一種靶向光動(dòng)力學(xué)治療與化療一體化的納米化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種用于治療腫瘤的靶向光動(dòng)力學(xué)治療與化療一體化納米藥物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人們健康?，F(xiàn)有的各種治療手段如手術(shù)、化療、放療、生物治療等都有其一定的局限性，單純依靠某一種治療方法很難達(dá)到理想的療效，將多種治療手段綜合起來(lái)，發(fā)揮多種治療方法的優(yōu)勢(shì)，協(xié)同作用，獲得單一治療方法所無(wú)法得到的療效，以達(dá)到更佳治療效果的腫瘤綜合治療已成為共識(shí)和基本原則。因此，多模式聯(lián)合治療方法體系依然是目前提高腫瘤治療水平的主要方向。
[0003]納米醫(yī)學(xué)是一門(mén)涵蓋化學(xué)、材料科學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)工程、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科跨領(lǐng)域的前沿交叉科學(xué)，特別是將具有靶向傳輸藥物、治療方法等多功能組合為一體的納米制劑是當(dāng)前腫瘤綜合治療新型制劑最活躍的領(lǐng)域之一，并且包含兩種或者兩種以上納米尺度功能材料的納米復(fù)合物備受研究關(guān)注，在抗腫瘤等生物醫(yī)學(xué)方面顯示出誘人的應(yīng)用前景，如Fe3O4OZnO納米復(fù)合物。該納米復(fù)合物中Fe3O4組分:(I)可作為磁導(dǎo)靶向藥物傳輸系統(tǒng)(magnetic targeted drugs delivery system，MTDDS)，它是一種新興的治療實(shí)體瘤如肝癌等的革E向給藥方法，在外加磁場(chǎng)作用下，藥物傳輸系統(tǒng)到達(dá)革E部位并釋放抗腫瘤藥物，能夠有效減少藥物在全身正常組織的毒副反應(yīng)，因而具有高效低毒的特點(diǎn)；(2)具備磁介導(dǎo)熱療(magnetic mediated hyperthermia，MMH)性能，在交變磁場(chǎng)作用下通過(guò)磁滯或馳豫等原理，吸收電磁波能量轉(zhuǎn)換為熱能發(fā)熱升溫，很容易達(dá)到42°C腫瘤壞死閾值，有效殺傷對(duì)熱高度敏感的腫瘤細(xì)胞；(3)還可作為核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的增強(qiáng)造影劑，提高顯像效果，用于腫瘤診斷、療效評(píng)價(jià)。它的ZnO組分最引人注目的抗腫瘤性能之一是光動(dòng)力學(xué)法治療(Photodynamic therapy，PDT);而且，ZnO納米材料作為藥物包覆載體在緩釋給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用已引起了研究人員的關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]解決的技術(shù)問(wèn)題:本發(fā)明的目的在于結(jié)合目前腫瘤治療的原則，提供一種靶向腫瘤的光動(dòng)力學(xué)治療與化療一體化納米藥物及其應(yīng)用，該納米藥物ZnO組分與蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物通過(guò)螯合反應(yīng)構(gòu)建藥物傳輸系統(tǒng)，F(xiàn)e3O4組分介導(dǎo)磁導(dǎo)靶向藥物傳輸系統(tǒng)，可顯著提高腫瘤組織、細(xì)胞中藥物濃度，降低全身毒副作用；且ZnO組分還可介導(dǎo)的光動(dòng)力學(xué)治療可再次打擊腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)抗癌藥物的抑瘤效果和靶向殺傷作用，如圖1所示。
[0005]技術(shù)方案:一種靶向光動(dòng)力學(xué)治療與化療一體化的納米化合物，F(xiàn)e3O4OZnO與蒽環(huán)類(lèi)化合物通過(guò)螯合反應(yīng)而成，其中Fe3O4OZnO與蒽環(huán)類(lèi)化合物的重量比為5:2。
[0006]所述蒽環(huán)類(lèi)化合物為阿霉素或柔紅霉素，所述納米化合物記為Fe304@Zn0/Dox或Fe304@Zn0/DNR。
[0007]所述納米化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0008]所述Fe304@Zn0/Dox在制備治療肝癌藥物中的應(yīng)用。
[0009]一種抗腫瘤藥物，有效成分為上述的納米化合物。
[0010]—種抗肝癌藥物，有效成分為上述的納米化合物。
[0011]本發(fā)明提供了核殼結(jié)構(gòu)Fe304@Zn0納米復(fù)合物藥物載體，在載體表面載有蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物。所述的蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物是指阿霉素(doxorubicin，Dox)、柔紅霉素等抗腫瘤藥物。Fe304@Zn0納米復(fù)合材料的粒徑范圍為183 土 36nm，是通過(guò)兩步法制備，首先用共沉淀法制備出Fe3O4納米粒子作為“種子”，然后采用溶劑熱法在其表面生長(zhǎng)ZnO殼。本發(fā)明的腫瘤靶向光動(dòng)力學(xué)治療與化療一體化納米藥物用作治療制劑時(shí)，其中核殼結(jié)構(gòu)Fe3O4OZnO與蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物的重量比為5:2。
[0012]本發(fā)明的腫瘤靶向光動(dòng)力學(xué)治療與化療一體化納米藥物可以制成靜脈注射的凍干粉制劑。該革E向藥物在無(wú)外加磁場(chǎng)情況下，基于實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(enhancedpermeability and retent1n effect，EPR)，具有天然的腫瘤組織被動(dòng)革E向能力；在外加磁場(chǎng)的情況下，磁導(dǎo)靶向藥物傳輸，能顯著增加腫瘤組織、細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，減輕對(duì)正常組織、細(xì)胞的影響，進(jìn)而降低藥物的全身毒副作用;并且可結(jié)合光動(dòng)力學(xué)治療多模式聯(lián)合高效殺傷腫瘤，因此對(duì)于腫瘤的綜合治療具有重要的應(yīng)用前景。
[0013]總之，本發(fā)明具有新的藥效及治療模式，開(kāi)發(fā)成本低，在現(xiàn)代腫瘤綜合治療中具有重要的價(jià)值。
[0014]有益效果:動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，不同干預(yù)方式:生理鹽水對(duì)照、Fe3O4OZnO、Dox、Fe304@Zn0/Dox、Fe304@Zn0/Dox外加磁場(chǎng)；以及上述方式相應(yīng)聯(lián)合紫外照射(UV)治療皮下接種肝癌SMCC-7721細(xì)胞荷瘤裸鼠，14天處死不同干預(yù)方式裸鼠，觀察腫瘤大小形態(tài)及測(cè)量腫瘤體積，計(jì)算與生理鹽水對(duì)照組相對(duì)腫瘤體積比，抗腫瘤效應(yīng)如圖2顯示:僅予以Dox單純化療藥物時(shí)，腫瘤體積有一定程度減小，相對(duì)腫瘤體積比為64± 3.8% ;Fe304@Zn0/DoX相比Dox單純化療藥物時(shí)，抗腫瘤效應(yīng)有一定提高，相對(duì)腫瘤體積比為52 ±2.1%;在外加磁場(chǎng)的磁革巴向作用下，？6304@2]10/0(^抗腫瘤效應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)，相對(duì)腫瘤體積比為43±2.5% ;尤其同時(shí)聯(lián)合紫外線激發(fā)的ZnO組分的光動(dòng)力學(xué)治療作用，更好地發(fā)揮協(xié)同增效作用，相對(duì)于其它干預(yù)治療方式，其抗腫瘤效應(yīng)最為明顯，相對(duì)腫瘤體積比達(dá)31±2.3%。也就是說(shuō)，通過(guò)使用Fe3O4OZnO納米復(fù)合物裝載阿霉素，在外加磁場(chǎng)的作用下，可使抗腫瘤藥物靶向于腫瘤組織，有效地提高腫瘤組織、細(xì)胞中的藥物濃度，并且ZnO的光動(dòng)力學(xué)治療可二次打擊腫瘤細(xì)胞，多模式協(xié)同，綜合治療腫瘤。
【附圖說(shuō)明】
[0015]圖1為本發(fā)明原理示意圖，其中①阿霉素(Dox)通過(guò)螯合反應(yīng)自組裝至Fe3O4OZnO納米復(fù)合生物材料；②尾靜脈注射Fe304@Zn0/Dox抗腫瘤制劑；③在外加磁場(chǎng)作用下，基于Fe3O4的磁性引導(dǎo)作用將藥物運(yùn)輸系統(tǒng)靶向運(yùn)輸至腫瘤組織中；④在紫外線(UV)照射下，基于ZnO的光敏特性，發(fā)揮光動(dòng)力學(xué)抗腫瘤作用;⑤Fe304@Zn0/DoX被靶向運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞內(nèi)，阿霉素(Dox)被釋放出來(lái)并發(fā)揮化療抗癌作用，同時(shí)聯(lián)合紫外線與ZnO的光動(dòng)力學(xué)作用，從而實(shí)現(xiàn)綜合治療腫瘤；
[0016]圖2為不同干預(yù)方式作用于皮下接種肝癌SMCC-7721細(xì)胞荷瘤裸鼠相對(duì)腫瘤體積比示意圖；
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