利奧西呱口崩片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利奧西呱口崩片及其制備方法。所述口崩片是一種包含利奧西呱、填充劑、崩解劑、潤濕劑與粘合劑、矯味劑、潤滑劑的藥物組合物，所述制備方法采用濕法制粒壓片法。本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡單、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的利奧西呱口崩片，該劑型能提高患者的服藥順應(yīng)性，有利于疾病的治療。
【專利說明】
利奧西狐口崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，設(shè)及一種包含利奧西狐的口崩片及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 利奧西狐于2013年10月8日由FDA批準(zhǔn)上市，用于治療肺動脈高壓，是首個新一類 可溶性鳥巧酸環(huán)化酶（sGC)激動劑。sGC是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，能夠被NO激活而催化 cGMP的合成，即經(jīng)典的NO-sGC-cGMP信號通路。肺動脈高壓患者NO合成不足，NO供體類藥物 雖然有效但半衰期短。利奧西狐既可同NO協(xié)同作用，也可W獨立于NO作用，直接激活sGC，從 而上調(diào)第二信使cGMP。臨床研究表明，利奧西狐治療肺動脈高壓不僅療效好，而且易耐受， 不良反應(yīng)輕微，具有廣闊的市場前景。
[0003] 利奧西狐化學(xué)名為4,6-二氨基-2- [1-(2-氣芐基）-lH-化挫并[3，4-b]化晚-3- 基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋，是一種白色至淡黃色結(jié)晶性物質(zhì)，具體化學(xué)結(jié)構(gòu)如 下。25 °C條件下，利奧西狐在水中的溶解度為4mg/L，在乙醇中的溶解度為800mg/L，在0.1M HC1中的溶解度為250mg/L，在抑為7的憐酸鹽緩沖液中的溶解度為3mg/L。
[0004] 到目前為止，上市的利奧西狐制劑只有普通片，劑型單一，無法滿足特殊病人(如 吞咽困難、不配合服藥、嚴(yán)重傷殘患者）的用藥需求。口崩片服用后遇唾液即迅速崩解分散 成細(xì)微顆粒，隨吞咽動作即可進入胃腸道起效，提高了患者的服藥順應(yīng)性，而且藥物在胃腸 道分布面積大，吸收點多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。因此，開發(fā)利奧西狐口崩 片具有廣闊的市場前景。
[0005] 利奧西狐在水中溶解度較低，為解決此問題，CN201410635422.6公開了一種包含 利奧西狐的固體藥物制劑，其采用水溶性聚合物材料作為藥物載體，經(jīng)加熱、高速攬拌、低 溫冷卻、粉碎制備成固體分散體，制備工藝復(fù)雜。本發(fā)明將利奧西狐與可溶性填充劑共微粉 化處理，增加了藥物的溶解性，有利于藥物的吸收，提高了藥物的生物利用度，同時制備工 藝簡單、成本低廉，適合商業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種包含利奧西狐的口崩片及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明制備得到的 利奧西狐口崩片具有口服后崩解迅速，口感良好，服用方便，生物利用度高的特點，而且制 備工藝簡單，成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明提供的利奧西狐口崩片所包含的組分及其重量百分比如下： 利奧西狐 1-10% 填充劑 2〇-80〇/〇 崩解劑 5-30% 潤濕劑與粘合劑0.5-20% 矯味劑 2-6% 潤滑劑 0.5-5% 本發(fā)明中所述利奧西狐與部分填充劑共微粉至粒徑范圍為1~20μπι，優(yōu)選為1~1 Ομπι。本 發(fā)明中所述利奧西狐與填充劑共微粉的比例為1: :20，優(yōu)選為1:10。
[0008] 本發(fā)明中所述填充劑選自乳糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、 木糖醇、憐酸氨巧中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇。
[0009] 本發(fā)明中所述崩解劑選自干淀粉、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯(lián)聚維 酬、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼中的一種或幾種，優(yōu)選為簇甲基淀粉鋼或交聯(lián)聚維酬，其加入方式 為內(nèi)外加。
[0010] 本發(fā)明中所述潤濕劑選自純化水或乙醇中的一種或兩種，粘合劑選自淀粉漿、簇 甲基纖維素鋼、聚維酬、甲基纖維素、徑丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素中的一種或幾種，潤 濕劑與粘合劑優(yōu)選為聚維酬或徑丙基甲基纖維素溶解于20%乙醇水溶液中。
[0011] 本發(fā)明中所述矯味劑選自山梨醇、甘露醇、甜菊巧、糖精鋼、阿司帕坦、薄荷腦、香 精中的一種或幾種，優(yōu)選為阿司帕坦或香精。
[0012] 本發(fā)明中所述潤滑劑選自硬脂酸儀、硬脂富馬酸鋼、微粉硅膠、滑石粉、氨化植物 油、聚乙二醇、月桂醇硫酸儀中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸儀或滑石粉。
[0013] 本發(fā)明中所述利奧西狐口崩片制備方法包括如下步驟： (1) 將原料藥與填充劑共微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過100目篩； (2) 將處方量的內(nèi)加物料過篩混合均勻后，加入處方量的粘合劑溶液，制備軟材； (3) 過24目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.0~3.0%之間，過24目篩整粒； (4 )向（3 )中所得干顆粒中加入處方量的外加物料，混合均勻； 巧)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0014] 利用本發(fā)明的技術(shù)方案，可W制備得到不同含量規(guī)格的利奧西狐口崩片，其口味 芳香清爽，無砂堿感，崩解時間短，服用后容易吞咽且生物利用度高。同時本發(fā)明采用的制 備工藝簡便易行，具有很好的推廣前景。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，W使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可W更好的 理解本發(fā)明并能予W實施，但所舉實施例不作為對本發(fā)明的限定。
[0016] 實施例1:

制備方法： (1) 將利奧西狐與甘露醇按1:10共微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過100目篩； (2) 將處方量的聚維酬溶解于20%的乙醇水溶液中，制成濃度為3%的聚維酬溶液； (3) 將共粉物、處方剩余量的甘露醇、微晶纖維素、處方量10%的簇甲基淀粉鋼、阿司帕 坦過篩混合均勻后，加入處方量的聚維酬溶液，制備軟材； (4) 過24目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.0~3.0%之間，過24目篩整粒； 巧）向（4)中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸儀、處方剩余量的簇甲基淀粉鋼，混合 均勻； (6)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0017]實施例2:
制備方法： (1) 將利奧西狐與甘露醇按1:8共微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過100目篩； (2) 將處方量的徑丙基纖維素溶解于20%的乙醇水溶液中，制成濃度為5%的徑丙基纖維 素溶液； (3) 將共粉物、處方剩余量的甘露醇、微晶纖維素、處方量10%的交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、 阿司帕坦過篩混合均勻后，加入處方量的徑丙基纖維素溶液，制備軟材； (4) 過24目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.0~3.0%之間，過24目篩整粒； 巧）向（4)中所得干顆粒中加入硬脂酸儀、處方剩余量的交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，混合均 勻； (6)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[001引實施例3:

制備方法： (1) 將利奧西狐與甘露醇按1:10共微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過100目篩； (2) 將處方量的徑丙基纖維素溶解于20%的乙醇水溶液中，制成濃度為5%的徑丙基纖維 素溶液； (3) 將共粉物、處方剩余量的甘露醇、預(yù)膠化淀粉、處方量10%的交聯(lián)聚維酬、阿司帕坦、 巧樣香精過篩混合均勻后，加入處方量的徑丙基纖維素溶液，制備軟材； (4) 過24目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.0~3.0%之間，過24目篩整粒； 巧）向（4)中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸儀、處方剩余量的交聯(lián)聚維酬，混合均 勻； (6)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0019] 實施例4:_
制備方法： (1) 將利奧西狐與乳糖按1:10共微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過100目篩； (2) 將共粉物、處方剩余量的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酬、徑丙基甲基纖維素、甜菊 巧過篩混合均勻后，加入適量濃度為20%的乙醇水溶液，制備軟材； (3) 過24目篩制粒，于50°C烘箱中干燥至顆粒水分在1.0~3.0%之間，過24目篩整粒； (4) 向（3)中所得干顆粒中加入微粉硅膠、硬脂酸儀、簇甲基淀粉鋼，混合均勻； 巧)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
[0020] 驗證實驗： 取按照本發(fā)明制備的利奧西狐口崩片，分別測定其硬度、脆碎度、崩解時限，并由健康 志愿者品嘗口感，結(jié)果如下(平均值，n=6 ):
_^^
' 由上表可見，按本發(fā)明制備的利奧西狐口崩片，其硬度在30~50N范圍內(nèi)，脆碎度<0.5%/ 可保證包裝和運輸過程中口崩片的完整性；崩解時限均在30s左右，且口感良好，有利于提 高患者的服藥順應(yīng)性。
【主權(quán)項】
1. 一種包含利奧西呱的口崩片，其特征在于其以利奧西呱為有效藥物成分，此外還含 有和藥物兼容性良好的藥用輔料，包括填充劑、崩解劑、潤濕劑與粘合劑、矯味劑、潤滑劑 等，以重量百分比計，各組分的比例如下： 利奧西呱 1-10% 填充劑 20-80% 崩解劑 5-30% 潤濕劑與粘合劑0.5-20% 矯味劑 2-6% 潤滑劑 0.5-5%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口崩片，其特征在于利奧西呱與部分填充劑共微粉至粒徑范 圍為1~20μηι，優(yōu)選為1~ΙΟμπι。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的共粉物，其特征在于利奧西呱與填充劑的比例為1:1~1:20,優(yōu) 選為1:10。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充劑選自乳糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氫鈣中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖、預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素、甘露醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解劑選自干淀粉、羧甲基淀粉鈉、 低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為羧甲基淀 粉鈉或交聯(lián)聚維酮，其加入方式為內(nèi)外加。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口崩片，其特征在于所述潤濕劑選自純化水或乙醇中的一種 或兩種，粘合劑選自淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素中的一種或幾種，潤濕劑與粘合劑優(yōu)選為聚維酮或羥丙基甲基纖維素溶解于 20%乙醇水溶液中。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矯味劑選自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、 糖精鈉、阿司帕坦、薄荷腦、香精中的一種或幾種，優(yōu)選為阿司帕坦或香精。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口崩片，其特征在于所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸 鈉、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂 酸鎂或滑石粉。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制備方法包括如下步驟： (1) 將原料藥與填充劑共微粉化處理，其余輔料分別研細(xì)過100目篩； (2) 將處方量的內(nèi)加物料過篩混合均勻后，加入處方量的粘合劑溶液，制備軟材； (3) 過24目篩制粒，于50 °C烘箱中干燥至顆粒水分在1.0~3.0%之間，過24目篩整粒； (4 )向（3 )中所得干顆粒中加入處方量的外加物料，混合均勻； (5)測定中間體含量，確定片重后壓片即得。
【文檔編號】A61P11/00GK105878197SQ201610195944
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年3月31日
【發(fā)明人】石娟, 張庭
【申請人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司