利用錳配合物化合物與所述化合物之非錳配合物形式的組合的藥物組合物和治療方法
【專利說明】利用錳配合物化合物與所述化合物之非錳配合物形式的組合 的藥物組合物和治療方法
[00011 本申請是中國專利申請CN201080034562.8的分案申請，原申請是國際申請?zhí)朠CT/ IB2010/053097于2012年2月3日進入中國國家階段的申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及利用作為第一組分的二P比咳基(d i pyr i doxy 1)化合物的猛配合物(例 如MnDPDP(N，N'_雙-(吡哆醛-5-磷酸）-乙二胺-N，N'_二乙酸錳)或式I的其它錳配合物（下 文稱為錳吡哆基乙二胺衍生物或MnPLED衍生物)和作為第二組分的式I的不含錳化合物（下 文稱為PLED衍生物）（例如DPDP)的組合用作治療劑的藥物組合物和治療方法。本發(fā)明的組 合物和方法可用于傳統(tǒng)上采用這些錳配合物獲得治療效果的任何治療方法中。在一個具體 的實施方案中，所述組合物可用于治療由于體內(nèi)氧衍生自由基的存在（即氧化應激)而引起 的病理狀況。
【背景技術(shù)】
[0003] 基于雙吡哆基的螯合劑和其金屬螯合物以及某些含錳化合物(特別是錳螯合物） 在醫(yī)學中的用途是已知的。參見 EP0910360、US6147094、EP0936915、US6258828、EP1054670、 US6310051、EP1060174和US6391895,例如，這些文獻公開了某些螯合劑(特別是基于雙吡哆 基和氨基聚羧酸的螯合劑及其金屬螯合物)可有效治療或預防人和動物中蒽環(huán)引起的心臟 毒性、輻射引起的毒性、缺血再灌注引起的損傷和動脈粥樣硬化，或者從更一般的觀點來 看，治療或預防由于氧衍生自由基的存在(即氧化應激）引起的每種病理狀況。
[0004] 長期以來，一直認為壽命短暫但是高活性的氧衍生自由基參與病理性組織損傷， 尤其是在利用細胞毒素/細胞抑制劑和放療治療癌癥患者期間（Towart等，Arch Pharmacol l"8;358(Suppl 2) :R626，Laurent等，Cancer Res 2〇〇5;65:948_956，Ka;rlsson等，Cancer Res 2006;66:598，Alexandre等，J Natl Cancer Inst 2006;98:236-244，Doroshow，J Natl Cancer Inst 2006;98:223-225)、乙酰氨基酸引起的肝衰竭（Bedda等，J Hepatol 2003; 39:765-772;KarIsson，J Hepatol 2004; 40:872-873)、缺血性心臟?。–uzzocrea等， Pharmacol Rev 2001;53:135-159)和各種神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病、肌萎縮性 側(cè)索硬化癥(ALS)、帕金森病和多發(fā)性硬化癥(Knight，Ann Clin Lab Sci.l997;27:ll-25)。氧衍生自由基的過量產(chǎn)生還與鐵過載的病理狀況(Rachmilewitz等，Ann N Y Acad Sci . 2005 ; 1054:118-23)，例如地中海貧血、鐮狀細胞貧血和輸血性含鐵血黃素沉著癥 (transfusional hemosiderosis)相關(guān)。氧衍生自由基還與肝炎引起的肝硬化(Farrell等， Anat Rec 2008;291:684-692)和噪音引起的聽力損失（Wong等，Hear Res 2010;260:81-88)相關(guān)。
[0005] MnPLED衍生物之一，即N，Ν'-雙-(吡哆醛-5-磷酸）-乙二胺-N，Ν'-二乙酸錳（二吡 哆基二磷酸錳;MnDPDP)被批準用作人的診斷MRI造影劑。令人感興趣的是，MnDPDP還表明可 預防小鼠中幾種細胞毒藥物/細胞抑制藥物(多柔比星、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和紫杉醇）的 嚴重副作用，而不會對這些藥物的抗癌作用產(chǎn)生不利干擾（Towart等，1998, Laurent等， 2005，Karlsson等，2006，Alexandre等，2006，Doroshow，2006)。已在正在聯(lián)用亞葉酸、5-氣 尿嘧啶和奧沙利鉑(FOLFOX)進行姑息治療的一名結(jié)腸癌患者中測試了MnDPDP(Yri等，Acta Oncol. 2009;48:633-635)。獲得自該名患者的臨床前數(shù)據(jù)和結(jié)果非常具有前景，并因此已 在瑞典開始了癌癥患者的臨床試驗。第一個可行性研究已經(jīng)完成，并且陽性結(jié)果已報告給 瑞典衛(wèi)生署（Swedish Medical Agency)。
[0006] MnDPDP還被描述為預防乙酰氨基酚誘導的小鼠急性肝衰竭(ALF) (Bedda等，2003; KarlssonJOCMhALF的特征在于肝細胞大量死亡，是一種由谷胱甘肽耗竭，氧衍生自由基 和線粒體損傷引起的病癥。
[0007] MnDPDP是一種前藥，在此意義上，它很可能必須在體內(nèi)條件下代謝成N，N'_二吡哆 基乙二胺-N，N'_二乙酸(MnPLED)，然后才可發(fā)揮細胞保護作用（例如參見Karlsson等，Acta Radiol 2001;42:540-547)。
[0008] 錳是必需的并且是潛在的神經(jīng)毒性金屬。多年來一直認為在長期暴露于高水平錳 的條件下，常常發(fā)生與帕金森綜合征相似的錐體外系功能障礙綜合征，盡管臨床上它們?yōu)?不同的疾?。▍⒁奡cheuhammer&Cherian，Arch Environm Contam Toxicol 1982; 11:515-520)。當將診斷MR成像劑量的MnDPDP靜脈內(nèi)注射給人時，所施用的約80 %的錳釋放出來 (Toft等，Acta Radiol 1997;38:677-689)。事實上，順磁性錳的釋放是MnDPDP的診斷MR成 像特性的前提(WendlancUNMR Biomed 2004; 17:581-594)。另一方面，MnDPDP和其去磷酸化 物MnDPMP(N，N'_二吡哆基乙二胺-N，N'_二乙酸-5-磷酸）和MnPLED的治療效果取決于完整 的金屬配合物(Brurok等，Biochem Biophys Res Commun. 1999;254:768-721，Karlsson等， 2001;42:540-547)〇
[0009] PLED衍生物模擬線粒體酶錳超氧化物歧化酶(MnSOD) (Brurok等，1999) JnSOD保 護哺乳動物細胞免受超氧陰離子自由基，該超氧陰離子自由基是氧代謝的副產(chǎn)物，在正常 有氧條件下其產(chǎn)量相當高;哺乳類動物的生存離不開功能性MnSOD JnSOD是任何已知酶中 轉(zhuǎn)化數(shù)（turnover number)(與其底物的反應速率）最快的酶（> 109M-3 (Fridovich，J Exp Biol. 1998; 201:1203-1209)。低分子量的MnSOD擬似物可能具有接近天然MnSOD的轉(zhuǎn)化 速率(Cuzzorea等，2001)。令人感興趣的是，含過渡金屬(例如錳)的生理緩沖液可能具有類 似高的轉(zhuǎn)化數(shù)(Culotta等，Biochim Biophys Acta· 2006; 1763:747-758)。然而，天然SOD酶 的重要性與有利于生物體的選擇過程是一致的，所述生物體精密確立了將用于超氧化物歧 化的過渡金屬催化劑定位于非常需要這種歧化的細胞部分(例如線粒體）的方法。此外，來 自麻醉豬的心肌缺血-再灌注的結(jié)果必然地表明，完整的MnPLED(但不是錳本身）防止氧化 應激，這一點可由梗死面積減小而看出(Karlsson等，2001)。超氧化物的有效失活對于預防 極具破壞性的羥基自由基和過氧化亞硝酸鹽的生成而言是必不可少的（Cuzzocrea等， 2001)。在病理性氧化應激過程中，超氧化物自由基的形成往往超過內(nèi)源性滅活能力。此外， 超氧化物刺激過氧化亞硝酸鹽的產(chǎn)生，后者將內(nèi)源性SOD硝化。一旦硝化后，MnSOD和/或 CuZn SOD就失去其酶活性，這是促進超氧化物積聚和超氧化物驅(qū)動的損傷的事件(Muscoli 等，Br J Pharmacol 2003; 140:445-460)。外源性添加 MnPLED衍生物可在這種情況下重新 構(gòu)建保護潛力。除了強的鐵結(jié)合劑之外，PLED衍生物還描述于EP 1054670、US 6310051和 Rocklage等（Inorg Chem 1989;28:477-485)中，并且一些MnPLED衍生物可能具有過氧化氫 酶和谷胱甘肽還原酶的活性(Laurent等，2005)，這可進一步提高其抗氧化能力。
[0010]就診斷成像用途和其它零散用途而言，錳從MnDPDP中解離出來不是主要的毒性問 題。然而，就更頻繁使用而言，例如在治療方法中，由于被攝入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，累積的錳 的毒性可能是一個嚴重的神經(jīng)毒性問題（Crossgrove和Zheng，NMR Biomed. 2004; 17:544-53)。因此，就更頻繁的治療使用而言，應避免使用容易解離出錳的化合物。
[0011] 為了使錳從血液分布到腦組織中，其必須跨越血-腦屏障或血-腦脊液屏障。對于 腦攝入錳的機制了解甚少。然而，一些參考文獻表明錳是作為游離離子(Mn 2VMn3+)或作為 檸檬酸錳被攝取的，并且支持錳運輸被主動或被動機制所促進這一假說（Rabin等，J Neurochem.1993；61：509-517；Yokel,Environ Health Perspect 2002；110 suppl 5:699-704)。錳還可以被運輸?shù)紺NS中與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合。然而，在MnDPDP及其去磷酸化物(還包括其 它MnPLED衍生物）的情況下，錳必須可能從其相應的螯合物DPDP、DPMP或PLED(或其它PLED 衍生物）中解離出來以進入腦中。
[0012] 用金屬螯合劑EDTA治療大鼠（之前曾多天全身暴露于錳）顯著增加了尿中錳的排 泄(Scheuhammer和Cherian，1982)。在慢性中毒的焊工中也觀察到EDTA對尿錳濃度的類似 作用（參見Crossgrove和Zheng，2004)。用氯化猛（II) (50mg/kg體重，腹膜內(nèi)注射）治療大 鼠，每天一次，治療1或4天，導致大腦皮層、蒼白球和小腦中的錳水平分別增加至高達 232 %、523 %和427 %。這些變化與膠質(zhì)細胞形態(tài)發(fā)生病理學改變相伴隨。與錳螯合劑1，2-環(huán)己二胺四乙酸(CDTA)聯(lián)合治療能完全阻斷該病變(參見Hazell等，Neurosci Lett.2006; 396:167-71)，盡管這些作者沒有報告⑶TA的該作用是否歸因于直接抑制錳攝取進入大腦。 [0013]因此，雖然已知錳配合物化合物在多種治療中提供治療作用，但是需要開發(fā)獲得 所述治療效果并同時降低與所述治療相關(guān)的不期望副作用的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供了用于治療人或非人患者病理狀況的改進的藥物組合物和治療方法， 并且特別提供了克服了現(xiàn)有技術(shù)中多種缺點的所述藥物組合物和治療方法。所述藥物組合 物和方法可用在本文所定義的式I的錳配合物有效的任何治療環(huán)境中。在一個具體的實施 方案中，所述藥物組合物和方法可用在治療由于氧衍生自由基的存在（即氧化應激)而引起 的病癥的治療環(huán)境中。
[0015] 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療患者病理狀況的藥物組合物，其包含作 為第一化合物的式I的錳配合物和作為第二組分的式I的非錳配合物化合物以及任選的一 種或更多種生理學上可接受的載體和/或賦形劑，
[0016] 式I
[0017]
[0018] 其中
[0019] X 表示 CH或 N，
[0020] R1各自獨立地表示氫或-CH2COR5;
[0021] R5表示羥基、任選羥基化的烷氧基、氨基或烷基酰胺基；
[0022]