一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物及其制備方法。本發(fā)明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液含有硫酸沙丁胺醇、依地酸二鈉、注射用水，在其制備過程中充入氮?dú)饣蚨趸?。本發(fā)明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物具有處方簡單、有關(guān)物質(zhì)含量低、儲(chǔ)存穩(wěn)定性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸沙丁胺醇(Salbutamol sulfate)，又稱舒喘靈，是一種具有高度選擇性的支 氣管平滑肌β2_腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)于松弛支氣管平滑肌，解除支氣管平滑肌痙攣具有 明確的活性，其對(duì)心肌m受體的激動(dòng)作用較弱，是一種安全、有效的平喘藥物。在臨床上，吸 入用硫酸沙丁胺醇溶液常用于治療各種類型的氣道阻塞，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病 (C0PD)、喘息型氣管炎以及肺氣腫患者的支氣管痙攣。硫酸沙丁胺醇的分子式為 (C 13H2lN03)2 · H2SO4,結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 目前，硫酸沙丁胺醇已上市了多種制劑形式，例如片劑、膠囊、注射劑、氣霧劑、粉 霧劑等。其中，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液具有藥物直達(dá)病灶、起效迅速等優(yōu)點(diǎn)，但作為溶液 劑，如何提高其儲(chǔ)存穩(wěn)定性一直是本領(lǐng)域技術(shù)人員迫切追求的目標(biāo)。
[0005] 0附7200364、0附012043864、0附053267894、0附022585044等針對(duì)硫酸沙丁胺醇或 與鹽酸氨溴索聯(lián)用的溶液制劑進(jìn)行了研究，但上述研究存在處方組份多、制備工藝復(fù)雜、制 劑有關(guān)物質(zhì)含量高、儲(chǔ)存穩(wěn)定性低等缺點(diǎn)。例如，CN104224760A公開的硫酸沙丁胺醇霧化吸 入溶液，其在注射用水充入氮?dú)?，不但要?yán)格控制殘氧量（需要指出的是，在工業(yè)生產(chǎn)條件 下，將殘氧量控制到< 1.3ppm的難度很大），還需要嚴(yán)格地控制水溫，且不能耐受高溫滅菌， 藥液中需加入抗微生物性防腐劑苯扎氯銨，而重復(fù)使用含有苯扎氯銨的藥劑可能導(dǎo)致反常 的支氣管收縮。因此，制備一種穩(wěn)定性高、有關(guān)物質(zhì)含量低、處方及制備工藝簡單的吸入用 硫酸沙丁胺醇溶液仍然是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員解決的重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)本品種存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性高、有關(guān)物質(zhì) 含量低、處方及制備工藝簡單的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
[0007] 經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，
【申請人】在眾多的藥用輔料中確定了一種能夠完美解決上述 技術(shù)問題的輔料一一依地酸二鈉。含有特定量依地酸二鈉的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組成 簡單，溶液有關(guān)物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高，制備工藝極為簡單，生產(chǎn)中不需嚴(yán)格控制殘氧量，一 般生產(chǎn)條件均可達(dá)到，而且制備的溶液可以耐受高壓滅菌，基于此
【申請人】完成了本發(fā)明。
[0008] 具體地，本發(fā)明提供了一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，包括：
[0009] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 2-20mg，
[0010] 依地酸二鈉 0.1-10mg，
[0011] 注射用水 加至2-10ml。
[0012] 更具體地，本發(fā)明提供了一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下：
[0013] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 2-20mg，
[0014] 依地酸二鈉 0.1-10mg，
[0015] 注射用水 加至2-10ml。
[0016] 其中，依地酸二鈉優(yōu)選為0.2-10mg，特別優(yōu)選為0.2-3mg。
[0017] 特別地，本發(fā)明提供了一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下：
[0018] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 2.5mg，
[0019] 依地酸二鈉 0.2mg，
[0020] 注射用水 加至2.5ml。
[0021] 特別地，本發(fā)明提供了一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下：
[0022]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 5mg，
[0023] 依地酸二鈉 3mg，
[0024] 注射用水 加至2.5ml。
[0025] 特別地，本發(fā)明提供了一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下：
[0026]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 20mg，
[0027] 依地酸二鈉 10mg，
[0028] 注射用水 加至10ml。
[0029] 其中，作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物還包 括滲透壓調(diào)節(jié)劑，選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖等，優(yōu)選含量為〇. 9 %的氯化鈉。
[0030] 其中，作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物還包 括利用選自硫酸、枸櫞酸、鹽酸、醋酸、酒石酸、乳酸等的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為3.0-5.0。
[0031] 其中，作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物還包 括抗氧劑，選自甲醛合次硫酸鈉、甲硫氨酸等。
[0032] 其中，作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液在制備過程 中包括沖入氮?dú)饣蚨趸嫉牟襟E。
[0033] 另外，本發(fā)明還提供了所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物的制備方法，包括:在 總用水量5%_95%的水中充入氮?dú)饣蚨趸?對(duì)殘氧量沒有特殊要求，按照一般條件充 入即可），加入原輔料攪拌溶解，加水至全量，過濾除菌，無菌充氮分裝包裝，即得;或分裝后 于121°C滅菌15分鐘，包裝，即得。
【具體實(shí)施方式】
[0034]本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】僅為進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例性說明，不應(yīng)被解釋為對(duì)本 發(fā)明的任何限制。
[0035]實(shí)施例中所用的原輔材料均為市購。
[0036]實(shí)施例1本發(fā)明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0037]處方：
[0038] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 2.5g，
[0039] 依地酸二鈉 0.2g，
[0040] 注射用水 加至2.5L。
[0041] 制備方法：
[0042] 水中充入氮?dú)饣蚨趸?，加入原輔料攪拌溶解，加水至全量;過濾除菌，無菌充 氮分裝，2.5ml/支，包裝，即得。
[0043] 實(shí)施例2本發(fā)明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0044] 處方：
[0045]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 5g，
[0046] 依地酸二鈉 3g，
[0047] 注射用水 加至2.5L。
[0048]制備方法：
[0049] 水中充入氮?dú)饣蚨趸?，加入原輔料攪拌溶解，加水至全量;過濾除菌，2.5ml/ 支，分裝后于121°C滅菌15分鐘，包裝，即得。
[0050] 實(shí)施例3本發(fā)明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0051] 處方：
[0052]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)） 10g，
[0053] 依地酸二鈉 5g，
[0054] 注射用水 加至10L。
[0055]制備方法：
[0056] 10ml/支，同實(shí)施例1。
[0057] 實(shí)施例4本發(fā)明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0058] 處方： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)）2:0g， 依地酸二鈉 10g,
[0059] pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)pH至5.0， 注射用水 加至10L。
[0060] 制備方法：
[0061 ]水中充入氮?dú)饣蚨趸?，加入原輔料攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH至5.0，加水至全量;過濾 除菌，10ml/支，分裝后于121°C滅菌15分鐘，包裝，即得。
[0062] 實(shí)驗(yàn)例吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的穩(wěn)定性研究
[0063] 取實(shí)施例1-4制得的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，在40°C、RH75 %的條件下儲(chǔ)存12個(gè) 月，按照中國藥典2015年版二部硫酸沙丁胺醇中有關(guān)物質(zhì)方法，檢測其有關(guān)物質(zhì)百分含量， 與上市產(chǎn)品的對(duì)比檢測結(jié)果如下：

[0065]可見，與上市產(chǎn)品相比，本發(fā)明制備的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液具有有關(guān)物質(zhì)含 量低、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。即使經(jīng)過高溫滅菌處理(如實(shí)施例2、4)，也未對(duì)本發(fā)明的吸入用硫 酸沙丁胺醇溶液的有關(guān)物質(zhì)含量和穩(wěn)定性造成任何影響。另外需要指出的是，萬托林如經(jīng) 121°C高溫滅菌處理，其有關(guān)物質(zhì)含量將增高至0.8 %以上。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，包括： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)）2-20mg， 依地酸二鈉 0.1-10mg， 注射用水 加至2-10ml。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)）2-20mg， 依地酸二鈉 0.1-10mg， 注射用水 加至2-10ml。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)）2.5mg， 依地酸二鈉 〇.2mg， 注射用水 加至2.5ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)）5mg， 依地酸二鈉 3mg， 注射用水 加至2.5ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，其組成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇計(jì)）20mg， 依地酸二鈉 l〇mg， 注射用水 加至l〇ml。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，還包括作為滲透壓 調(diào)節(jié)劑的含量為〇. 9 %的氯化鈉。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，還包括利用pH調(diào)節(jié) 劑調(diào)節(jié)pH為3.0-5.0。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，還包括抗氧劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物，在其制備過程中包 括充入氮?dú)饣蚨趸嫉牟襟E。10. 權(quán)利要求1-7任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液組合物的制備方法，包括:水中 充入氮?dú)饣蚨趸迹尤朐o料攪拌溶解，加水至全量;或過濾除菌，無菌充氮分裝包裝， 即得;或分裝后于121°C滅菌15分鐘，包裝，即得。
【文檔編號(hào)】A61K31/137GK105832712SQ201610310723
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】牛菁菁
【申請人】河北仁合益康藥業(yè)有限公司