和口冬氨酸6~12重量份。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中包含法莫替下20重量份、甘露 醇25~35重量份和口冬氨酸7~10重量份。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中包含法莫替下20重量份、甘露 醇30重量份和口冬氨酸8重量份。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其由西林瓶密封包裝。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中水分含量低于10%，優(yōu)選低于 8%，優(yōu)選低于7%，更優(yōu)選低于5%。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中還包括酸堿調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、憐酸二氨鋼、憐酸氨二鋼、憐酸二氨 鐘、憐酸氨二鐘、鹽酸、憐酸、硝酸、硫酸、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑 是鹽酸溶液或者氨氧化鋼溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氨氧化鋼溶液。
[0022] 眾所周知，經(jīng)低溫冷凍-真空干燥而獲得的冷凍干燥粉針劑(通常簡稱為凍干粉針 劑或凍干粉針），其是首先將各物料用溶劑溶解(通常而言是用水溶解），配制成一溶液，然 后使該溶液進(jìn)行低溫冷凍，再進(jìn)行抽真空、升華、干燥而獲得的一種基本無水(通常而言水 含量低于8%，特別是通常低于7%，特別是通常低于5%)的粉末狀物或塊狀物。因此，該固 體凍干物的酸堿度通常通過配制過程調(diào)節(jié)溶液的pH值來控制;或者可W通過處方調(diào)整W使 獲得的固體凍干物在規(guī)定的溶解/稀釋程度下控制該溶解/稀釋液的pH值來控制(此稱為控 制固體凍干物的酸堿度）；后一方式通常更為普遍使用，例如藥典中所載的諸多凍干粉針劑 均W此方式控制制品的酸堿度，而運(yùn)種方式控制產(chǎn)品的酸堿度通?？蒞不具體規(guī)定酸堿調(diào) 節(jié)劑的處方量，而僅規(guī)定終產(chǎn)品的酸堿度即可。同樣適用于本發(fā)明的是，根據(jù)本發(fā)明第一方 面任一實(shí)施方案所述的凍干粉針劑，其中所述任選的酸堿調(diào)節(jié)劑的量是，使所述凍干粉針 劑用注射用水溶解成含法莫替下Img/ml濃度的溶液時(shí)該溶液的pH值在4.5~6.0范圍內(nèi)的 量，例如該溶液的抑值在5.0~5.5范圍內(nèi)的量。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其基本上是按包括如下的步驟制備 的：
[0024] (a)稱取處方量的法莫替下、甘露醇、n冬氨酸，加入適量注射用水，攬拌使溶解；
[0025] (b)向上一步驟所得藥液中加入活性炭，在0~5°C溫度下攬拌5~15小時(shí)，接著在 35~45 °C溫度下攬拌0.5~1.5小時(shí)，過濾脫炭；
[0026] (C)補(bǔ)加注射用水至處方全量，攬拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含 量，必要時(shí)(或者任選地)用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH4.5~6.0，優(yōu)選P冊.0~5.5;
[0027] (d)將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中；
[00%] (e)冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中步驟(a)中所述適量注射用水 是處方全量的20~40%量(例如25~35%量)的注射用水。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中步驟(b)中所述活性炭的添加 量是在藥液中活性炭濃度達(dá)到0.05~0.15 %的量。己經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在此步驟中將加 入活性炭的藥液先在低溫處處理一較長時(shí)間，接著在較高溫度下較短時(shí)間地處理，得到的 粉針劑具有出人意料的更優(yōu)異的穩(wěn)定性。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中步驟(b)中在0~5°C溫度下攬 拌8~12小時(shí)。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中步驟(b)中在35~45°C溫度下 攬拌1小時(shí)。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中步驟(b)中所述過濾脫炭的方 式是:用孔徑為Ium的鐵棒脫碳過濾后，再用0.45um的聚酸諷濾忍將藥液粗濾。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中步驟(C)中所述補(bǔ)加注射用水 至處方全量是指補(bǔ)加注射用水直至活性成分濃度為15~25mg/ml (例如20mg/ml)的量。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的組合物，其中步驟(d)中所述除菌過濾是使 用0.22um的聚酸諷濾忍進(jìn)行除菌過濾。
[0036] 進(jìn)一步地，本發(fā)明第二方面提供了制備法莫替下的冷凍干燥粉針劑例如本發(fā)明第 一方面任一實(shí)施方案所述的冷凍干燥粉針劑的方法，其基本上包括W下步驟：
[0037] (a)稱取處方量的法莫替下、甘露醇、n冬氨酸，加入適量注射用水，攬拌使溶解；
[0038] (b)向上一步驟所得藥液中加入活性炭，在0~5°C溫度下攬拌5~15小時(shí)，接著在 35~45 °C溫度