一種含有伏立康唑的眼用膜劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及眼用制劑，具體涉及一種含有伏立康唑的眼用膜劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 真菌性角膜炎是一種嚴(yán)重危害視功能的常見(jiàn)眼病，隨著廣譜抗生素和皮質(zhì)激素的 廣泛應(yīng)用，其發(fā)生率逐年升高。真菌性角膜炎具有發(fā)病隱匿、病程長(zhǎng)、缺乏特異療法、易復(fù)發(fā) 等特點(diǎn)，已成為臨床上致盲率極高的疾病之一。目前，對(duì)于真菌性角膜炎的治療，臨床上以 全身給藥和局部給藥為主，手術(shù)治療為輔，但是治療過(guò)程中對(duì)抗真菌藥物不敏感是目前該 病治療中的主要困難。
[0003] 伏立康唑是眼科真菌感染性疾病治療的有效選擇。伏立康唑的作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng) 爭(zhēng)性抑制真菌羊毛留醇14-α去甲基化酶，使細(xì)胞膜的重要組成成分麥角留醇的生物合成受 阻而發(fā)揮抗菌作用。市售伏立康唑有片劑和注射劑兩種類型。伏立康唑口服吸收良好，口服 后玻璃體和房水中的濃度可達(dá)到大部分真菌的MIC90。伏立康唑口服最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為 可逆性視力障礙，表現(xiàn)為視覺(jué)改變、視力模糊、色覺(jué)改變或畏光，肝功能損害等。另外，伏立 康唑是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，也是其抑制劑。因此，長(zhǎng)時(shí)間口服伏立康唑十分容 易發(fā)生藥物相互作用，注射劑則不利于長(zhǎng)期給藥。
[0004] 伏立康唑具有較好的角膜穿透能力，外用滴眼可在角膜、房水和玻璃體中達(dá)到有 效濃度，治療真菌性角膜炎的效果良好。因此，開(kāi)發(fā)伏立康唑的眼用制劑，獲得了較大的關(guān) 注。中國(guó)發(fā)明專利(CN101390836A)公開(kāi)一種抗真菌性眼病緩釋毫微粒及其應(yīng)用，包括伏立 康唑，可生物降解的藥用高分子輔料，且伏立康唑和可生物降解的藥用高分子輔料共同構(gòu) 成為均質(zhì)的直徑為l〇〇nm~100μπι的毫微粒，其中伏立康唑占毫微?？傊亓康?%~50%，且 可生物降解藥物高分子輔料的分子量為5000~1000000道爾頓。其中藥用高分子輔料選用 聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸等。但是伏立康唑水溶解度較低，不易制成滴眼 液，而普通眼用膜劑的載藥量比較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含有伏立康唑的眼用膜劑，能 夠持續(xù)緩釋藥物、提高載藥量、增大眼用膜劑的比表面積。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所提供的技術(shù)方案:一種含有伏立康唑的眼用膜劑，所 述的眼用膜劑由包括伏立康唑、成膜材料和輔料的納米聚合物纖維組成，組成組分為:伏立 康唑1份，成膜材料1~200份，輔料0~50份。
[0007] 上述的眼用膜劑用于眼部外用，由納米級(jí)別直徑的纖維組成，具有較高的比表面 積、較高的孔隙率和較好的生物相容性。納米聚合物纖維膜劑作為眼用膜劑，具有載藥量 高、比表面積大、持續(xù)釋放藥物、生物利用度高等顯著優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 作為優(yōu)選，所述的眼用膜劑通過(guò)靜電紡絲獲得。使用靜電紡絲的方法制備得到的 眼用膜劑，能夠得到形貌尺寸均一的納米聚合物纖維。
[0009]作為優(yōu)選，所述的納米聚合物纖維的直徑為10~lOOOnm。由于該膜劑由納米聚合 物纖維組成，具有很高的比表面積，通過(guò)調(diào)節(jié)納米聚合物纖維的材料，可以實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù) 釋放，生物利用度高，是一種高效方便的伏立康唑眼用制劑。
[0010]所述的伏立康唑在眼用膜劑中是無(wú)定形態(tài)的。由于伏立康唑以無(wú)定形態(tài)的方式存 在于納米聚合物纖維中，載藥量更高，且藥物在聚合物纖維中分布均勻，釋放藥物緩慢而穩(wěn) 定，避免了晶體型藥物突然釋放或者釋放困難的問(wèn)題。另外，伏立康唑的無(wú)定形態(tài)在聚合物 的作用下可以維持，保證了膜劑在貯存過(guò)程中質(zhì)量的均一性，而晶體型藥物在貯存過(guò)程中 會(huì)面臨晶型轉(zhuǎn)變或結(jié)晶生長(zhǎng)的問(wèn)題，易導(dǎo)致藥物的釋放性能隨時(shí)間發(fā)生改變。
[0011]作為優(yōu)選，所述的成膜材料選自聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯 吡咯烷酮衍生物、纖維素、纖維素衍生物、殼聚糖中的一種或多種。
[0012] 作為優(yōu)選，所述的眼用膜劑的組成組分為:伏立康挫1份，成膜材料3~8份，所述的 成膜材料為聚乙烯醇。所得的組成眼用膜劑的納米聚合物纖維的直徑為10~500nm，形貌尺 寸更加均一;其次，伏立康唑在眼用膜劑中是無(wú)定形態(tài)的，載藥量更高，釋放藥物緩慢而穩(wěn) 定。
[0013] 作為優(yōu)選，所述的眼用膜劑的組成組分為:伏立康唑1份，成膜材料1~200份，輔料 0.01 ~50 份。
[0014] 作為優(yōu)選，所述的輔料選自增塑劑、絡(luò)合劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、pH調(diào) 節(jié)劑中的一種或多種。
[0015]作為優(yōu)選，所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或兩種。所 述的絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸，所述的抗氧劑為亞硫酸鈉。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，所 述的抑菌劑為尼泊金乙酯。所述的pH調(diào)節(jié)劑為硼酸、硼酸鹽中的一種或兩種。
[0016] 作為一種優(yōu)選，所述的眼用膜劑的組成組分為:伏立康唑1份，成膜材料28~32份， 輔料5~7份;所述的成膜材料為聚丙烯酸樹脂，所述的輔料為檸檬酸三乙酯。該組分下的眼 用膜劑，不僅所得納米聚合物纖維的形貌尺寸更加均一，載藥量更高，釋放藥物緩慢而穩(wěn) 定;其次，檸檬酸三乙酯能夠提高眼用膜劑的可塑性和韌性。
[0017] 作為一種優(yōu)選，所述的眼用膜劑的組成組分為：伏立康唑1份，成膜材料7~10份， 輔料0.05~0.15份;所述的成膜材料為聚乙烯吡咯烷酮，所述的輔料為尼泊金乙酯。該組分 下的眼用膜劑，不僅所得納米聚合物纖維的形貌尺寸更加均一，載藥量更高，釋放藥物緩慢 而穩(wěn)定;其次，尼泊金乙酯能夠提高眼用膜劑的抗菌性。
[0018] 作為一種優(yōu)選，所述的眼用膜劑的組成組分為:伏立康唑1份，聚乙烯醇3~5份，聚 乙烯吡咯烷酮0.8~1.2份，乙二胺四乙酸0.03~0.05份;該組分下的眼用膜劑，由于兩種成 膜材料的混合，所得的眼用膜劑成膜效果更好;其次，乙二胺四乙酸能夠絡(luò)合微量金屬雜 質(zhì)，避免其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。
[0019] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0020] (1)含有伏立康唑的眼用膜劑是由納米級(jí)別直徑的聚合物纖維所組成的膜劑，具 有較高的比表面積、較高的孔隙率和較好的生物相容性。
[0021] (2)含有伏立康唑的眼用膜劑具有載藥量高、比表面積大、持續(xù)釋放藥物、生物利 用度高等顯著優(yōu)點(diǎn)。
[0022] (3)含有伏立康唑的眼用膜劑的制備方法簡(jiǎn)單，只需通過(guò)靜電紡絲的方法獲得，易 于操作。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1為實(shí)施例1制備的眼用膜劑的掃描電鏡圖；
[0024] 圖2為實(shí)施例1與對(duì)比例1制備的眼用膜劑的差熱分析曲線圖；
[0025] 圖3為實(shí)施例1與對(duì)比例1制備的眼用膜劑的體外釋放曲線；
[0026]圖4為實(shí)施例1與對(duì)比樣品的淚液動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)圖；
[0027]圖5為刺激性評(píng)價(jià)的肉眼觀察和病理結(jié)果，（A，D)為陰性對(duì)照，（B，E)為溶液組，（C， F)為實(shí)施例1制備的眼用膜劑。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 處方：
[0031] 伏立康唑 500mg
[0032] 聚乙烯醇-124 2.5g
[0033] 制備方法:將伏立康唑溶于6mL乙醇中，聚乙烯醇溶解于20mL水中，然后將伏立康 唑溶液緩慢加入聚乙烯醇溶液中混合。將部分混合液注入10mL醫(yī)用注射器，通過(guò)微量注射 栗控制流速〇.4ml/h;設(shè)紡絲電壓18-19kv，升降鐵架臺(tái)來(lái)調(diào)節(jié)收集裝置與噴頭之間的距離 19-20cm，將接收板包上鋁箱，收集納米纖維膜。將所收集的納米纖維膜置于真空干燥箱中 室溫條件下?lián)]發(fā)溶劑3天。然后脫膜，分切成每片6mg的膜劑即可。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 處方：
[0036] 伏立康唑 500mg
[0037] 聚丙烯酸樹脂EPO 15g
[0038] 檸檬酸三乙酯 3g
[0039] 制備方法:將伏立康唑，聚丙烯酸樹脂EP0,檸檬酸三乙酯共同溶解在乙醇中，然后 加入醫(yī)用注射器中，通過(guò)微量注射栗控制流速〇.4ml/h;設(shè)紡絲電壓18-19kv，升降鐵架臺(tái)來(lái) 調(diào)節(jié)收集裝置與噴頭之間的距離19-20cm，將接收板包上鋁箱，收集納米纖維膜。將所收集 的納米纖維膜置于真空干燥箱中室溫條件下?lián)]發(fā)溶劑3天。然后脫膜，分切成每片3.5mg的 膜劑即可。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 處方：
[0042] 伏立康唑 500mg
[0043] 聚乙烯吡咯烷酮K30 4.5g
[0044] 尼泊金乙酯 0.045g
[0045] 制備方法:將伏立康唑溶于6mL乙醇中，聚乙烯吡咯烷酮K30和尼泊金乙酯溶解于 四氫呋喃中，然后將伏立康唑溶液緩慢加入聚乙烯吡咯烷酮K30溶液中混合。將混合液注入 10mL醫(yī)用注射器，通過(guò)微量注射栗控制流速0.4ml/h;設(shè)紡絲電壓18-19kv，升降鐵架臺(tái)來(lái)調(diào) 節(jié)收集裝置與噴頭之間的距離19-20cm，將接收板包上鋁箱，收集納米纖維膜。將所收集的 納米纖維膜置于真空干燥箱中室溫條件下?lián)]發(fā)溶劑3天。然后脫膜，