含有鹽酸小檗堿片的藥物組合物及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有鹽酸小檗堿片的藥物組合物，其包括下述原料：鹽酸小檗堿片50kg，羧甲淀粉鈉3kg，純化水18kg，按照常規(guī)方法制備片劑100萬片；本發(fā)明的復(fù)方鹽酸小檗堿藥物組合物對腸胃炎標本兼治、對人體無毒無害、無副作用、價格低廉，制作簡便，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】
含有鹽酸小巽堿片的藥物組合物及其制備工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及治療腸胃炎的中西藥制劑，特別是W西藥鹽 酸小築堿為主中草藥成分為輔的治療腸胃炎的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃腸炎通常因微生物感染引起，也可因化學(xué)毒物或藥品導(dǎo)致。典型臨床表現(xiàn)為腹 瀉、惡屯、、嘔吐及腹痛。對于健康成人，胃腸炎通常只會引起不適感及生活上的不便，并不會 導(dǎo)致嚴重后果，但是在病重、虛弱、年幼或年老的患者中卻可W導(dǎo)致威脅生命的脫水和電解 質(zhì)素亂。胃腸炎癥狀的類型和嚴重程度取決于微生物或毒物的類型和量的大小。胃腸炎最 常見的癥狀是腹瀉，其他癥狀包括:腹痛、惡屯、、嘔吐、發(fā)熱、食欲減退、體重減輕(可能是脫 水的征象）、大量出汗、皮膚濕冷、肌肉痛或關(guān)節(jié)僵硬、大便失禁等。劇烈的嘔吐和腹瀉可W 很快導(dǎo)致脫水，其表現(xiàn)有虛弱、極度口渴、少尿或尿色加深、皮膚干燥、口干、眼球下陷，嬰兒 還可表現(xiàn)為啼哭時少淚。嚴重的嘔吐或腹瀉可W引起低鋼血癥、低鐘血癥、低血壓等。
[0003] 飲用大量含鹽少或不含鹽的水分來補充液體的病人易出現(xiàn)低鋼血癥。水和電解質(zhì) 素亂有潛在的風(fēng)險，特別是對于病重、虛弱、年幼或年老的患者，嚴重的病例可W出現(xiàn)休克 和腎功能衰竭。感染性胃腸炎可因感染病毒、細菌、寄生蟲引起。毒物及藥物可引起化學(xué)性 胃腸炎。病毒感染是胃腸炎最常見的病因，有多種病毒可引起急性胃腸炎，最常見的是輪狀 病毒，其次是諾沃克病毒、星狀病毒和腸腺病毒。若沒有及時對急性胃腸炎進行治療，對病 人的身體將造成不良影響。而現(xiàn)有技術(shù)中治療該病癥的藥物往往采用西藥進行治療，然而 西藥治療副作用大，且無法從根本上對急性腸胃炎進行治療，存在治療效果不明顯，副作用 大的技術(shù)缺陷。
[0004] 鹽酸小築堿為常用的治療腸胃炎的西藥藥物，其為一種異哇嘟生物堿。存在于小 築科等4科10屬的許多植物中。小築堿從乙酸中可析出黃色針狀晶體。烙點145Γ。溶于水， 難溶于苯、乙酸和氯仿。小築堿為一種季錠生物堿，其鹽類在水中的溶解度都比較小，例如 鹽酸鹽為1:500,硫酸鹽為1:30。小築堿從水或稀乙醇中析出的晶體帶有5.5分子結(jié)晶水;若 從氯仿、丙酬或苯中結(jié)晶，也帶有相應(yīng)的結(jié)晶溶劑分子。其對溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球 菌、淋球菌和弗氏、志賀氏頻疾桿菌均有抗菌作用，并有增強白血球吞隧作用。小築堿的鹽 酸鹽(俗稱鹽酸黃連素）已廣泛用于治療胃腸炎、細菌性頻疾等。小築堿可從Ξ顆針、黃連、 黃柏等植物中提取。由于黃連生長緩慢，價格較高，黃柏來源也較少，現(xiàn)我國主要應(yīng)用Ξ顆 針作為提取原料。小築堿是臨床上一種常用的廣譜抗菌藥，主要用于菌頻、胃腸炎、癡腫等 細菌性感染。
[0005] 然而，鹽酸小築堿也偶有惡屯、、嘔吐、皮疹和藥熱等副作用，且鹽酸小築堿片與含 較質(zhì)的中藥與該藥品合用后，由于較質(zhì)是生物堿沉淀劑，二者結(jié)合，生成難溶性較酸鹽沉 淀，鹽酸小築堿片對于溶血性貧血患者及葡萄糖-6-憐酸脫氨酶缺乏患者禁用。
[0006] 中醫(yī)理論認為胃腸炎是一種常見的疾病，多因進食不當引起。好發(fā)于夏秋季節(jié)，患 者常常突然發(fā)病，有誤食不潔食物的病史，初期先感到胃腕瘡悶，食欲減退，惡屯、、嘔吐，吐 后癥狀可暫時減輕，嘔吐內(nèi)容物多為食物甚至膽汁。隨后病情加重，可出現(xiàn)腹痛腹瀉，大便 多呈水樣，顏色深黃色或淡綠色，少數(shù)患者大便帶有黏液脈血。中醫(yī)將急性胃腸炎辯證分為 W下幾種類型，胃腸濕熱型:癥見起病急驟，嘔吐吞酸，惡屯、頻繁，腹痛陣作。瀉下急迫(里急 后重），便行不爽，便色黃褐而臭，日渴欲飲，屯、煩，尿短赤少，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù);寒濕阻 滯型：患者嘔吐清水，惡屯、頻繁，腹瀉水樣便，腹痛腸鳴并伴有胃寒發(fā)熱，頸項或全身關(guān)節(jié)酸 痛，苔薄白或白膩，脈濡;食滯胃腸型：癥見患者惡屯、厭食，得食欲甚，吐后發(fā)快，腹痛，瀉下 穢臭，急迫不爽，瀉后痛減，苔厚膩，脈滑實。
[0007]目前，臨床上不斷有新的治療腸胃炎的藥物出現(xiàn)，但運些均未能達到真正令人滿 意的效果。采用中西藥結(jié)合，標本兼治，最為合理。當前采用中西醫(yī)結(jié)合治療腸胃炎的藥物 尚不多見，因此，開發(fā)一種高效低毒、標本兼治的中西藥復(fù)方新藥仍是臨床的急切需要。
[000引

【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的是提供一種標本兼治、副作用小、安全方便、價格低廉的含有鹽酸小築堿 片的藥物組合物及其制備工藝。其目的是為了解決治療腸胃炎，克服西藥毒副作用W及治 療效果不顯著的問題，達到標本兼治的目的。
[0009] 本申請發(fā)明人有鑒于現(xiàn)有的治療腸胃炎的藥物存在的缺陷，基于從事中醫(yī)藥多年 豐富的臨床經(jīng)驗及專業(yè)知識，從祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)理論出發(fā)，經(jīng)過多年不斷的臨床研究篩選 中，精選出的一些藥物并組方，進行了藥理學(xué)，藥效學(xué)W及臨床應(yīng)用等研究，首創(chuàng)研制出本 發(fā)明的具有健胃止痛、溫腎散寒的復(fù)方制劑。本發(fā)明藥物組合物對治療各種癥狀引起的胃 腸炎具有顯著的療效，服用方便，治愈后不復(fù)發(fā)，安全無毒副作用，所選藥材配伍相宜，符合 中醫(yī)藥學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)理論，能夠達到標本兼治的目的，值得臨床上廣泛推廣應(yīng)用。
[0010] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 含有鹽酸小築堿的藥物組合物，其包括下述原料： 鹽酸小築堿化kg，中草藥成分25kg，簇甲淀粉鋼化g，純化水18kg，按照常規(guī)方法制備片 劑100萬片。
[0011] 所述鹽酸小築堿采用下述方法制備： 1) 取Ξ顆針根粗粉，過20目篩后加入3倍重量的濃度0.5%硫酸水溶液使之浸沒藥面，浸 泡化，用脫脂棉過濾； 2) 步驟1)的濾液中加入石灰乳中和多余硫酸，調(diào)整pH到7,靜置； 3) 步驟2)制備的濾液中加入3倍重量的95%(體積比）乙醇攬拌加熱至75°C回流20- 30min，然后加入等量的乙醇減壓濃縮至濾液呈棟紅色漿液； 4) 向棟紅色漿液中加入3%醋酸(體積濃度)加熱至140°C ; 5) 加入濃度為60%的鹽酸(體積濃度)至溶液渾濁為止，用冰水冷卻至鹽酸小築堿析出， 干燥烘干得到精品鹽酸小築堿。
[0012] 所述中草藥成分，由下述原料制備而得： 甘草、山藥、地錦草、巧等、蒲公英、黃柏、車前草、白巧、葛根、大青葉、金銀忍冬、附子、 防風(fēng)、延胡索、干姜、肉豆違、竹茹、厚樸、金銀花、白頭翁、積殼、巧實、陳皮、枯梗、凌霄花、慧 巧仁、白術(shù)、五倍子。
[0013] 優(yōu)選地，所述中草藥成分，由下述重量的原料制備而得： 甘草33份、山藥33份、地錦草33份、巧等32份、蒲公英32份、 黃柏30份、車前草30份、白巧30份、葛根30份、大青葉30份、 金銀忍冬28份、附子28份、防風(fēng)28份、延胡索25份、干姜25份、 肉豆違25份、竹茹25份、厚樸25份、金銀花20份、白頭翁20份、 積殼20份、巧實20份、陳皮18份、枯梗15份、凌霄花15份、 慧巧仁10份、白術(shù)10份、五倍子10份。
[0014] 所述中草藥成分的制備方法如下： (1) 稱取上述原料備用 (2) 取甘草、山藥、巧實用文火炒8分鐘，炒至表面焦黃后驚涼曬干，粉碎過90目篩，制備 成分A; (3) 取干姜、陳皮、白術(shù)粉碎過100目篩，混合均勻，制備成分B; (4) 取地錦草、巧等、白巧、葛根、附子、防風(fēng)、竹茹、白頭翁、積殼、枯梗、慧巧仁、五倍子 放入容器內(nèi)，加入5倍量的蒸饋水，浸泡2小時后，煮沸3小時，提取煎煮液;再次加入3倍量蒸 饋水，煮沸2小時，提取煎煮液;最后，加入2倍量蒸饋水，加熱煮沸1小時，提取煎煮液;合并 Ξ次煎煮液，濃縮成密度為l.lg/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分C; 巧)取剩余原料添加3倍重量85%(體積比）的乙醇，回流提取2次，每次1小時，提取液合 并，濃縮至密度為l.lg/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分D; (6)均勻混合成分A、B、C、D即得。
[001引服用方法，一次1片，一日3次。
[0016] 本發(fā)明所述的技術(shù)方案是在中醫(yī)治療腸胃炎的臨床經(jīng)驗基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)成 果研制開發(fā)的W中西藥結(jié)合的復(fù)方制劑。將中藥和西藥有效地結(jié)合，具有很強的健胃止痛、 溫腎散寒的功能。本發(fā)明采用不同藥性的中藥材，進行了科學(xué)配伍，能達到理想的治療效 果，且安全，毒副作用小，制備簡單，能直達病灶，治愈時間短，治愈后不易復(fù)發(fā)。
[0017] 本發(fā)明藥物的組分均采用天然的中藥原料，其配制簡便，藥源廣泛，成本低廉，其 遵循中醫(yī)的處方用藥原則，諸藥合用，相得益彰;并且針對中草藥原料的不同采用不同的處 理方式，使得藥效最大限度釋放出來，經(jīng)臨床應(yīng)用驗證，其療效顯著可靠，藥性平和，未出 現(xiàn)毒副作用，應(yīng)用前景廣闊。
[0018] 本發(fā)明通過對藥物組份、配比的合理選擇，將每片劑的鹽酸小築堿成分降低了一 半，大大降低了西藥鹽酸小築堿的副作用，且取得了理想的治療效果，既符合國家藥典對有 關(guān)藥物劑量的要求，又能保證良好的治療效果，無明顯副作用。
[0019]
【具體實施方式】
[0020] 實施例1 含有鹽酸小築堿的藥物組合物，其包括下述原料： 鹽酸小築堿化kg，中草藥成分25kg，簇甲淀粉鋼化g，純化水18kg，按照常規(guī)方法制備片 劑100萬片。
[0021 ]所述鹽酸小築堿采用市售或下述方法制備： 1) 取Ξ顆針根粗粉，過20目篩后加入3倍重量的濃度ο. 5%硫酸水溶液使之浸沒藥面，浸 泡化，用脫脂棉過濾； 2) 步驟1)的濾液中加入石灰乳中和多余硫酸，調(diào)整pH到7,靜置； 3) 步驟2)制備的濾液中加入3倍重量的95%(體積比）乙醇攬拌加熱至75°C回流20- 30min，然后加入等量的乙醇減壓濃縮至濾液呈棟紅色漿液； 4) 向棟紅色漿液中加入3%醋酸(體積濃度)加熱至140°C ; 5) 加入濃度為60%的鹽酸(體積濃度)至溶液渾濁為止，用冰水冷卻至鹽酸小築堿析出， 干燥烘干得到精品鹽酸小築堿。
[0022] 上述方法將可W-步直接制得精制小築堿，且制得的小築堿純度高，平均收率達 到10%，降低原材料的消耗，提高生產(chǎn)效率。
[0023] 所述中草藥成分，由下述重量的原料制備而得： 甘草33份、山藥33份、地錦草33份、巧等32份、蒲公英32份、 黃柏30份、車前草30份、白巧30份、葛根30份、大青葉30份、 金銀忍冬28份、附子28份、防風(fēng)28份、延胡索25份、干姜25份、 肉豆違25份、竹茹25份、厚樸25份、金銀花20份、白頭翁20份、 積殼20份、巧實20份、陳皮18份、枯梗15份、凌霄花15份、 慧巧仁10份、白術(shù)10份、五倍子10份。
[0024] 所述中草藥成分的制備方法如下： (1) 稱取上述原料備用 (2) 取甘草、山藥、巧實用文火炒8分鐘，炒至表面焦黃后驚涼曬干，粉碎過90目篩，制備 成分A; (3) 取干姜、陳皮、白術(shù)粉碎過100目篩，混合均勻，制備成分B; (4) 取地錦草、巧等、白巧、葛根、附子、防風(fēng)、竹茹、白頭翁、積殼、枯梗、慧巧仁、五倍子 放入容器內(nèi)，加入5倍量的蒸饋水，浸泡2小時后，煮沸3小時，提取煎煮液;再次加入3倍量蒸 饋水，煮沸2小時，提取煎煮液;最后，加入2倍量蒸饋水，加熱煮沸1小時，提取煎煮液;合并 Ξ次煎煮液，濃縮成密度為l.lg/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分C; 巧)取剩余原料添加3倍重量85%(體積比）的乙醇，回流提取2次，每次1小時，提取液合 并，濃縮至密度為l.lg/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分D; (6)均勻混合成分A、B、C、D即得。
[0025] 服用方法，一次1片，一日3次。
[0026] 實施例2 急性毒性研究 健康大鼠和小鼠分別單次經(jīng)口灌胃給予本發(fā)明的藥物組合物，灌胃劑量為臨床擬用量 的100倍。給藥后小鼠出現(xiàn)輕微活動減少，1小時左右恢復(fù)正常，給藥后連續(xù)觀察7天，無一動 物死亡，其全身狀況、飲食、攝水、小便和體重增長均正常，未出現(xiàn)明顯的急性毒性反應(yīng)，也 未引起動物死亡。小鼠未出現(xiàn)明顯的急性毒性反應(yīng)，大鼠出現(xiàn)拉稀便，活動減少等反應(yīng)，急 性毒性祀器官為肝臟和脾臟。提示該藥急性毒性低，臨床用藥安全。
[0027] 實施例3 臨床實驗 病例選擇： 選擇確診的胃腸炎患者103例臨床觀察，病人隨機分成治療組和對照組兩組，治療組52 例，對照組51例，治療組和對照組兩組病例的病程、癥狀輕重程度基本一致，無顯著差異，具 有可比性。
[002引藥物選擇： 治療組服用本發(fā)明藥物組合物，口服，每日3次，每次1片； 對照組服用市售鹽酸小築堿片，口服，每日3次，每次1片。
[0029] 飯后溫開水送服;3天為1個療程，病情嚴重者遵醫(yī)囑酌增用量。
[0030] 療效判定： (1)治愈:腹痛、惡屯、、嘔吐、發(fā)熱、食欲減退、體重減輕、大量出汗、皮膚濕冷、肌肉痛或 關(guān)節(jié)僵硬癥狀全部消失，身體恢復(fù)正常。
[0031] (2)顯效:腹痛、惡屯、、嘔吐、發(fā)熱、食欲減退、體重減輕、大量出汗、皮膚濕冷、肌肉 痛或關(guān)節(jié)僵硬癥狀明顯減輕，身體有所好轉(zhuǎn)。
[0032] (3)有效:腹痛、惡屯、、嘔吐、發(fā)熱、食欲減退、體重減輕、大量出汗、皮膚濕冷、肌肉 痛或關(guān)節(jié)僵硬癥狀有所減輕，身體明顯好轉(zhuǎn)。
[0033] (4)無效:通過治療后上述癥狀無減輕或加重。
[0034] 具體治療結(jié)果表1所示:P<0.05 表1
由上表可見:治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，有顯著性差異。
[0035] 實施例4 典型實施例 張某，女，29歲，患者近來常常上腹及上腹偏右下陣痛，飲食差，伴有惡屯、，厭油，有時出 現(xiàn)嘔吐，腹瀉癥狀，經(jīng)胃鏡查確診為胃腸炎，給予本發(fā)明實施例1制備的藥物組合物進行治 療，服用1個療程后，食納變佳，厭油減輕，陣痛、腹瀉次數(shù)減少，服用2個療程后，陣痛、腹瀉 全部消失，治愈。
[0036] 馬某，男，50歲，患急性胃腸炎，伴有惡屯、、嘔吐、腹痛、腹瀉、發(fā)熱等癥狀，服用本發(fā) 明實施例1制備的藥物組合物，2天后，嘔吐、腹瀉停止，1個療程后，癥狀消失，痊愈。
[0037] 本發(fā)明采用的上述各中西藥互作配伍，能發(fā)揮其協(xié)同治病作用，所用中藥原料各 成分之間具有藥效相互交織相互促進和協(xié)調(diào)效能，經(jīng)臨床驗證，對腸胃炎有很好的治療效 果，本
【申請人】多年的醫(yī)療實踐中，治愈的病例數(shù)目眾多，均取得良好的效果，而且成本低廉， 減輕患者的負擔。
【主權(quán)項】
1. 含有鹽酸小檗堿片的藥物組合物，其包括下述原料： 鹽酸小檗堿50kg，羧甲淀粉鈉3kg，純化水18kg，按照常規(guī)方法制備片劑100萬片。2. 含有鹽酸小檗堿片的藥物組合物，其包括下述原料： 鹽酸小檗堿25kg，中草藥成分25kg，羧甲淀粉鈉3kg，純化水18kg，按照常規(guī)方法制備片 劑100萬片。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述中草藥成分由下述原料制備而 得： 甘草、山藥、地錦草、茯苓、蒲公英、黃柏、車前草、白芷、葛根、大青葉、金銀忍冬、附子、 防風(fēng)、延胡索、干姜、肉豆蔻、竹節(jié)、厚樸、金銀花、白頭翁、枳殼、突實、陳皮、桔梗、凌霄花、薏 該仁、白術(shù)、五倍子。4. 根據(jù)權(quán)利要求2-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述中草藥成分由下述重量的原 料藥制備而得： 甘草33份、山藥33份、地錦草33份、茯苓32份、蒲公英32份、 黃柏30份、車前草30份、白芷30份、葛根30份、大青葉30份、 金銀忍冬28份、附子28份、防風(fēng)28份、延胡索25份、干姜25份、 肉豆蔻25份、竹茹25份、厚樸25份、金銀花20份、白頭翁20份、 枳殼20份、芡實20份、陳皮18份、桔梗15份、凌霄花15份、 薏苡仁10份、白術(shù)10份、五倍子10份。5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4所述的藥物組合物，其特征在于，所述中草藥成分的制備方法如 下： 1) 稱取上述原料備用； 2) 取甘草、山藥、突實，混合，用文火炒8分鐘，粉碎過90目篩，制備成分A; 3) 取干姜、陳皮、白術(shù)，混合，粉碎過100目篩，混合均勻，制備成分B; 4) 取地錦草、茯苓、白芷、葛根、附子、防風(fēng)、竹茹、白頭翁、枳殼、桔梗、薏苡仁、五倍子， 混合，放入容器內(nèi)，加入5倍重量的蒸餾水，浸泡2小時后，煮沸3小時，提取煎煮液;再次加入 3倍重量的蒸餾水，煮沸2小時，提取煎煮液;最后，加入2倍重量的蒸餾水，加熱煮沸1小時， 提取煎煮液;合并三次煎煮液，濃縮成密度為I. lg/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分C; 5) 取剩余原料藥，混合，添加3倍重量85%(體積比）的乙醇，回流提取2次，每次1小時，提 取液合并，濃縮至密度為I. lg/ml的浸膏，60°C干燥后，粉碎制備成分D; 6) 均勻混合成分A、B、C、D即得。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物，其特征在于，所述鹽酸小檗堿采用下述方法制 備： 1) 取三顆針根粗粉，過20目篩后加入3倍重量的濃度0.5%硫酸水溶液使之浸沒藥面，浸 泡5h，用脫脂棉過濾； 2) 步驟1)的濾液中加入石灰乳中和多余硫酸，調(diào)整pH到7,靜置； 3 )步驟2 )制備的濾液中加入3倍重量的9 5 % (體積比）乙醇攪拌加熱至7 5 °C回流2 0 -30min，然后加入等量的乙醇減壓濃縮至濾液呈棕紅色漿液； 4)向棕紅色漿液中加入3%醋酸(體積濃度)加熱至140 °C ; 5 )加入濃度為60%的鹽酸(體積濃度)至溶液渾濁為止，用冰水冷卻至鹽酸小檗堿析出， 干燥烘干即得。7.權(quán)利要求1-5所述藥物組合物的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/4375GK105878198SQ201610360743
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月29日
【發(fā)明人】林凡儒, 聶昌盛, 楊川川
【申請人】山東仁和堂藥業(yè)有限公司