一種苯丙素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種苯丙素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備治療炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 從天然藥物中提取分離得到的成分結(jié)構(gòu)多樣、活性顯著，對其進(jìn)行分離純化、結(jié)構(gòu) 修飾、改造和全合成，一直是新藥研發(fā)的一個主要思路。
[0003] TNF-a:是一種能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞無明顯毒性的細(xì)胞因子，是迄 今為止所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤作用最強的生物活性因子之一，然而其毒副作用也非常嚴(yán) 重。
[0004] IL-10:在局部低濃度時協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體，進(jìn) 行免疫調(diào)節(jié)。大量產(chǎn)生時有內(nèi)分泌效應(yīng):誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成，引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。
[0005] 比-6:人類化-6基因位于第7號染色體上；比-6分子量在21~30KD之間。主要由單 核巨隧細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。能夠刺激活化B細(xì)胞增殖，分泌抗 體;刺激T細(xì)胞增殖及CTL活化;刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng);促進(jìn)血細(xì)胞發(fā) 育。
[0006] IL-6可由多種細(xì)胞合成，包括活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核一巨隧細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、 上皮細(xì)胞W及成纖維細(xì)胞等。化-6作用的祀細(xì)胞很多，包括巨隧細(xì)胞、肝細(xì)胞、靜止的T細(xì) 胞、活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞等;其生物效應(yīng)也十分復(fù)雜。
[0007] OH為生物系統(tǒng)中最具活性的活性氧物質(zhì)，能導(dǎo)致細(xì)胞及生物體內(nèi)DNA，蛋白質(zhì)和脂 質(zhì)氧化損傷。
[000引因此，尋求新的化合物，能抑制細(xì)胞炎癥因子TNF-a，比-10，比-6的表達(dá)作用，抑制 徑基自由基(-OH)的活性，應(yīng)用于炎癥性疾病的治療，是非常有必要的。
[0009] 千斤拔藥材為豆科(Xeguminosae)千斤拔屬(Flemingl .Roxb.或Mo曲ania)植物大 葉千斤拔(Moghaniamacrophy 1 la(Wilid. )0.Kuntze)的干燥根，在我國主要分布于東南部 地區(qū)。該植物在中國植物志（1995,41:313)、臺灣植物志（1977,3:258)、海南植物志（1965， 2:311)、《中國高等植物圖鑒》（1972,2:510)、中國主要植物圖說（1955，口口707)和廣州植物 志（1956，pp361)中均有收錄。千斤拔藥材為廣西地區(qū)的道地藥材，史載于《植物名實圖考》， 有著廣泛的民間用藥基礎(chǔ)。其性味甘，微澀，平，具有清熱除濕等功效，主要用于治療風(fēng)濕骨 痛、跌打損傷、慢性腎炎、痛經(jīng)和白帶多等婦科疾病。該藥材目前已收載入2005年版《中國藥 典》附錄。
[0010] 大葉千斤拔已報道的成分主要有黃酬類、醬類、祗類、蔥釀類、揮發(fā)油類成分，均具 有一定的藥理活性，其藥理活性多樣，報道較多的有神經(jīng)保護(hù)作用，抗炎、抗氧化作用，對病 原微生物的驅(qū)蟲作用、類激素作用、細(xì)胞毒作用，抗菌作用W及免疫增強作用、抗疲勞作用。
[0011] 千斤拔目前廣泛應(yīng)用于婦科、風(fēng)濕搏痛等類型的中成藥生產(chǎn)，如婦科千金片、婦科 千金膠囊、金雞沖劑、金雞膠囊等，此類中成藥主要用于婦科病(痛經(jīng)、子宮寒冷不孕、子宮 下垂、盆腔炎、乳腺炎、白帶多、產(chǎn)后血虛、關(guān)節(jié)痛、產(chǎn)后腰膝痛、缺乳和乳瘡等），虛弱貧血 (婦女貧血，氣血虛弱和病后氣虛等）。近年來，臨床報道較多的是婦科千金片在治療婦科炎 癥方面的作用。
[0012] 目前，在千斤拔的文獻(xiàn)中，報道苯丙素類化合物的文獻(xiàn)極少，尋找有效的苯丙素類 新化合物，對其進(jìn)行分離純化、結(jié)構(gòu)修飾和合成，開發(fā)新藥，應(yīng)用于炎癥性疾病的治療，意義 重大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，尋找一種有效成分，其能抑制細(xì)胞炎癥因子TNF-a， IL-ie，IL-6的表達(dá)作用，并對徑基自由基(-OH)具有抑制作用，能應(yīng)用于制備治療炎癥性疾 病的藥物中。本發(fā)明提供一種苯丙素類化合物，其可W抑制細(xì)胞炎癥因子TNF-a，Ikie，Ik 6的表達(dá)作用，具有對徑基自由基(-OH)的抑制作用，進(jìn)而具有抗炎及抗氧化活性，為抗炎藥 物的開發(fā)提供方向，用于治療相關(guān)炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽 喉炎和/或關(guān)節(jié)炎等。
[0014] 本發(fā)明的目的是提供一種苯丙素類化合物的醫(yī)藥應(yīng)用。
[0015] 提供一種苯丙素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為制備治療炎癥性疾病的藥 物中的應(yīng)用，所述苯丙素類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：
[0017]所述苯丙素類化合物藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)如式（E)或式(虹)所示：
[0019] 其中，R為無機酸，Ri或化為橫酸根、堿金屬離子或錠根中的任意一種或任意兩種。
[0020] 優(yōu)選地，所述苯丙素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制細(xì)胞炎癥因子 TNF-a，化-10，化-6的表達(dá)或抑制徑基自由基(-OH)的活性的藥物中的應(yīng)用，應(yīng)用于治療炎 癥性疾病的藥物中。
[0021] 優(yōu)選地，所述炎癥性疾病為宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關(guān) 節(jié)炎。
[0022] 所述藥學(xué)上可接受的鹽為式（I)所示苯丙素類化合物與酸或堿形成的藥學(xué)上可接 受的鹽，其中，式（H)中，R為無機酸，式（虹）中，扣或R2為橫酸根、堿金屬離子或錠根中的任 意一種或任意兩種。
[0023] 所述無機酸為鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸或乳酸;所述 橫酸根為具有芳基的橫酸根;所述堿金屬離子為鐘離子、鋼離子、巧離子、儀離子或裡離子。
[0024] 所述具有芳基的橫酸根為苯橫酸根或?qū)妆綑M酸根。
[0025] 所述苯丙素類化合物藥學(xué)上可接受的鹽為錠鹽。
[0026] 所述藥物含有藥學(xué)上允許的輔料和/或載體。
[0027] 優(yōu)選地，所述藥物還含有其他藥效成分。
[0028] 優(yōu)選地，所述藥物還含有金樓根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當(dāng)歸、黨參中的 一種或幾種。
[0029] 優(yōu)選地，所述藥物還含有金樓根、單面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當(dāng)歸、黨參中的 一種或幾種的提取物。
[0030] 所述提取物為按專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、 〔化296071(：、〔化321631(：、〔化296072(：、〔化296073(：的任意一件或幾件專利文件中所述的提 取方法制備得到。
[0031 ]所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注 射劑、軟膏劑、栓劑或噴霧劑。
[0032] 本發(fā)明的目的是從傳統(tǒng)的中藥處方中，通過從婦科千金片及婦科千金膠囊的處方 中，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化制得一種新苯丙素類化合物，并通過實 驗證實，其可W應(yīng)用于炎癥性疾病，如宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關(guān) 節(jié)炎等疾病的治療。
[0033] 具體地，發(fā)明人通過從婦科千金片、婦科千金膠囊的處方中，選取大葉千斤拔的干 燥根，通過溶劑提取、柱層析分離、制備液相分離、純化，得到本發(fā)明所述苯丙素類化合物， 然后對該苯丙素類化合物進(jìn)行細(xì)胞試驗，測定其對細(xì)胞炎癥因子1^-〇，比-10，比-6的抑制 程度，實驗表明，該化合物在濃度（10.50 -13.50yg/mL)范圍內(nèi)對LPS刺激引起的Raw 264.7 細(xì)胞炎癥因子TNF-a含量有明顯的抑制作用(P < 0.05 )，并且表現(xiàn)出明顯的劑量依賴關(guān)系； 在濃度(4.5〇-13.5化旨/1111^)范圍內(nèi)對炎癥因子比-10含量有明顯的抑制作用(口<〇.〇5)，表 現(xiàn)出明顯的劑量依賴關(guān)系；在濃度(7.50-13.5化g/mL)范圍內(nèi)對炎癥因子IL-6含量有明顯 的抑制作用(P<〇. 05)，表現(xiàn)出明顯的劑量依賴關(guān)系。
[0034] 本發(fā)明的有益效果：
[0035] 本發(fā)明從傳統(tǒng)中藥處方角度出發(fā)，從傳統(tǒng)中藥婦科千金片、婦科千金膠囊中提取、 分離、純化得到一種苯丙素類化合物，經(jīng)實驗證明，該苯丙素類化合物顯示出可W抑制細(xì)胞 炎癥因子TNF-a，比-10，比-6的表達(dá)作用，具有對徑基自由基(-OH)的抑制作用，為炎癥性疾 病，如宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關(guān)節(jié)炎等疾病的治療藥物的開發(fā) 提供了方向。
[0036] 本發(fā)明提供的新的苯丙素類化合物結(jié)構(gòu)簡單、純度高，且提取分離方法簡便、易于 合成，可適應(yīng)新藥的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
【附圖說明】
[0037] 圖1為本發(fā)明所述苯丙素類化合物的核磁共振氨譜圖。
[0038] 圖2為本發(fā)明所述苯丙素類化合物的核磁共振碳譜圖。
[0039] 圖3為本發(fā)明所述苯丙素類化合物對細(xì)胞活性的影響圖。
[0040] 圖4為本發(fā)明所述苯丙素類化合物對NO的抑制作用圖。
[0041 ]圖5為本發(fā)明所述苯丙素類化合物對TNF-a的抑制作用圖。
[0042] 圖6為本發(fā)明所述苯丙素類化合物對IL-10的抑制作用圖。
[0043] 圖7為本發(fā)明所述苯丙素類化合物對IL-6的抑制作用圖。
[0044] 圖8為本發(fā)明所述苯丙素類化合物對0哺勺抑制作用圖。
【具體實施方式】
[0045] W下結(jié)合說明書附圖和具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明 做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試 劑、方法和設(shè)備。除非特別說明，本實施例所用的原料和設(shè)備均