一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由貓爪草、鳳尾草、黃精、太子參、白僵蠶、白芥子、香櫞、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子、毛大丁草、苦蘵為藥用原料按照一定的重量份比例制成。諸藥合伍有解毒消腫，散結(jié)化痰，益氣養(yǎng)陰，利濕泄?jié)?，扶正祛邪之效，針?duì)甲狀腺癌術(shù)后甲狀腺結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)伴氣虛、陰虛的患者，有多靶點(diǎn)多系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，可有效改善甲狀腺癌術(shù)后患者的中醫(yī)臨床癥狀，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)，降低血清甲狀腺球蛋白水平從而防止癌腫復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物 組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀腺癌是臨床常見(jiàn)的一類(lèi)頸部惡性腫瘤，發(fā)病率在我國(guó)正呈逐年上升之勢(shì)。目 前中國(guó)人群甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為18.6%，其中惡性結(jié)節(jié)（即甲狀腺癌）占5%~10%，病理 類(lèi)型主要分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌、髓樣癌等。除了診斷技術(shù)日趨發(fā)達(dá)完善外，不 當(dāng)飲食、過(guò)大的精神壓力、放射線照射皆可能為疾病誘因。
[0003] 目前，手術(shù)是甲狀腺癌最好的治療方法。但術(shù)后在原手術(shù)部位復(fù)發(fā)的機(jī)率也較高。 并且甲狀腺癌大多有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，特別是乳頭狀腺癌，其區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44.7%。濾泡 樣癌其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位通常是骨骼，可引起溶骨性病變。很多研究表明甲狀腺癌患者采用手 術(shù)治療后極易復(fù)發(fā)，并且甲狀腺癌術(shù)后，患者氣、血、津液大量耗傷，多出現(xiàn)神疲乏力、自汗 盜汗、口干、聲音嘶啞、頸部脹滿(mǎn)不適、二便失調(diào)等癥狀。由此可見(jiàn)，甲狀腺癌的患者即使進(jìn) 行了手術(shù)治療，也仍有部分"邪氣"殘留機(jī)體，成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源。
[0004] 中醫(yī)認(rèn)為甲狀腺癌屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)"癭瘤"、"石癭"的范疇。在病因病機(jī)上多由氣滯、 痰濁、瘀毒凝結(jié)頸前而成，如《濟(jì)生方》所云："夫癭瘤者，多因喜怒不節(jié)，憂思過(guò)度，而成斯疾 焉"。甲狀腺癌的發(fā)生和多種因素相關(guān)，為機(jī)體氣、痰、瘀、毒、虛的病理反應(yīng)。術(shù)后患者氣、 血、津液大量耗傷，機(jī)體免疫力低下，正氣虧虛，全身處于虛弱狀態(tài)。甲狀腺癌術(shù)后淋巴轉(zhuǎn)移 主要由于正氣虧虛、癌毒、痰、瘀血等相互交阻導(dǎo)致。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明甲狀腺癌患 者在術(shù)后積極輔以中醫(yī)藥治療可以彌補(bǔ)手術(shù)治療不足、減輕內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，降低 術(shù)后血清甲狀腺球蛋白水平從而防止癌腫復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善患者臨床癥狀，提高患者生活 質(zhì)量。因此，中醫(yī)藥治療成為甲狀腺癌綜合治療方案中必不可少的一部分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明人根據(jù)自己多年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，秉承中醫(yī)"整體觀"和"辨證論治"，并將辨 證與辨病有機(jī)結(jié)合，潛心研究提供了一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合 物，可有效改善甲狀腺癌術(shù)后患者的中醫(yī)臨床癥狀，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)，降低血清甲狀腺球蛋 白水平從而防止癌腫復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于由貓爪草、鳳 尾草、黃精、太子參、白僵蠶、白芥子、香櫞、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子、毛大丁草、苦藤為藥用原 料制成。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)選地，一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在 于由如下重量份配比的藥用原料制成:貓爪草18-23份、鳳尾草12-17份、黃精15-20份、太子 參8-13份、白僵蠶5-8份、白芥子7-12份、香櫞8-13份、補(bǔ)血草10-15份、陳皮4-7份、菟絲子 10-15份、毛大丁草12-17份、苦藤20-25份。
[0009] 更進(jìn)一步地，一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 由如下重量份配比的藥用原料制成:貓爪草20份、鳳尾草15份、黃精15份、太子參12份、白僵 蠶6份、白芥子8份、香櫞10份、補(bǔ)血草10份、陳皮4份、菟絲子15份、毛大丁草15份、苦藤24份。
[0010] 更進(jìn)一步地，一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 由如下重量份配比的藥用原料制成:貓爪草22份、鳳尾草16份、黃精18份、太子參10份、白僵 蠶8份、白芥子10份、香櫞12份、補(bǔ)血草15份、陳皮6份、菟絲子12份、毛大丁草16份、苦藤20 份。
[0011] 本發(fā)明組方配伍關(guān)系如下。
[0012] 方中：貓爪草甘辛溫，善散結(jié)消腫;鳳尾草苦寒，清熱涼血，利濕消腫，解毒，二藥伍 用散結(jié)消腫，利濕解毒為君藥。
[0013] 黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾益胃，潤(rùn)肺益腎;太子參益氣健脾，生津潤(rùn)肺;二藥伍用針對(duì)術(shù) 后患者多氣虛、陰虛的針狀，進(jìn)行調(diào)理。白僵蠶搜風(fēng)化痰，解毒散結(jié)，白芥子辛溫，化痰逐飲， 散結(jié)消腫;二藥伍用散結(jié)消腫解毒，尤其針對(duì)于皮里膜外之結(jié)節(jié)，四藥為臣藥。
[0014] 香櫞舒肝理氣，通經(jīng)利水，寬中化痰;補(bǔ)血草活血補(bǔ)血，溫中健脾，滋補(bǔ)強(qiáng)壯；陳皮 理氣健脾，燥濕化痰;菟絲子溫而不燥，平補(bǔ)肝腎；毛大丁草清熱解毒，宣肺利水，行氣活血； 苦藤清熱，利尿，解毒，消腫，六藥為佐使藥。
[0015] 諸藥合伍有解毒消腫，散結(jié)化痰，益氣養(yǎng)陰，利濕泄?jié)?，扶正祛邪之效，針?duì)甲狀腺 癌術(shù)后氣虛、陰虛伴甲狀腺結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)的患者，有多靶點(diǎn)多系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，可有效改善甲狀 腺癌術(shù)后患者的中醫(yī)臨床癥狀，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)，降低血清甲狀腺球蛋白水平從而防止癌 腫復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量。
[0016] 本發(fā)明所用各藥用原料的性味歸經(jīng)和主要功效如下。
[0017] 黃精：【性味】甘，平。【歸經(jīng)】歸脾、肺、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾，潤(rùn)肺，益 腎。用于脾胃虛弱，體倦乏力，口干食少，肺虛燥咳，精血不足，內(nèi)熱消渴。
[0018] 太子參:【性味】甘、微苦，平?！練w經(jīng)】歸脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍恳鏆饨∑?，生津潤(rùn)肺。 用于脾虛體倦，食欲不振，病后虛弱，氣陰不足，自汗口渴，肺燥干咳。
[0019] 香櫞:【性味】辛、苦、酸，溫。【歸經(jīng)】歸肝、脾、肺經(jīng)。【功能主治】舒肝理氣，寬中，化 痰。用于肝胃氣滯，胸脅脹痛，脘腹痞滿(mǎn)，嘔吐噫氣，痰多咳嗽。
[0020] 補(bǔ)血草:【性味】苦、咸，溫?！竟δ苤髦巍炕钛寡?，溫中健脾，滋補(bǔ)強(qiáng)壯。用于月經(jīng) 不調(diào)，功能性子宮出血，痔瘡出血，胃潰瘍，脾虛浮腫。
[0021] 陳皮:【性味】苦、辛，溫。【歸經(jīng)】歸肺、脾經(jīng)。【功能主治】理氣健脾，燥濕化痰。用于 胸脘脹滿(mǎn)，食少吐瀉，咳嗽痰多。
[0022] 菟絲子:【性味】甘，溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎、脾經(jīng)。【功能主治】滋補(bǔ)肝腎，固精縮尿，安 胎，明目，止瀉。用于陽(yáng)痿遺精，尿有余瀝，遺尿尿頻，腰膝酸軟，目昏耳鳴，腎虛胎漏，胎動(dòng)不 安，脾腎虛瀉;外治白癜風(fēng)。
[0023] 貓爪草:【性味】甘、辛，溫?！練w經(jīng)】歸肝、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍可⒔Y(jié)，消腫。用于瘰疬未 潰、淋巴結(jié)結(jié)核。
[0024] 白僵蠶【性味】味辛；咸；性平?！練w經(jīng)】肝;肺；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)止痙;化痰散 結(jié);解毒利咽。主驚癇抽搐；中風(fēng)口眼斜;偏正頭痛;咽喉腫痛;瘰疬;痄腮;風(fēng)疹;瘡毒。
[0025] 白芥子:【性味】辛;溫?！練w經(jīng)】肺;肝;脾；胃；心包經(jīng)?！竟δ苤髦巍炕抵痫?散結(jié)消 月中。主咳喘痰多;胸滿(mǎn)脅痛;肢體麻木;關(guān)節(jié)腫痛;濕痰流注；陰疽腫毒。
[0026] 毛大丁草:【性味】味苦;辛;性涼。【功能主治】清熱解毒;宣肺止咳;行氣活血。主傷 風(fēng)咳嗽；胃脘脹痛;泄瀉;痢疾;水腫;淋濁;瘡癤腫毒;跌打腫痛;毒蛇咬傷。
[0027] 鳳尾草:【性味】淡;微苦;寒。【歸經(jīng)】大腸；心；肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩崂麧?涼血止 血;消腫解毒。主痢疾;泄瀉;淋池;帶下;黃疸;疔瘡腫毒;喉痹乳蛾;淋巴結(jié)核;聰腺炎;乳腺 炎;高熱抽搐;蛇蟲(chóng)咬傷;吐血;衄血;尿血;便血;外傷出血。
[0028] 苦藤：【性味】味苦；酸；性寒?！竟δ苤髦巍壳鍩?；利尿;解毒；消腫。主感冒；肺熱咳 嗽;咽喉腫痛;牙齦腫痛;濕熱黃疸;痢疾;水腫;熱淋;天皰瘡;疔瘡。
[0029] 為了便于使用，本發(fā)明的藥物組合物可由貓爪草、鳳尾草、黃精、太子參、白僵蠶、 白芥子、香櫞、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子、毛大丁草、苦藤或其水或其有機(jī)溶劑提取物為活性成 分，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成口服劑型，如:片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊 劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、□服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑。
[0030] 優(yōu)選地，上述所述的口服劑型為膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑或丸劑。
[0031]最優(yōu)選地，上述所述的口服劑型是膠囊劑。
[0032]本發(fā)明還提供了一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物膠囊劑的 制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0033] (1)按處方取毛大丁草、苦藤、白芥子、香櫞，粉碎成平均粒徑為40_60μπι的顆粒后 加入3-10倍量的60%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，收集毛大丁草、苦 藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.20(60°C測(cè) 得），得提取物4，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為150-1601，提取溫度為40-50°(：，提 取時(shí)間為30_50min;
[0034] (2)按處方取貓爪草、鳳尾草、黃精、太子參、白僵蠶、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子與毛大 丁草、苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣加水煎煮兩次，第一次加4-10倍重量份的水，煎煮 1.0-2.0小時(shí)，第二次加3-6倍重量份的水煎煮1.0-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮 至相對(duì)密度為1.05-1.10(60 °C測(cè)得)后，加入乙醇至濃度為20%，于-5~5°C冷藏12小時(shí)，濾 過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.20(60°C測(cè)得），得提取物B，與提取物A混合均 勻，在進(jìn)風(fēng)溫度140~150°C，出風(fēng)溫度75~80°C條件下進(jìn)行噴霧干燥，得顆粒，過(guò)篩、滅菌、 裝入膠囊殼即得本發(fā)明膠囊劑。
[0035] 上述所述的膠囊劑還可以加入制備膠囊劑時(shí)可接受的載體，如:甘露醇、山梨醇、 焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素 C、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、 氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳 糖、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸 鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、環(huán)糊精、磷脂類(lèi)材料、高嶺土、滑石粉、硬脂 酸鈣、硬脂酸鎂等等。
[0036] 本發(fā)明的膠囊劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服1-3次，每次1- 10粒。
[0037] 本發(fā)明是發(fā)明人經(jīng)過(guò)反復(fù)研究，逐步改進(jìn)得到的一種療效較好的用于治療甲狀腺 癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物，臨床結(jié)果提示，本發(fā)明藥物治療組治療效果顯著，本發(fā)明藥 物治療組患者術(shù)后常見(jiàn)癥狀的總好轉(zhuǎn)率為92.1%，顯著高于對(duì)照組的63.2%(P<0.05);治 療組患者心悸、聲嘶、口瘡、便干的改善時(shí)間均低于對(duì)照組(P < 0.0 5);治療組T G值明顯減 小，與治療前比較和治療后對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05);治療組患者治療后 最大甲狀腺結(jié)節(jié)顯著低于對(duì)照組(P<〇.05)?？梢?jiàn)，本發(fā)明藥物可以有效地改善甲狀腺癌患 者術(shù)后的臨床癥狀，降低血清TG水平，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)直徑，適于臨床應(yīng)用。
[0038]總之，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明既遵循了中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又融入了現(xiàn)代藥理， 立法全面，按照君臣佐使原則配伍嚴(yán)謹(jǐn)組方，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用， 是治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的有效藥物；同時(shí)，臨床療效確切，可顯著縮小甲狀腺 結(jié)節(jié)，降低術(shù)后血清甲狀腺球蛋白水平從而防止癌腫復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者依從性較好，服用方 便，可有效地減輕病者負(fù)擔(dān)和痛苦，能夠達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，值得臨床上廣泛推廣應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 以下通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的變更、組合或替 換，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0040] 實(shí)施例1膠囊劑
[0041]處方:貓爪草20份、鳳尾草15份、黃精15份、太子參12份、白僵蠶6份、白芥子8份、香 櫞10份、補(bǔ)血草10份、陳皮4份、菟絲子15份、毛大丁草15份、苦藤24份。
[0042]制備方法：（1)按處方取毛大丁草、苦藤、白芥子、香櫞，粉碎成平均粒徑為45μπι的 顆粒后加入7倍量的60%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，收集毛大丁草、 苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.18(60°C測(cè)得），得 提取物A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為150-160W，提取溫度為40-50 °C，提取時(shí)間 為30-50min;
[0043] (2)按處方取貓爪草、鳳尾草、黃精、太子參、白僵蠶、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子與毛大 丁草、苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣加水煎煮兩次，第一次加8倍重量份的水，煎煮 1.0-2.0小時(shí)，第二次加5倍重量份的水煎煮1.0-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至 相對(duì)密度為1.06(60°C測(cè)得)后，加入乙醇至濃度為20%，于-5~5°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液 回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.18(60°C測(cè)得），得提取物B，與提取物A混合均勻，在進(jìn)風(fēng)溫 度140~150°C，出風(fēng)溫度75~80°C條件下進(jìn)行噴霧干燥，得顆粒，過(guò)篩、滅菌、裝入膠囊殼即 得本發(fā)明膠囊劑。本實(shí)施例膠囊劑，每粒裝量〇.32g，相當(dāng)于生藥1.16g。
[0044] 實(shí)施例2膠囊劑
[0045] 處方:貓爪草22份、鳳尾草16份、黃精18份、太子參10份、白僵蠶8份、白芥子10份、 香橡12份、補(bǔ)血草15份、陳皮6份、英絲子12份、毛大丁草16份、苦藤20份。
[0046] 制備方法：（1)按處方取毛大丁草、苦藤、白芥子、香櫞，粉碎成平均粒徑為55μπι的 顆粒后加入6倍量的60%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，收集毛大丁草、 苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.18(60°C測(cè)得），得 提取物A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為150-160W，提取溫度為40-50 °C，提取時(shí)間 為30-50min;
[0047] (2)按處方取貓爪草、鳳尾草、黃精、太子參、白僵蠶、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子與毛大 丁草、苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣加水煎煮兩次，第一次加8倍重量份的水，煎煮 1.0- 2.0小時(shí)，第二次加4倍重量份的水煎煮1.0-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至 相對(duì)密度為1.08(60°C測(cè)得)后，加入乙醇至濃度為20%，于-5~5°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液 回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.18(60°C測(cè)得），得提取物B，與提取物A混合均勻，在進(jìn)風(fēng)溫 度140~150°C，出風(fēng)溫度75~80°C條件下進(jìn)行噴霧干燥，得顆粒，過(guò)篩、滅菌、裝入膠囊殼即 得。
[0048]實(shí)施例3膠囊劑
[0049] 處方:貓爪草20份、鳳尾草12份、黃精18份、太子參10份、白僵蠶6份、白芥子12份、 香橡12份、補(bǔ)血草12份、陳皮5份、英絲子15份、毛大丁草15份、苦藤20份。
[0050] 制備方法：（1)按處方取毛大丁草、苦藤、白芥子、香櫞，粉碎成平均粒徑為45μπι的 顆粒后加入7倍量的60%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，收集毛大丁草、 苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.17(60°C測(cè)得），得 提取物A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為150-160W，提取溫度為40-50 °C，提取時(shí)間 為30-50min;
[0051] (2)按處方取貓爪草、鳳尾草、黃精、太子參、白僵蠶、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子與毛大 丁草、苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣加水煎煮兩次，第一次加4-10倍重量份的水，煎煮 1.0- 2.0小時(shí)，第二次加3-6倍重量份的水煎煮1.0-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮 至相對(duì)密度為1.05 (60 °C測(cè)得)后，加入乙醇至濃度為20 %，于-5~5 °C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾 液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.16(60°C測(cè)得），得提取物B，與提取物A混合均勻，在進(jìn)風(fēng) 溫度140~150°C，出風(fēng)溫度75~80°C條件下進(jìn)行噴霧干燥，得顆粒，過(guò)篩、滅菌、裝入膠囊殼 即得本發(fā)明膠囊劑。
[0052]實(shí)施例4膠囊劑
[0053]處方:貓爪草18份、鳳尾草12份、黃精15份、太子參10份、白僵蠶5份、白芥子9份、香 櫞10份、補(bǔ)血草12份、陳皮4份、菟絲子12份、毛大丁草15份、苦藤20份。
[0054]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作。
[0055]實(shí)施例5膠囊劑
[0056]處方:貓爪草23份、鳳尾草16份、黃精18份、太子參10份、白僵蠶8份、白芥子8份、香 櫞8份、補(bǔ)血草12份、陳皮4份、菟絲子10份、毛大丁草12份、苦藤20份。
[0057]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作。
[0058]實(shí)施例6膠囊劑
[0059] 處方:貓爪草20份、鳳尾草16份、黃精18份、太子參12份、白僵蠶6份、白芥子10份、 香櫞13份、補(bǔ)血草15份、陳皮4份、菟絲子0份、毛大丁草13份、苦藤23份。
[0060] 制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作。
[0061 ]實(shí)施例7膠囊劑
[0062]處方:貓爪草23份、鳳尾草17份、黃精18份、太子參12份、白僵蠶8份、白芥子8份、香 櫞12份、補(bǔ)血草12份、陳皮6份、菟絲子15份、毛大丁草14份、苦藤24份。
[0063]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作。
[0064]實(shí)施例8膠囊劑
[0065]處方:貓爪草22份、鳳尾草16份、黃精16份、太子參12份、白僵蠶6份、白芥子9份、香 櫞9份、補(bǔ)血草12份、陳皮5份、菟絲子10份、毛大丁草13份、苦藤20份。
[0066]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作。
[0067] 實(shí)施例9毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0068](一）急性毒性實(shí)驗(yàn):選取昆明小鼠60只，雌雄各半，體重28~38g，隨機(jī)分為四組， 即對(duì)照組和給藥組，實(shí)驗(yàn)前禁食12小時(shí)，將本發(fā)明的實(shí)施例1-3制備的中藥膠囊劑溶解在水 中制成混懸液(濃度為7.Og-7.5g生藥/ml，最高濃度)灌胃，灌胃容積為5ml/kg，對(duì)照組給予 等量生理鹽水，一天給藥2次，給藥間隔時(shí)間6小時(shí)，給藥后連續(xù)觀察14天，并記錄小鼠的的 毒性反應(yīng)及死亡數(shù)。
[0069] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與對(duì)照組比較，給藥后各組小鼠未見(jiàn)明顯差異，實(shí)驗(yàn)連續(xù)觀察14 天，小鼠全身狀況、飲食、飲水、體重增長(zhǎng)均正常。小鼠口服灌胃本發(fā)明的膠囊即LD50> 35.0-37.5g生藥/kg，每日最大給藥量為75.0g生藥/kg/日。因此本發(fā)明的中藥急性毒性極 低，臨床用藥安全。
[0070](二）長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn):本發(fā)明中藥實(shí)施例1膠囊劑對(duì)小鼠按1.2、2.4和4.8g生藥/kg 連續(xù)用藥12周（1.0ml/100g體重，每天2次)及停藥3周后，結(jié)果表明：本發(fā)明中藥對(duì)小鼠的毛 發(fā)、行為、大小便、體重、臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)均無(wú)明顯影響，臟器肉 眼沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異樣變化和組織學(xué)檢查結(jié)果表明，用藥12周及停藥3周后，小鼠各臟器均無(wú)明顯 改變。說(shuō)明本發(fā)明中藥對(duì)小鼠長(zhǎng)期用藥后毒性小，停藥后也沒(méi)有異樣反應(yīng)，應(yīng)用安全。
[0071 ]實(shí)施例10本發(fā)明藥物對(duì)甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床觀察實(shí)驗(yàn) [0072] 1資料與方法
[0073] 1.1 一般資料:選取2013年2月至2014年2月我院收治的76例甲狀腺癌手術(shù)后復(fù)發(fā) 甲狀腺結(jié)節(jié)患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各38例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患 者均行甲狀腺癌根治療術(shù)，術(shù)前經(jīng)針吸活組織檢查確診，術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)；患者對(duì)該 項(xiàng)研究?jī)?nèi)容和治療方案知情，已簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重臟器疾病;過(guò)敏性體質(zhì);資 料不全。治療組中，男性12例，女性26例;年齡為(40.5±5.6)歲；術(shù)后時(shí)間為(6.3±5.3)個(gè) 月。對(duì)照組中，男性11例，女性27例;年齡為(40.3±5.1)歲；術(shù)后時(shí)間為(6.2±5.2)個(gè)月。兩 組患者在性別、年齡、術(shù)后時(shí)間及伴結(jié)節(jié)方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>〇.05)，具有可比 性。
[0074] 1.2治療方法:對(duì)照組患者術(shù)后應(yīng)用左甲狀腺素鈉治療，左甲狀腺素鈉片（商品名 為優(yōu)甲樂(lè)，深圳市中聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)），50~lOOyg/次，1次/d，晨起溫水送服。
[0075] 治療組患者服用本發(fā)明實(shí)施例1制備的膠囊治療，一日兩次，每次4-6粒，若口服難 度大，可以直接服用膠囊內(nèi)容物。兩組患者均持續(xù)治療12周。
[0076] 1.3觀察指標(biāo)：
[0077] 1.3.1參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》第12版及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，比較兩組患者 術(shù)后心悸、聲嘶、口瘡、大便干結(jié)等癥狀的改善情況。無(wú)癥狀為0分，輕微癥狀為1分，中度癥 狀為2分，重度癥狀為3分。根據(jù)患者治療前后癥狀積分的變化來(lái)評(píng)定癥狀治療效果，即積分 降低>2/3為顯效，2/3~1/3為有效，<1/3為無(wú)效?？傆行?(顯效+有效）/總例數(shù)X 100%〇
[0078] 1.3.2觀察對(duì)比兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀的改善時(shí)間。
[0079] 1.3.3觀察比較兩組治療前及治療后血楽：甲狀腺球蛋白（1:1171'(^1〇13111;[11，了6)及促 甲狀腺激素（thyroid stimulatinghormone，TSH)的變化。
[0080] 1.3.4通過(guò)超聲觀察兩組患者治療前及治療后最大甲狀腺結(jié)節(jié)的直徑。
[0081] 1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用spssie.O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X2檢驗(yàn)，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0082] 2結(jié)果
[0083] 2.1兩組患者術(shù)后常見(jiàn)癥狀改善情況的比較:治療結(jié)束后治療組顯效20例，有效15 例，無(wú)效3例，總有效率92.1 % ;而對(duì)照顯效7例，有效17例，無(wú)效14例，總有效率63.2%，治療 組的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.01)。見(jiàn)表1。
[0084] 表1治療后兩組患者臨床療效比較，例（％ )
[0085]
[0086] 注：對(duì)照組比較，*Ρ<0·01。
[0087] 2.2兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀的改善時(shí)間的比較:治療組患者心悸、聲嘶、口瘡、大便 干結(jié)的改善時(shí)間均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ<〇.05)，表2。
[0088] 表2兩組甲狀腺癌患者各項(xiàng)臨床癥狀改善時(shí)間比較，（fcs.d)
[0089]
[0090] 注：對(duì)照組比較，*P<0 · 05，#P<0 · 01。
[0091] 2.3兩組治療前后TG值的變化:兩組治療前TG值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比 性。治療后，治療組TG值明顯減小，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組與治 療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)，治療組TG值 降低的更加明顯。見(jiàn)表3。
[0092] 表3兩組治療前后TG值的變化，（iiS,ug/L)
[0093]
[0094] 注:與治療比較，*Ρ<0·05;組間比較，#Ρ<0·05。
[0095] 2.4兩組患者治療前及治療后最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑的比較:兩組患者治療前最大 甲狀腺結(jié)節(jié)直徑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ>〇.05);治療組患者治療后最大甲狀腺結(jié)節(jié)顯著 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ<〇.05)。表4。
[0096] 表4兩組患者治療前及治療后最大甲狀腺結(jié)節(jié)直徑的比較(.s，mm)
[0097]
[0099] 注:與治療比較，*P<0.05;組間比較，#P<0.05。
[0100] 2.5不良反應(yīng)及安全性檢測(cè)：治療組在觀察期間病人無(wú)任何主觀不適，血、尿、大便 常規(guī)及心、肝、腎功能等檢查均未出現(xiàn)異常。
[0101]結(jié)果顯示:治療組患者的術(shù)后癥狀改善情況與甲狀腺結(jié)節(jié)水平顯著優(yōu)于常規(guī)西藥 治療組。治療組患者術(shù)后常見(jiàn)癥狀的總好轉(zhuǎn)率為92.1 %，顯著高于對(duì)照組的63.2% (P< 0.05);治療組患者心悸、聲嘶、口瘡、便干的改善時(shí)間均低于對(duì)照組(P<0.05);治療組患者 治療后最大甲狀腺結(jié)節(jié)顯著低于對(duì)照組(P<〇.05)?？梢?jiàn)，本發(fā)明藥物可以有效地改善甲狀 腺癌患者術(shù)后的臨床癥狀，降低血清TG水平，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)直徑，適于臨床應(yīng)用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于由貓爪草、鳳尾 草、黃精、太子參、白僵蠶、白芥子、香櫞、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子、毛大丁草、苦藤為藥用原料 制成。2. 如權(quán)利要求1所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 由如下重量份配比的藥用原料制成:貓爪草18-23份、鳳尾草12-17份、黃精15-20份、太子參 8-13份、白僵蠶5-8份、白芥子7-12份、香櫞8-13份、補(bǔ)血草10-15份、陳皮4-7份、菟絲子10-15份、毛大丁草12-17份、苦藤20-25份。3. 如權(quán)利要求2所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 由如下優(yōu)選重量份配比的藥用原料制成:貓爪草20份、鳳尾草15份、黃精15份、太子參12份、 白僵蠶6份、白芥子8份、香櫞10份、補(bǔ)血草10份、陳皮4份、菟絲子15份、毛大丁草15份、苦藤 24份。4. 如權(quán)利要求2所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 由如下優(yōu)選重量份配比的藥用原料制成:貓爪草22份、鳳尾草16份、黃精18份、太子參10份、 白僵蠶8份、白芥子10份、香櫞12份、補(bǔ)血草15份、陳皮6份、英絲子12份、毛大丁草16份、苦藤 20份。5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特 征在于所述藥物組合物優(yōu)選制成為口服劑型。6. 如權(quán)利要求5所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 所述口服劑型優(yōu)選為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊 劑、口服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑。7. 如權(quán)利要求5所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 所述口服劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑或丸劑。8. 如權(quán)利要求7所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特征在于 所述口服劑型優(yōu)選為膠囊劑。9. 如權(quán)利要求1-8任一所述的治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物組合物，其特 征在于所述膠囊劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按處方取毛大丁草、苦藤、白芥子、香櫞，粉碎成平均粒徑為40_60μπι的顆粒后加入 3-10倍量的60%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，收集毛大丁草、苦藤、白 芥子、香櫞乙醇水提后濾渣，合并濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.20(60°C測(cè)得），得提 取物A，備用，其中，提取條件包括:超聲功率為150-160W，提取溫度為40-50 °C，提取時(shí)間為 3〇-50min； (2) 按處方取貓爪草、鳳尾草、黃精、太子參、白僵蠶、補(bǔ)血草、陳皮、菟絲子與毛大丁草、 苦藤、白芥子、香櫞乙醇水提后濾渣加水煎煮兩次，第一次加4-10倍重量份的水，煎煮1.0-2.0小時(shí)，第二次加3-6倍重量份的水煎煮1.0-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相 對(duì)密度為1.05-1.10(60°C測(cè)得)后，加入乙醇至濃度為20%，于-5~5°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)， 濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15-1.20(60°C測(cè)得），得提取物B，與提取物A混合均勻， 在進(jìn)風(fēng)溫度140~150°C，出風(fēng)溫度75~80°C條件下進(jìn)行噴霧干燥，得顆粒，過(guò)篩、滅菌、裝入 膠囊殼即得本發(fā)明膠囊劑。10. 權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備治療甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)藥
【文檔編號(hào)】A61K36/8969GK105833013SQ201610344812
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年5月23日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請(qǐng)人】青島云天生物技術(shù)有限公司