一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，以醫(yī)用金屬血管支架為基體，采用超聲霧化噴涂技術(shù)將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物復(fù)合物涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌獲得具有鈣磷代謝藥物緩釋型藥物釋放涂層的血管支架。本發(fā)明方法制備的抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說明】
一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料，尤其是一種制備具有抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]心腦血管病損狹窄是致死性心腦血管疾病并發(fā)癥的最主要病因。國際上心腦血管疾病患者目前的死亡人數(shù)為1700萬/年，居人類疾病死亡的第一原因。經(jīng)皮冠狀介入治療可以恢復(fù)狹窄血管中血液的正常流通，是臨床上進(jìn)行動脈粥樣硬化治療的主要方式。近三十年來，心腦血管疾病介入治療由早期單純球囊擴(kuò)張術(shù)、裸金屬支架發(fā)展到目前的藥物洗脫血管支架，及未來的可降解血管支架，使血管的再狹窄率由60%降到10%以下。然而，目前臨床應(yīng)用中的金屬裸支架和藥物洗脫支架還常伴有一系列并發(fā)癥，包括血栓、支架再狹窄、炎癥反應(yīng)等?？山到庵Ъ茉趲椭芄δ芑謴?fù)的同時，支架本身可徹底降解吸收從而極大程度上減輕了支架植入并發(fā)癥的產(chǎn)生，因此，完全降解的血管支架已經(jīng)成為目前血管支架領(lǐng)域國內(nèi)外研究發(fā)展的主流方向和重要目標(biāo)之一。
[0003]美國雅培公司發(fā)展出全降解的聚乳酸血管支架，已經(jīng)獲得歐洲CE認(rèn)證。還有Igak1-Tamai聚乳酸支架、REVA聚碳酸酯支架、IDEAL多聚酸酐支架、StanzaTM PLGA支架等正在研發(fā)或臨床試驗(yàn)中。但聚合物血管支架存在強(qiáng)度顯著低于金屬支架，介入后早期回縮、局部炎癥反應(yīng)較強(qiáng)、支架尺寸較大而不宜用于較小血管及復(fù)雜血管等限制?？山到饨饘傺苤Ъ苁墙陙戆l(fā)展起來的新領(lǐng)域，主要包括鎂基合金、鐵基合金及鋅合金血管支架，由于其強(qiáng)度較高、較好的塑性變形能力和支撐能力、較好的生物相容性，成為血管支架研究的新的熱點(diǎn)。但在可降解支架前期的動物和臨床試驗(yàn)預(yù)研中，研究者發(fā)現(xiàn)金屬在體內(nèi)環(huán)境降解的過程中，會影響細(xì)胞內(nèi)外的鈣磷代謝，從而促進(jìn)或加速血管鈣化的發(fā)生。這對于血管功能的恢復(fù)帶來了不利的影響，同時也限制和阻礙了可降解金屬支架的進(jìn)一步應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種新穎、簡單的方法制備出具有抵抗血管鈣化的功能藥物涂層，以減輕或消除可降解血管支架在使用過程中導(dǎo)致血管鈣化的問題，以獲得對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，在心血管植入介入器械特別是心血管支架中的可降解金屬支架。
[0005]發(fā)明目的是通過以下手段實(shí)現(xiàn)的:一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法:以醫(yī)用金屬血管支架為基體，采用超聲霧化噴涂技術(shù)將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物復(fù)合物涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌獲得具有鈣磷代謝藥物緩釋型藥物釋放涂層的血管支架。
[0006]其具體步驟包含:
[0007]A、藥物復(fù)合物的制備:將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物混合互溶于二氯甲烷中形成懸濁液；
[0008]B、將A所得藥物復(fù)合物噴涂于血管支架材料表面:采用超聲霧化噴涂技術(shù)將合成的抗血管鈣化藥物涂層涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌即得;血管支架基質(zhì)主要包括但不限于不繡鋼、鈷鉻鉬合金、鎂合金、鐵、鋅合金、鎢合金。
[0009]采用本發(fā)明的方法使可降解血管支架材料表面涂覆具有抗血管鈣化的可降解藥物涂層，其顯示出優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥和可降解金屬的并發(fā)癥具有療效，大大地提高了可降解血管支架植入的成功率和治療效果。
[0010]本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)可歸納為:
[0011]1、通過調(diào)控溶蝕型可降解高分子的降解行為，影響可降解金屬支架的腐蝕降解速度，調(diào)節(jié)金屬離子在血管位置的濃度，避免血管細(xì)胞內(nèi)外鈣磷代謝的失常。
[0012]2、溶蝕型可降解高分子在降解過程中，有效地長期釋放抗血管鈣化藥物，其可阻礙細(xì)胞內(nèi)外鈣磷代謝的失常，避免血管鈣化。對于有鈣化病變的血管可以防止其進(jìn)一步惡化。能從根本上改善可降解支架的生物相容性。
[0013]同時此種抗鈣化可降解藥物涂層，僅采用簡單的超聲噴涂技術(shù)在支架表面構(gòu)建，其制備過程，操作簡單方便，也無須昂貴的專用設(shè)備，制備成本低，容易普及。
【具體實(shí)施方式】
[0014]—種制備具有抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的技術(shù)，其步驟為:
[0015]A、二磷酸鹽福美善(阿侖磷酸鈉)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0016]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與福善美的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0017]B、鎂基血管支架表面藥物涂層的制備
[0018]鎂基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鎂支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鎂支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鎂支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0019]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
[0020]實(shí)施例2
[0021]—種制備具有抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的技術(shù)，其步驟為:
[0022]A、鈣離子通道抑制劑西那卡塞(Sensipar)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0023]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與西那卡塞的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0024]B、鎂基血管支架表面藥物涂層的制備
[0025]鎂基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鎂支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鎂支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鎂支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0026]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
[0027]實(shí)施例3
[0028]A、磷酸鹽結(jié)合劑Sevelamer、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0029]將?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)與36￥61311^的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0030]B、鎂基血管支架表面藥物涂層的制備
[0031]鎂基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鎂支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鎂支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鎂支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0032]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
[0033]實(shí)施例4
[0034]A、二磷酸鹽福美善(阿侖磷酸鈉)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0035]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與福善美的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0036]B、鐵基血管支架表面藥物涂層的制備
[0037]鐵基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鐵支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0038]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
[0039]實(shí)施例5
[0040]A、鈣離子通道抑制劑西那卡塞(Sensipar)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0041 ] 將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與西那卡塞的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0042]B、鐵基血管支架表面藥物涂層的制備
[0043]鐵基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鐵支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0044]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)
[0045]實(shí)施例6
[0046]A、磷酸鹽結(jié)合劑Sevelamer、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0047]將?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)與36￥61311^的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0048]B、鐵基血管支架表面藥物涂層的制備
[0049]鐵基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鐵支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0050]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)
[0051 ] 實(shí)施例7
[0052]A、二磷酸鹽福美善(阿侖磷酸鈉)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0053]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與福善美的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0054]B、鋅基血管支架表面藥物涂層的制備
[0055]鋅基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以
1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鋅支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鋅支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0056]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
[0057]實(shí)施例8
[0058]A、鈣離子通道抑制劑西那卡塞(Sensipar)、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0059]將?了1^(-(0)0012012012-0)11-)與西那卡塞的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0060]B、鋅基血管支架表面藥物涂層的制備
[0061 ] 鋅基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以
1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鋅支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鋅支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0062]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
[0063]實(shí)施例9
[0064]A、磷酸鹽結(jié)合劑Sevelamer、PTMC藥物高分子溶液的制備
[0065]將?了]\^(-(0)0012012012-0)11-)與36￥61311^的混合物(質(zhì)量比為9:1)分別溶解到二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌使其充分溶解，配制成0.5%(體積比)的混合溶液。
[0066]B、鋅基血管支架表面藥物涂層的制備
[0067]鋅基血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整；A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以
1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鋅支架上，霧化的PTMC溶液迅速蒸發(fā)，在鋅支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。
[0068]該抗血管鈣化功能藥物涂層血管支架具有優(yōu)良的預(yù)防和阻礙血管鈣化發(fā)生的能力，對于減輕血管動脈粥樣硬化的并發(fā)癥具有療效，同時有效地降低了可降解血管支架所導(dǎo)致的潛在的引起血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于:以醫(yī)用金屬血管支架為基體，采用超聲霧化噴涂技術(shù)將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物復(fù)合物涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌獲得具有鈣磷代謝藥物緩釋型藥物釋放涂層的血管支架。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，其具體步驟包含: A、藥物復(fù)合物的制備:將溶蝕型高分子材料與抗血管鈣化藥物混合互溶于二氯甲烷中形成懸濁液； B、將A所得藥物復(fù)合物噴涂于血管支架材料表面:采用超聲霧化噴涂技術(shù)將合成的抗血管鈣化藥物涂層涂覆于血管支架材料表面，干燥滅菌即得;血管支架基質(zhì)主要包括但不限于不繡鋼、鈷鉻鉬合金、鎂合金、鐵、鋅合金、鎢合金。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述涂覆過程的工藝條件為:血管支架固定在轉(zhuǎn)速為120r/min的旋轉(zhuǎn)金屬針頭上，金屬針頭以0.254cm/s速度左右移動，保證鐵支架表面的噴涂完整;A所得溶液裝在注射推進(jìn)器中，注射器以1.2ml/min的速度推進(jìn)，噴頭處有高頻率振動的金屬探頭，溶液被振動成霧化狀態(tài)，并噴涂到鐵支架上，霧化的溶蝕型高分子材料溶液迅速蒸發(fā)，在鐵支架表面形成一層均勻的高分子載藥膜。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述溶蝕型高分子材料主要包括但不限于聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚己內(nèi)酯。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述抗血管鈣化的藥物包括但不限于二磷酸鹽、鈣離子通道抑制劑、磷酸鹽結(jié)合劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述二磷酸鹽為二磷酸鹽福美善。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述鈣離子通道抑制劑為西那卡塞。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種抗血管鈣化可降解載藥涂層支架的制備方法，其特征在于，所述磷酸鹽結(jié)合劑為Sevelamer0
【文檔編號】A61L31/16GK105833360SQ201610178893
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年3月25日
【發(fā)明人】趙安莎, 黃楠, 王進(jìn), 楊蘋, 葉長榮
【申請人】西南交通大學(xué)