用于預防或治療剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒的壞死性小腸結(jié)腸炎的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及組合物，所述組合物用于預防剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒患壞死性小腸結(jié)腸 炎，和/或用于縮短剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒患壞死性小腸結(jié)腸炎的持續(xù)時間、降低其患病風險、 減少其并發(fā)癥和/或減輕其嚴重程度，和/或用于緩解由壞死性小腸結(jié)腸炎引起的損害剖腹 產(chǎn)嬰兒或幼兒健康的癥狀。
[0002] 本發(fā)明還涉及可用于例如促進剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒的腸內(nèi)喂食耐受性和腸道功能 成熟的組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 新生兒的胃腸道功能不成熟是炎癥性疾?。ㄖT如，壞死性小腸結(jié)腸炎或NEC，其為 嚴重的新生兒胃腸道疾病)的風險因素。壞死性小腸結(jié)腸炎與多種并發(fā)癥相關(guān)，如可導致部 分腸切除的腸壞死、生長發(fā)育遲緩以及神經(jīng)發(fā)育問題，諸如長期神經(jīng)發(fā)育受損，并且還伴隨 著高死亡率(高達20% )和高發(fā)病率。
[0004] 這種病癥的發(fā)生率在早產(chǎn)兒和低出生體重嬰兒中較高。其中一個原因是，這些嬰 兒的腸道功能不成熟，并且其腸道的細菌定植很容易破壞系統(tǒng)的穩(wěn)定，從而表現(xiàn)為腸內(nèi)喂 食不耐受，一般癥狀為反胃和腹瀉，在嚴重的情況下為NEC。其觸發(fā)因素包括微生物(諸如腸 桿菌科(Enterobacteriacae)和凝固酶陰性葡萄球菌(staphylococci))的過度生長。NEC是 一種復雜的病癥，但普遍認為腸道菌群的活動和腸道不成熟是該病癥的致病因素。
[0005] 已進行了許多嘗試以預防嬰兒NEC。通過預防細菌跨粘膜迀移、競爭性排除致病菌 以及增強宿主免疫應(yīng)答，研究了益生菌的用途。Gitish Deshpande et al Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight:a systematic review of randomised controlled trials,Lancet 2007； 369(9573)1614-20(Gitish Deshpande等人，"用于預防極低出生體重的早產(chǎn)兒患壞死性小 腸結(jié)腸炎的益生菌：隨機對照試驗的系統(tǒng)性評價"，《柳葉刀》，2007年，第369卷，第9573期， 第1614-1620頁）中描述了益生菌可能降低妊娠期不足33周的早產(chǎn)兒患壞死性小腸結(jié)腸炎 的風險。但該文獻也承認益生菌的短期和長期的安全性需要在大型試驗中進行評估，并且 該文獻也存在未解決的問題，諸如用作補充劑的益生菌劑的劑量、持續(xù)時間和種類。但其他 一些有關(guān)益生菌的研究并未得出定論，例如Carlo Dani et al,Probiotics feedings in prevention of urinary tract infect ion,bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterms infants,Biol Neonate 2002,82:103-108(Carlo Dani等 人，"早產(chǎn)嬰兒的益生菌喂食，用于預防尿道感染、細菌性敗血癥和壞死性小腸結(jié)腸炎"，《新 生兒生物學》，2002年，第82卷，第103-108頁）中得出結(jié)論：從首次喂食乳酸桿菌 (lactobacillus)GG補充劑起連續(xù)7天喂食該補充劑并未有效降低早產(chǎn)嬰兒中NEC的發(fā)生 率。
[0006] 因此還探索研究了其他途徑，例如使用低聚糖，尤其是人乳低聚糖。人乳低聚糖 (HMO)，按總量計算，是人乳中繼乳糖和脂肪之后的第三大固體成分。HMO通常在還原端含有 乳糖，而在非還原端含有碳水化合物芯，該碳水化合物芯通常含巖藻糖或唾液酸。目前人乳 中已有大約100種不同人乳低聚糖結(jié)構(gòu)得到表征。
[0007] 建議所有嬰兒采用母乳喂養(yǎng)。然而，在一些情況下，由于某些醫(yī)學原因，母乳喂養(yǎng) 不充足或不能實現(xiàn)，或者母親根本不選擇母乳喂養(yǎng)。已針對這些情況開發(fā)了嬰兒配方食品。
[0008] 本領(lǐng)域應(yīng)不同要求，已使用ΗΜ0成分(諸如，巖藻糖基化低聚糖、乳糖-Ν-四糖、乳 糖-Ν-新四糖或唾液酸化低聚糖)研制出了若干種嬰兒配方食品。
[0009] W02009/077352涉及適用于預防機會性感染的組合物，該組合物包含與巖藻糖基 化低聚糖(諸如，2'FL)-同起作用的雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)益生菌。該發(fā)明從可預 防的多種機會性感染中列舉了呼吸道、尿道和胃腸道感染(諸如，NEC)。
[0010] W02012/092156公開了使用人乳低聚糖來降低嬰兒、學步兒或兒童中NEC發(fā)生率的 方法。本申請列出了很多種ΗΜ0及其前體，還列出了 ΗΜ0及其前體的多種不同組合，并且還列 出了含有一種或多種益生元低聚糖(F0S、G0S、菊粉、聚葡萄糖和/或樹膠）的ΗΜ0的多種組 合。還可在配方中添加一些益生菌。然而，在W02012/092156中，組合的可能性范圍很寬泛， 該申請在應(yīng)使用多少量的ΗΜ0或其前體才能獲得有效結(jié)果的方面也幾乎未給出指導。
[0011] W02012/092156提到了足月和早產(chǎn)嬰兒，但未提及剖腹產(chǎn)嬰兒。
[0012]剖腹產(chǎn)嬰兒和幼兒由于生理狀況特殊，所以有特殊需求;這類嬰兒和幼兒有較高 風險會受到疾病(例如壞死性小腸結(jié)腸炎)的影響。
[0013]我們認為嬰兒臨出生前，其胃腸道呈無菌狀態(tài)。嬰兒在經(jīng)陰道娩出的正常出生過 程中，接觸到來自母親泌尿生殖道、消化道、皮膚和體內(nèi)環(huán)境的細菌，細菌隨即開始定殖。由 于剖腹產(chǎn)嬰兒在出生過程中不會接觸到這些細菌，故其體內(nèi)的微生物群未能正常發(fā)育或不 適應(yīng)。健康、順產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)的2至4周齡(此年齡組可被認為具有最佳微生物群)嬰兒的糞便 微生物群主要是雙歧桿菌（Bifidobacteria)，以及部分乳酸桿菌和少量擬桿菌屬 (Bacteroides)，諸如脆弱擬桿菌(Bacteriodes fragilis)，但還存在潛在病原菌，諸如梭 狀芽孢桿菌(Clostridia)。在2歲左右完成離乳之后，嬰兒會建立類似于成人模式的腸道微 生物群模式。
[0014]應(yīng)該指出的是，在健康、順產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，雙歧桿菌構(gòu)成了微生物群的基 礎(chǔ)，占嬰兒腸道總細菌的60%至90%。母乳喂養(yǎng)還促進腸屏障發(fā)育，加上雙歧桿菌占優(yōu)勢， 可增強對所攝取營養(yǎng)的吸收，從而提高對所攝取營養(yǎng)的利用率。
[0015] Grfinlimd等人研究了健康剖腹產(chǎn)嬰兒的糞便微生物群，并將其與順產(chǎn)嬰兒比 較組的糞便微生物群進行了比較。他們得出的結(jié)論是，通過剖腹產(chǎn)術(shù)分娩的嬰兒的腸道菌 群在出生后長達6個月內(nèi)均可能受到干擾。他們特別指出，剖腹產(chǎn)組中雙歧桿菌和乳酸桿菌 的定植率只有分別在1個月后和10天后才能達到順產(chǎn)組中的定植率（Gr8nhmc!et al， "Fecal Microflora in Heathy Infants Born by Different Methods of Delivery: Permanent Changes in Intestinal Flora After Cesarean Delivery" Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition，28:19-25( Grdnlun.d等人，"不同分娩方 法出生的健康嬰兒的糞便微生物群:剖腹產(chǎn)后腸道菌群的持久變化"，《兒科胃腸病學和營 養(yǎng)雜志》，第28卷，第19-25頁
[0016]其他研究者指出，這種延遲/異常定植可能在嬰兒后續(xù)發(fā)育中具有特定后果，并且 他們還研究了這些后果和腸道微生物群差異之間可能的聯(lián)系。例如，Martino等人在已接受 嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)菌株LAVRI-A1益生菌或安慰劑的一組受試者中 研究了6個月齡時的定植模式和粘膜IgA產(chǎn)生與早期接觸益生菌、系統(tǒng)免疫發(fā)育和早期變態(tài) 反應(yīng)結(jié)果之間的關(guān)系（Martino et al，"Relationship between early intestinal colonisation,mucosal immunoglobulin A production and systemic immune development"Clinical and Experimental Allergy,38,69_78(Martino等人，"早期腸道 定植、粘膜IgA產(chǎn)生和系統(tǒng)免疫發(fā)育之間的關(guān)系"，《臨床與實驗變態(tài)反應(yīng)》，第38卷，第69-78 頁)）。
[0017]剖腹產(chǎn)分娩的比例持續(xù)增長，在一些國家達到總出生人數(shù)的70 %之多。因此，顯然 需要提供一些手段，用以降低剖腹產(chǎn)嬰兒和幼兒遭受分娩方式所致的不良健康后果的風 險?？紤]到對選擇剖腹產(chǎn)的孕婦定期給予預防劑量的抗生素的現(xiàn)行慣例，這種需要尤其急 切。
[0018] W0 2008/116916雖然關(guān)注剖腹產(chǎn)嬰兒，但其關(guān)注的病癥是壞死性小腸結(jié)腸炎之外 的其他疾病。該文獻公開了鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)益生菌菌株和低聚 糖混合物在制備藥物和治療營養(yǎng)組合物中的用途，所述藥物和治療營養(yǎng)組合物用于降低后 續(xù)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的風險，或者用于預防或治療剖腹產(chǎn)嬰兒的腹瀉。
[0019] 因此，考慮到剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒代表具有特殊生理狀況且具有極其特殊需求的特 殊患者亞群，需要研發(fā)適用于剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒的組合物，尤其是適用于預防和/或治療剖 腹產(chǎn)嬰兒或幼兒的壞死性小腸結(jié)腸炎、和/或適用于促進剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒的腸內(nèi)喂食耐 受性和胃腸道功能成熟的組合物。
[0020] 由于這些嬰兒或幼兒特別嬌弱，所以需要以特別適合于這些年幼對象（嬰兒和幼 兒)的、不涉及傳統(tǒng)藥物干預的方式來提供此類健康益處。
[0021] 提供此類健康益處的方式還應(yīng)當不引發(fā)副作用和/或不僅方便實施、還能獲得這 些年幼對象的父母或健康護理人員廣泛認可。
[0022]再者，這種方式的價格對大多數(shù)人來說應(yīng)當公道合理，而且大多數(shù)人都負擔得起。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含人乳低聚糖的組合物在用于（i)促進剖腹產(chǎn)嬰兒或幼 兒的腸內(nèi)喂食耐受性和胃腸道功能成熟和（ii)降低其壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率中特別 有效。
[0024] 因此，本發(fā)明提供了一種包含至少一種人乳低聚糖和/或其前體的組合物，用于預 防和/或治療剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒的壞死性小腸結(jié)腸炎。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的組合物還可為剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒提供更好的腸道保護而免受微生 物和病原菌過度生長影響、促進腸道發(fā)育和成熟、減少腸道炎癥、提高腸內(nèi)喂食耐受性和/ 或預防與之相關(guān)的任何疾病和并發(fā)癥。
【具體實施方式】
[0026] 如本文中所用，下列術(shù)語具有如下含義。
[0027]術(shù)語"嬰兒"是指不滿1歲的兒童。
[0028] 術(shù)語"幼兒"是指1至3歲的兒童，也稱學步兒童。
[0029] "剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒"是指通過剖腹產(chǎn)術(shù)分娩的嬰兒或幼兒。這意味著嬰兒或幼兒 不是經(jīng)陰道分娩的。
[0030] "早產(chǎn)兒"是指不足月生產(chǎn)的嬰兒或幼兒。通常是指在妊娠滿36周之前出生的嬰兒 或幼兒。
[0031 ]表述"營養(yǎng)組合物"是指供給個體養(yǎng)分的組合物。營養(yǎng)組合物通常以口服或靜脈內(nèi) 注射方式攝入，并通常包含脂質(zhì)或脂肪源與蛋白質(zhì)源。
[0032] 表述"低變應(yīng)原營養(yǎng)組合物"是指不大可能引起變態(tài)反應(yīng)的營養(yǎng)組合物。
[0033] 在一個具體實施方案中，本發(fā)明的組合物是"合成組合物"。表述"合成組合物"是 指通過化學和/或生物方法獲得的混合物，該混合物的化學性質(zhì)可能與哺乳動物乳汁中天 然存在的混合物相同（即，該合成組合物不是母乳）。
[0034]表述"嬰兒配方食品"是指專為4至6個月嬰兒提供營養(yǎng)，而且本身可滿足這類嬰兒 的多種營養(yǎng)需求的食品（符合歐盟委員會1991年5月14日頒發(fā)的針對嬰兒配方食品和較大 嬰兒配方食品的第91/321/EEC號指