含有吡啶基氨基乙酸化合物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供：一種含有本化合物的藥物組合物，所述藥物組合物中的本化合物穩(wěn)定，所述藥物組合物具有優(yōu)異的保存效力；以及一種提高藥物組合物中的本化合物的穩(wěn)定性及藥物組合物的保存效力的方法。本發(fā)明涉及的藥物組合物含有(6－{[4－(吡唑－1－基)芐基](吡啶－3－基磺酰基)氨基甲基}吡啶－2－基氨基)乙酸異丙酯或其鹽，還含有乙二胺四乙酸或其鹽。
【專利說明】
含有吡啶基氨基乙酸化合物的藥物組合物
技術領域
[00011 本發(fā)明涉及含有(6 - {[4 一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基} 吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的藥物組合物、以及將該化合物或其鹽穩(wěn)定化的方 法。
【背景技術】
[0002] (6 - {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨 基)乙酸異丙酯是下式(1)表示的化合物。
[0003]
[0004] 專利文獻1及專利文獻2中記載了（6 - {[4一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3 -基磺 酰基)氨基甲基}吡啶一2 -基氨基）乙酸異丙酯等吡啶基氨基乙酸化合物，專利文獻1中，作 為吡啶基氨基乙酸化合物的滴眼劑，記載了含有濃甘油及聚山梨醇酯80的制劑例。
[0005] 然而，并沒有記載含有(6 - {[4 一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3 -基磺?；?氨基 甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽、并且含有乙二胺四乙酸或其鹽的藥物組合物， 另外，對于提高藥物組合物中的(6 - {[ 4 一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一 3 -基磺?；?氨基 甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的穩(wěn)定性及藥物組合物的保存效力的內(nèi)容也沒 有任何記載。
[0006] 專利文獻1:美國專利申請公開第2012/0190852號說明書 [0007] 專利文獻2:美國專利申請公開第2011/0054172號說明書

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在含有（6 - {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡啶一3-基磺?；┌被谆鶀吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽（以下，也稱為"本化合物"）的藥物組合物的開發(fā)階段，本申 請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，溶解有本化合物的水性組合物中，本化合物的穩(wěn)定性差。
[0009] 本發(fā)明的課題在于提供一種含有本化合物的藥物組合物，所述藥物組合物中的本 化合物穩(wěn)定，所述藥物組合物具有優(yōu)異的保存效力。另外，本發(fā)明的另一課題在于提供一種 提高藥物組合物中的本化合物的穩(wěn)定性及藥物組合物的保存效力的方法。
[0010] 本申請發(fā)明人為了解決上述課題，對含有本化合物的組合物中的添加劑進行了深 入研究，結果發(fā)現(xiàn)，在含有本化合物的組合物中進一步添加乙二胺四乙酸或其鹽時，即使進 行長期保存，本化合物在藥物組合物中也具有高殘存率，并且，藥物組合物具有優(yōu)異的保存 效力，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下方案。
[0011] (1)-種藥物組合物，其含有(6- {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡啶一3 -基磺酰 基)氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，還含有乙二胺四乙酸或其鹽。
[0012] (2)-種藥物組合物，其含有（6 - {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡啶一3 -基磺酰 基)氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽、和非離子型表面活性劑，還含有乙二 胺四乙酸或其鹽。
[0013] (3)如（2)所述的藥物組合物，其中，所述非離子型表面活性劑包含聚氧乙烯蓖麻 油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或維生素 E TPGS。
[0014] (4)如(3)所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含選自由聚氧乙烯(5) 蓖麻油（polyoxyl 5 castor oil)、聚氧乙稀（9)蓖麻油(polyoxyl 9 castor oil)、聚氧乙 ?。?5)蓖麻油（polyoxyl 15 castor oil)、聚氧乙?。?5)蓖麻油（polyoxyl 35 castor oil)及聚氧乙稀(40)蓖麻油(polyoxyl 40 castor oil)組成的組中的聚氧乙稀蓖麻油。 [0015] (5)如（3)所述的藥物組合物，其中，聚氧乙烯氫化蓖麻油包含選自由聚氧乙烯氫 化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50及聚氧乙烯氫化蓖麻油60組 成的組中的聚氧乙烯氫化蓖麻油。
[0016] (6)如（3)所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯包含選自 由聚山梨醇酯80(p〇lyS〇rbate 80)、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐單 月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯及聚山梨醇酯65組成的組中的聚氧乙烯山梨糖醇 酐脂肪酸酯。
[0017] (7)如(2)~(6)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述非離子型表面活性劑的含 量為 0.001 ~5%(w/v)。
[0018] (8)如（7)所述的藥物組合物，其中，非離子型表面活性劑的含量為0.8~2% (w/ v) 〇
[0019] (9)如（2)~（8)中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的（6 - {[4一 (吡唑一丨一基）芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其 鹽，所述非離子型表面活性劑的含量為1~20000質(zhì)量份。
[0020] (10)如（1)~(9)中任一項所述的藥物組合物，其中，（6 - {[4一（吡唑一 1 一基)芐 基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.0001 ~0· 10% (w/v) 〇
[0021] (11)如（10)所述的藥物組合物，其中，（6 - {[4一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3 - 基磺?；┌被谆鶀吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.001~0.003% (w/ v) 〇
[0022] (12)如（1)~（11)中任一項所述的藥物組合物，其中，乙二胺四乙酸或其鹽的含量 為0.001 ~l%(w/v)〇
[0023] (13)如（12)所述的藥物組合物，其中，乙二胺四乙酸或其鹽的含量為0.01~0.1 % (w/v)〇
[0024] (14)如（1)~（13)中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的(6 - {[4一 (吡唑一丨一基）芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其 鹽，乙二胺四乙酸或其鹽的含量為0.1~1000質(zhì)量份。
[0025] (15)如（1)~（14)中任一項所述的藥物組合物，其中，還含有硼酸或其鹽、檸檬酸 或其鹽、或者乙酸或其鹽。
[0026] (16)如（1)~（15)中任一項所述的藥物組合物，其中，不含有山梨酸。
[0027] (17)如（1)~（16)中任一項所述的藥物組合物，其被裝入到聚乙烯制的容器中。
[0028] (18)如（1)~（17)中任一項所述的藥物組合物，其用于預防或治療青光眼或高眼 壓癥、或者降低眼壓。
[0029] (19)-種將（6- {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡啶一3-基磺?；┌被谆鶀吡 啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化的方法，所述方法中，通過在含有(6- {[4一（吡 唑一 1 一基)芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的 藥物組合物中含有乙二胺四乙酸或其鹽，從而將(6 - {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡啶一 3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化。
[0030] (20)-種提高含有(6 - {[4一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3 -基磺?；?氨基甲 基}吡啶一2 -基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的藥物組合物的保存效力的方法，所述方法中，通 過在所述藥物組合物中含有乙二胺四乙酸或其鹽，從而提高所述藥物組合物的保存效力。
[0031] 需要說明的是，對于上述（1)~（20)的各構成而言，可任意選擇兩項以上進行組 合。
[0032] 通過本發(fā)明，可提供一種藥物組合物中的本化合物長期保持穩(wěn)定、且具有優(yōu)異的 保存效力的藥物組合物。進而，本發(fā)明的藥物組合物作為藥品具有充分的安全性。另外，通 過本發(fā)明，可提供一種藥物組合物中的本化合物長期保持穩(wěn)定、且提高藥物組合物的保存 效力的方法。進而，通過本發(fā)明，可提供一種為了制造藥物組合物中的本化合物長期保持穩(wěn) 定、且具有優(yōu)異的保存效力的藥物組合物而使用乙二胺四乙酸或其鹽的方法。
【具體實施方式】
[0033]以下，對本發(fā)明的實施方式進行詳細說明。
[0034] 本發(fā)明的藥物組合物中含有的(6 - {[ 4 一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一 3 -基磺酰 基）氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽可按照美國專利申請公開第2012/ 0190852號說明書中記載的方法等本技術領域中的常規(guī)方法進行制造。
[0035] 本發(fā)明的藥物組合物中，（6 - {[4一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一3-基磺酰基)氨 基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯的鹽只要是藥理學上容許的鹽即可，沒有特別限制。 具體而言，可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽;或乙 酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、 檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、谷氨酸鹽或天冬 氨酸鹽等有機酸鹽等，可優(yōu)選舉出鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0036] 本發(fā)明的藥物組合物中，（6 - {[4一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一3-基磺酰基)氨 基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量沒有特別限制。具體而言，下限優(yōu)選為 0.0001% (w/v)，更優(yōu)選為0.0003%(w/v)，進一步優(yōu)選為0.0005% (w/v)，更進一步優(yōu)選為 0 · 001 % (w/v)。上限優(yōu)選為0 · 1 % (w/v)，更優(yōu)選為0 · 03% (w/v)，進一步優(yōu)選為0 · 01 % (w/ ￥)，更進一步優(yōu)選為0.008%(￥八），進一步更優(yōu)選為0.005%(￥八），特別優(yōu)選為0.003%(￥/ v)。更詳細而言，含量優(yōu)選為0.0001~0.1 % (w/v)，更優(yōu)選為0.0003~0.03% (w/v)，進一步 優(yōu)選為Ο · 0005~Ο · 01 % (w/v)，更進一步優(yōu)選為Ο · 001~Ο · 008% (w/v)，進一步更優(yōu)選為 0.001~0.005 % (w/v)，最優(yōu)選為0.001~0.003% (w/v)。本化合物的含量較少時，溶解本化 合物所需要的表面活性劑(典型的是聚氧乙烯蓖麻油）的量為少量就足矣，因此，本化合物 的含量優(yōu)選小于〇.01% (w/v)。需要說明的是，在含有（6- {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡 啶一 3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯的鹽的情況下，是指鹽游離時 的(6 - {[4 一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一 3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸 異丙酯的含量成為上述范圍。
[0037]本發(fā)明的藥物組合物中，為了將本化合物溶解，優(yōu)選配合表面活性劑。作為表面活 性劑，可配合能用作藥品添加物的陽離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、非離子型表 面活性劑。其中，優(yōu)選為非離子型表面活性劑。
[0038]作為陽離子型表面活性劑，可舉出烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙 醇胺單酯鹽、?；被一一符}、脂肪酸多胺縮合物、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲 基銨鹽、烷基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鑰鹽、?；被榛弯@鹽、?；被榛拎よ€ 鹽、二酰氧基乙基銨鹽、烷基咪唑啉、1 一?；被一?2 -烷基咪唑啉、1 一羥基乙基-2 - 烷基咪唑啉等。作為烷基二甲基芐基銨鹽，可舉出苯扎氯胺、十六烷基二甲基芐基氯化銨 (cetalkonium chloride)等。
[0039] 作為陰離子型表面活性劑，可舉出磷脂等，作為磷脂，可舉出卵磷脂等。
[0040] 作為非離子型表面活性劑，可舉出聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙 烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、維生素 E TPGS、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖 脂肪酸酯等。其中，從能夠進一步提尚穩(wěn)定性的觀點考慮，優(yōu)選為聚氧乙稀昆麻油。
[0041] 作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合數(shù)不同的各種聚氧乙烯蓖麻油，氧 化乙烯的聚合數(shù)優(yōu)選為5~100,更優(yōu)選為20~50,特別優(yōu)選為30~40,最優(yōu)選為35。作為聚 氧乙烯蓖麻油的具體例，可舉出聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯（15)蓖 麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油等，最優(yōu)選為聚氧乙烯(35)蓖麻油。
[0042]作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合數(shù)不同的各種聚氧乙烯氫化蓖 麻油，氧化乙烯的聚合數(shù)優(yōu)選為10~100,更優(yōu)選為20~80,特別優(yōu)選為40~70,最優(yōu)選為 60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油的具體例，可舉出聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻 油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等，最優(yōu)選為聚氧乙烯氫化蓖麻油 60 〇
[0043]作為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可舉出聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨 醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65 等，最優(yōu)選為聚山梨醇酯80。
[0044] 維生素 E TPGS也稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
[0045] 作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可舉出硬脂酸聚烴氧(40)酯等。
[0046]作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可舉出聚氧乙烯（160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯
[42] 聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯（196)聚氧丙烯(67)二 醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。作為蔗糖脂肪酸酯，可舉出蔗糖硬脂酸酯等。
[0047]本發(fā)明的藥物組合物中，表面活性劑的含量沒有特別限制。具體而言，下限優(yōu)選為 0.001%(￥八），更優(yōu)選為0.01%(￥八），進一步優(yōu)選為0.1%(￥八），特別優(yōu)選為0.5%(￥八）， 最優(yōu)選為0.8% (w/v)。上限優(yōu)選為10% (w/v)，更優(yōu)選為5% (w/v)，進一步優(yōu)選為4% (w/v)， 特別優(yōu)選為3%(w/v)，最優(yōu)選為2% (w/v)。更詳細而言，含量優(yōu)選為0.001~10% (w/v)，更 優(yōu)選為0.01~5% (w/v)，進一步優(yōu)選為0.1~4% (w/v)，特別優(yōu)選為0.5~3% (w/v)，最優(yōu)選 為0.8~2 % (w/v)。上述含量適用于任意表面活性劑，特別優(yōu)選地適用于非離子型表面活性 劑。
[0048] 本發(fā)明的藥物組合物中，非離子型表面活性劑相對于6 - {[4一（吡唑一 1 一基）芐 基](吡啶一3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽而言的含量沒有 特別限制。具體而言，相對于1質(zhì)量份的（6- {[4一（啦唑一 1 一基)芐基](P比啶一3 -基磺酰 基)氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，非離子型表面活性劑的含量的下限優(yōu) 選為1質(zhì)量份，更優(yōu)選為10質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為50質(zhì)量份，更進一步優(yōu)選為100質(zhì)量份，特 別優(yōu)選為200質(zhì)量份。上限優(yōu)選為20000質(zhì)量份，更優(yōu)選為10000質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為5000 質(zhì)量份，進一步更優(yōu)選為3000質(zhì)量份，特別優(yōu)選為2000質(zhì)量份。更詳細而言，相對于1質(zhì)量份 的(6 - {[4 一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一 3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸 異丙酯或其鹽，非離子型表面活性劑的含量優(yōu)選為1~20000質(zhì)量份，更優(yōu)選為10~10000質(zhì) 量份，進一步優(yōu)選為50~5000質(zhì)量份，特別優(yōu)選為100~3000質(zhì)量份，最優(yōu)選為200~2000質(zhì) 量份。
[0049]本發(fā)明的藥物組合物中，作為乙二胺四乙酸的鹽，可舉出乙二胺四乙酸一鈉、乙二 胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉等。
[0050] 本發(fā)明的藥物組合物中，乙二胺四乙酸或其鹽的含量沒有特別限制。具體而言，含 量的下限優(yōu)選為0.001 % (w/v)，更優(yōu)選為0.005% (w/v)，進一步優(yōu)選為0.01 % (w/v)，最優(yōu) 選為0.02% (w/v)。含量的上限優(yōu)選為1.0% (w/v)，更優(yōu)選為0.5% (w/v)，進一步優(yōu)選為 0.1 % (w/v)，最優(yōu)選為0.05% (w/v)。更詳細而言，乙二胺四乙酸或其鹽的含量優(yōu)選為0.001 ~1 % (w/v)，更優(yōu)選為0 · 005~0 · 5% (w/v)，最優(yōu)選為0 · 01~0 · 1 % (w/v)。
[0051] 本發(fā)明的藥物組合物中，相對于1質(zhì)量份的（6- {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡 啶一 3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽而言的乙二胺四乙酸或 其鹽的含量沒有特別限制。具體而言，相對于1質(zhì)量份的（6-{[4-(啦唑一1-基)芐基](吡 啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，乙二胺四乙酸或其鹽 的含量的下限優(yōu)選為0.1質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.2質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為0.5質(zhì)量份，特別優(yōu)選 為1質(zhì)量份，最優(yōu)選為3質(zhì)量份。上限優(yōu)選為1000質(zhì)量份，更優(yōu)選為500質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為 200質(zhì)量份，特別優(yōu)選為100質(zhì)量份，最優(yōu)選為50質(zhì)量份。更詳細而言，相對于1質(zhì)量份的(6 - {[4 一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一 3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯 或其鹽，乙二胺四乙酸或其鹽的含量優(yōu)選為0.1~1000質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.2~500質(zhì)量份， 進一步優(yōu)選為0.5~200質(zhì)量份，特別優(yōu)選為1~100質(zhì)量份，最優(yōu)選為3~50質(zhì)量份。
[0052]本發(fā)明的藥物組合物中，根據(jù)需要可使用添加劑，作為添加劑，可添加緩沖劑、等 滲劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
[0053]本發(fā)明的藥物組合物中，可配合能用作藥品添加物的緩沖劑。作為緩沖劑的例子， 可舉出磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、 ε-氨基己酸、氨基丁三醇等。從在弱酸性區(qū)域內(nèi)的緩沖能力的觀點考慮，優(yōu)選為硼酸或其 鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽，特別優(yōu)選為檸檬酸或其鹽。作為磷酸鹽，可舉出磷酸鈉、磷 酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為硼酸鹽，可舉出硼砂、硼酸 鈉、硼酸鉀等，作為檸檬酸鹽，可舉出檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉等，作為乙酸鹽，可 舉出乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可舉出碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可舉出酒 石酸鈉、酒石酸鉀等。在本發(fā)明的藥物組合物中配合緩沖劑時的緩沖劑的含量可根據(jù)緩沖 劑的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為0.001~10 % (w/v)，更優(yōu)選為0.01~5 % (w/v)，進一步優(yōu)選為 0.1 ~3% (w/v)，最優(yōu)選為0.2~2% (w/v)。
[0054] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的等滲劑。作為等滲劑的 例子，可舉出離子型等滲劑、非離子型等滲劑等。作為離子型等滲劑，可舉出氯化鈉、氯化 鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子型等滲劑，可舉出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。 在本發(fā)明的藥物組合物中配合等滲劑時的等滲劑的含量可根據(jù)等滲劑的種類等適當調(diào)整， 優(yōu)選為0.01~10% (w/v)，更優(yōu)選為0.02~7% (w/v)，進一步優(yōu)選為0· 1~5% (w/v)，特別優(yōu) 選為0.5~4% (w/v)，最優(yōu)選為0.8~3% (w/v)。
[0055] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的穩(wěn)定劑。作為穩(wěn)定劑的 例子，可舉出檸檬酸鈉等。在本發(fā)明的藥物組合物中配合穩(wěn)定劑時的穩(wěn)定劑的含量可根據(jù) 穩(wěn)定劑的種類等適當調(diào)整。
[0056] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的防腐劑。作為防腐劑的 例子，可舉出苯扎氯胺、苯扎溴銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基 苯甲酸丙酯、氯丁醇等。需要說明的是，從(6 - {[4一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一3-基磺 ?；?氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的穩(wěn)定性的觀點考慮，優(yōu)選不含山梨 酸。在本發(fā)明的藥物組合物中配合防腐劑時的防腐劑的含量可根據(jù)防腐劑的種類等適當調(diào) 整，優(yōu)選為〇 · 0001~1 % (w/v)，更優(yōu)選為0.0005~0.1%(w/v)，進一步優(yōu)選為0 · 001~ 0 · 05% (w/v)，最優(yōu)選為0 · 002~0 · 01 % (w/v)。
[0057] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的抗氧化劑。作為抗氧化 劑的例子，可舉出抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸鈉、沒 食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。在本發(fā)明的藥物組合物中配合抗氧化劑時的抗氧化劑的含量可 根據(jù)抗氧化劑的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為0.0001~1 % (w/v)，更優(yōu)選為0.0005~0.1 % (w/ V)，進一步優(yōu)選為0 · 001 ~0 · 02% (w/v)，最優(yōu)選為0 · 005~0 · 010% (w/v)。
[0058] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的高分子量聚合物。作為 高分子量聚合物的例子，可舉出甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙 基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸 鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。在本發(fā)明 的藥物組合物中配合高分子量聚合物時的高分子量聚合物的含量可根據(jù)高分子量聚合物 的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為0.001~5% (w/v)，更優(yōu)選為0.01~1 % (w/v)，進一步優(yōu)選為0.1 ~0 · 5% (w/v) 〇
[0059] 本發(fā)明的藥物組合物的pH優(yōu)選為4.0~8.0，更優(yōu)選為4.5~7.5，更優(yōu)選為5.0~ 7.0,最優(yōu)選為5.5~6.5。
[0060] 本發(fā)明的藥物組合物可裝入到用各種材料制造的容器中進行保存。例如，可使用 聚乙烯制、聚丙烯制等的容器，從滴眼的容易性(容器的硬度）、本化合物的穩(wěn)定性等的觀點 考慮，優(yōu)選裝入到聚乙烯制的容器中進行保存。
[0061] 本發(fā)明的藥物組合物的劑型只要是可作為藥品使用的劑型即可，沒有特別限制， 可舉出滴眼劑、眼科用注射劑等，特別優(yōu)選為滴眼劑。它們可按照本技術領域中的常規(guī)方法 進行制造。另外，本發(fā)明的藥物組合物基本上為液體制劑，其溶劑或分散介質(zhì)優(yōu)選為水。
[0062] 本發(fā)明的藥物組合物對青光眼或高眼壓癥的預防或治療、或者降低眼壓是有用 的。作為本發(fā)明中的青光眼，可舉出原發(fā)性開角型青光眼，繼發(fā)性開角型青光眼，正常眼壓 性青光眼，房水分泌過多性青光眼，原發(fā)性閉角型青光眼，繼發(fā)性閉角型青光眼，虹膜高褶 型青光眼，混合型青光眼，發(fā)育性青光眼，類固醇性青光眼，剝脫性青光眼，淀粉樣變性青光 目艮，新生血管性青光眼，惡性青光眼，晶狀體的囊膜性青光眼，高褶虹膜綜合征（plateau iris syndrome)等。
[0063] 本發(fā)明的藥物組合物可以含有一種或多種、優(yōu)選為1~3種、更優(yōu)選為一種或兩種 其他的青光眼或高眼壓癥治療藥或降眼壓藥，作為其他的青光眼治療藥，沒有特別限制。具 體而言，優(yōu)選為市售或開發(fā)中的青光眼治療藥等，更優(yōu)選為市售的青光眼治療藥等，特別優(yōu) 選為作用機制與本化合物不同的市售的青光眼治療藥等。更具體而言，可舉出非選擇性交 感神經(jīng)激動劑、α2受體激動劑、W受體阻滯劑、β受體阻滯劑、副交感神經(jīng)激動劑、碳酸酐酶抑 制劑、前列腺素類、Rho激酶抑制劑等。
[0064] 作為非選擇性交感神經(jīng)激動劑的具體例，可舉出地匹福林，作為α2受體激動劑的 具體例，可舉出溴莫尼定、阿可樂定，作為αι受體阻滯劑的具體例，可舉出布那唑嗪，作為β 受體阻滯劑的具體例，可舉出噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左布諾 洛爾、美替洛爾，作為副交感神經(jīng)激動劑的具體例，可舉出毛果蕓香堿，作為碳酸酐酶抑制 劑的具體例，可舉出多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺，作為前列腺素類的具體例，可舉出拉坦前 列素、異丙基烏諾前列酮、比馬前列素、曲伏前列素，作為Rho激酶抑制劑的具體例，可舉出 ripasudil〇
[0065] 實施例
[0066] 以下示出制劑例及試驗結果，但這些制劑例及試驗結果是為了更好地理解本發(fā) 明，并不限定本發(fā)明的范圍。
[0067] 制劑例
[0068] 以下示出使用了本化合物的代表性的制劑例。需要說明的是，下述制劑例中，各成 分的配合量為l〇〇mL組合物中的含量。
[0069] [制劑例1]
[0070] 滴眼劑（100mL 中） 本化合物 0.0()1 g 硼酸 0.2g 甘油 2.0g 聚山梨醇酯80 0.5g
[0071] 乙二胺四乙酸二鈉 0.05g 笨扎氯按 0.0()5g 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量
[0072] [制劑例2]
[0073] 滴眼劑（100mL 中） 本化合物 0.00 lg 磷酸二氫鈉 0.2g 甘油 2.0g 維生素E TPGS 0.8g
[0074] 乙二胺四乙酸二鈉 0.05g 苯扎氯銨 0.005g 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量
[0075] [制劑例3]
[0076] 滴眼劑（100mL 中） 本化合物 0.00 lg 檸檬酸三鈉 〇.2g 甘油 2.()g 聚氧乙烯氫化蓖麻油60 0.3g
[0077] 乙二胺四乙酸二鈉 〇.()5g 苯扎氯銨 0.005g 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量
[0078] 需要說明的是，可適當調(diào)整上述制劑例1~3中的本化合物、非離子型表面活性劑、 乙二胺四乙酸、添加劑的種類、配合量，得到所期望的組合物。
[0079] 1.穩(wěn)定性評價試驗(1)
[0080]研究了乙二胺四乙酸對本化合物的穩(wěn)定性的影響。
[0081] 1 - 1.受試制劑的制備
[0082] 向5g聚氧乙烯（35)蓖麻油中添加20mL的10 %磷酸二氫鈉溶液、10mL的5 %乙二胺 四乙酸二鈉二水合物溶液、及900mL純化水，將它們?nèi)芙狻Ｌ砑舆m量的氫氧化鈉溶液或稀鹽 酸，將pH調(diào)節(jié)為6左右，然后添加0.003g的（6 - {[4一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3 -基磺 酰基)氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯（以下也稱為化合物A)，將其溶解。向其中添 加適量的純化水，使總量為1 〇〇〇mL，制備實施例1的制劑。
[0083]利用與實施例1的制備方法同樣的方法，制備表1所示的實施例2及比較例1~2的 制劑。
[0084] 1 一2.試驗方法
[0085]將5mL受試制劑填充到玻璃安瓿中，利用高效液相色譜法，對在60°C保存任意時間 后的（6 - {[4一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙 酸異丙酯的含量進行定量，計算出其殘存率（％ )。
[0086] 1 一3.試驗結果及討論
[0087] 將試驗結果示于表1。
[0088][表1]
[0089]
[0090] 由表1表明，與比較例1~2的制劑相比，實施例1~2的制劑于60 °C保存1周后，維持 了明顯更高的殘存率。由此，確認了本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
[0091] 2.穩(wěn)定性評價試驗(2)
[0092] 研究了本發(fā)明的藥物組合物中的添加劑及pH的影響。
[0093] 2 - 1.受試制劑的制備
[0094]利用與實施例1的制備方法同樣的方法，制備表2~8所示的實施例3~34的制劑。 [0095] 2 - 2.試驗方法
[0096]將5mL受試制劑填充到玻璃安瓿中，利用高效液相色譜法，對在60°C保存任意時間 后的（6 - {[4一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙 酸異丙酯的含量進行定量，計算出其殘存率（％ )。
[0097] [表 2]
[0098]
[0099] ND:無數(shù)據(jù)（no data) 1
[表 3]
[0101]
[0106][表 6]
[0107]
[0110][表 8]
[0111]
[0112] 由表2~8表明，實施例3~34的制劑于60°C保存2周或4周后，維持了高殘存率。
[0113] 3.保存效力評價試驗
[0114]研究了本發(fā)明的藥物組合物的保存效力。
[0115] 3 - 1.受試制劑的制備
[0116] 利用與實施例1的制備方法同樣的方法，制備表9及10所示的實施例35~43及比較 例3的制劑。
[0117] [表 9]
[0118]
[0119][表 10]
[0120]
[0121] 3 - 2 ·試驗方法
[0122] (菌種）
[0123] 作為接種菌，使用以下的菌株。
[0124] 細菌：
[0125] 大腸桿菌，Escherichia Coli ATCC 8739
[0126] 綠胺桿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
[0127] 金黃色葡萄球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538
[0128] 酵母菌及霉菌類：
[0129] 念珠菌，Candida albicans ATCC 10231
[0130] 黑曲霉，Aspergillus niger ATCC16404
[0131] (試驗步驟）
[0132] 按照第16次修訂版日本藥局方中規(guī)定的保存效力試驗進行試驗。即，以成為107~ 108cfu/mL的方式制備接種菌液，然后以使該接種菌液成為105~106cfu/mL的方式，在實施 例35~43及比較例3的制劑中無菌地接種各接種菌液，均勻混合，制成試樣。將這些試樣在 遮光下于20~25°C進行保存，在第14天及第28天，從各試樣中采集lmL，測定活菌數(shù)。
[0133] 細菌、酵母菌及霉菌類的活菌數(shù)的測定按照第16次修訂版日本藥局方的微生物限 度試驗法中規(guī)定的最大或然數(shù)法(most probable number method)來實施。
[0134] 由利用最大或然數(shù)法求得的活菌數(shù)，求出以由接種菌液求得的初始菌數(shù)為100時 的殘存率。
[0135](判定方法）
[0136] 對于任意菌種而言，14天后及28天后的活菌數(shù)滿足表11的標準時，視為"合適"。另 外，各取樣點的結果均為"合適"時，判定為"有保存效力"。
[0137] [表 11] Γηι qq"!
[0139] 3 - 3.試驗結果及討論
[0140] 將試驗結果及判定示于表12。
[0141] [表 12]
[0142]
[0143] 由表12表明，實施例35~43的制劑具有符合第16次修訂版日本藥局方中規(guī)定的保 存效力試驗的標準的保存效力。由此，確認了本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的保存效力。
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其含有(6 - {[4一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3 -基磺?；?氨基 甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，還含有乙二胺四乙酸或其鹽。2. -種藥物組合物，其含有(6 - {[4一（吡唑一1 一基)芐基](吡啶一3 -基磺?；?氨基 甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽和非離子型表面活性劑，還含有乙二胺四乙酸 或其鹽。3. 如權利要求2所述的藥物組合物，其中，所述非離子型表面活性劑包含聚氧乙烯蓖麻 油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或維生素 E TPGS。4. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含選自由聚氧乙烯 (5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯（15)蓖麻油、聚氧乙烯（35)蓖麻油及聚氧乙烯 (40)蓖麻油組成的組中的聚氧乙烯蓖麻油。5. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中，聚氧乙烯氫化蓖麻油包含選自由聚氧乙烯氫 化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50及聚氧乙烯氫化蓖麻油60組 成的組中的聚氧乙烯氫化蓖麻油。6. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯包含選自 由聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙 烯山梨糖醇酐三油酸酯及聚山梨醇酯65組成的組中的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。7. 如權利要求2~6中任一項所述的藥物組合物，其中，所述非離子型表面活性劑的含 量為 0.001 ~5%(w/v)。8. 如權利要求7所述的藥物組合物，其中，非離子型表面活性劑的含量為0.8~2% (w/ v) 〇9. 如權利要求2~8中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的（6 - {[4一（吡 唑一 1 一基）芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽， 所述非離子型表面活性劑的含量為1~20000質(zhì)量份。10. 如權利要求1~9中任一項所述的藥物組合物，其中，（6 - {[4 一（吡唑一 1 一基）芐 基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.0001 ~0·1 %(w/v)〇11. 如權利要求1 〇所述的藥物組合物，其中，（6 - {[4一（吡唑一 1 一基）芐基](吡啶一 3-基磺?；┌被谆鶀吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.001~0.003% (w/v)〇12. 如權利要求1~11中任一項所述的藥物組合物，其中，乙二胺四乙酸或其鹽的含量 為0.001 ~l%(w/v)〇13. 如權利要求12所述的藥物組合物，其中，乙二胺四乙酸或其鹽的含量為0.01~ 0.1% (w/v) 〇14. 如權利要求1~13中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的（6 - {[ 4 一 (吡唑一丨一基）芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其 鹽，乙二胺四乙酸或其鹽的含量為0.1~1000質(zhì)量份。15. 如權利要求1~14中任一項所述的藥物組合物，其中，還含有硼酸或其鹽、檸檬酸或 其鹽、或者乙酸或其鹽。16. 如權利要求1~15中任一項所述的藥物組合物，其中，不含有山梨酸。17. 如權利要求1~16中任一項所述的藥物組合物，其被裝入到聚乙烯制的容器中。18. 如權利要求1~17中任一項所述的藥物組合物，其用于預防或治療青光眼或高眼壓 癥、或者降低眼壓。19. 一種將(6 - {[4 一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一 3-基磺?；?氨基甲基}吡啶一 2 - 基氨基）乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化的方法，所述方法中，通過在含有(6 - {[4一（吡唑一 1 一 基)芐基](吡啶一3-基磺酰基）氨基甲基}吡啶一2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的藥物組 合物中含有乙二胺四乙酸或其鹽，從而將(6 - {[4一（吡唑一1 一基）芐基](吡啶一3 -基磺 ?；?氨基甲基}吡啶一 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化。20. -種提高含有(6 - {[4一（吡唑一 1 一基)芐基](吡啶一3-基磺?；?氨基甲基}吡 啶一 2 -基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的藥物組合物的保存效力的方法，所述方法中，通過在 所述藥物組合物中含有乙二胺四乙酸或其鹽，從而提高所述藥物組合物的保存效力。
【文檔編號】A61K9/08GK105828818SQ201580003108
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月8日
【發(fā)明人】遠藤洋子
【申請人】參天制藥株式會社