一種用于治療哮喘的口服制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療哮喘的口服制劑，即一種孟魯司特鈉的膠囊及其制備方法。孟魯司特鈉膠囊包括膠囊殼和內(nèi)容物。本發(fā)明將孟魯司特鈉混懸于疏水性的賦形油中，在孟魯司特鈉周圍形成保護(hù)膜，有效的避免活性成分與空氣中的水分和氧接觸，達(dá)到較穩(wěn)定狀態(tài)。本發(fā)明的孟魯司特鈉膠囊劑外觀美觀，方便兒童、老人用藥。制劑制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。此外，制劑在生產(chǎn)、儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性增加。
【專利說明】
-種用于治療哮喘的口服制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種用于治療哮喘的口服制劑及其制備方 法，更具體設(shè)及一種孟魯司特鋼的膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是一種W氣管高反應(yīng)性及可逆性氣道阻塞為特點(diǎn)的慢性炎癥性疾病。近十年 來，國內(nèi)外的哮喘發(fā)病率，尤其是小兒哮喘的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)上海市2000年"流行病 學(xué)調(diào)查"資料顯示，小兒哮喘的發(fā)病率為4. 52%，較10年前上升153. 51%，其中2~5歲兒 童占 50. 19%。
[0003] 孟魯司特鋼由默沙東公司開發(fā)生產(chǎn)，是目前世界上最楊銷的哮喘治療藥物。1998 年W來已陸續(xù)在多個(gè)國家和地區(qū)上市，現(xiàn)有的劑型有薄膜衣片，顆粒劑、巧嚼片、口崩片。
[0004] 孟魯司特是一種高特異性半脫胺酷白Ξ締受體括抗劑。它阻斷半脫胺酷白Ξ締與 受體間的相互作用，從而阻斷氣管對(duì)白Ξ締的反應(yīng)，達(dá)到控制哮喘的目的。孟魯司特鋼是孟 魯司特的鋼鹽，由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它的口服生物利用度、臨床療效和安全性均優(yōu)于W 往的同類藥物。新近一項(xiàng)研究表明，孟魯司特鋼能夠改善2~5歲哮喘兒童的肺功能和氣 道高反應(yīng)性，從而改善哮喘癥狀，控制哮喘發(fā)作。同時(shí)孟魯司特在抗炎、免疫等諸多方面也 有重要的應(yīng)用價(jià)值。在兒童患者中的安全性研究表明，孟魯司特鋼安全性較好。
[0005] 孟魯司特鋼化學(xué)名稱為：[R-巧)]-1-[[[1-巧-[2-(7-氯-2-哇嘟）-乙締基]苯 基]-3-巧-(1-徑基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫]甲基]環(huán)丙烷乙酸鋼
[0006] 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0007]
[0008] 孟魯司特鋼為白色或類白色結(jié)晶性粉末，有引濕性，對(duì)光、熱不穩(wěn)定。孟魯司特鋼 易被氧化生成亞諷，在光照條件下，易產(chǎn)生順式異構(gòu)體。孟魯司特鋼片劑、巧嚼片、顆粒劑中 對(duì)已知降解雜質(zhì)亞諷的限度分別為1. 5%，2. 5%，1. 0%。孟魯司特鋼原料藥的理化特點(diǎn)給 藥物制劑的生產(chǎn)及儲(chǔ)存帶來了極大不便。孟魯司特鋼的上市制劑，尤其是片劑，在工藝上多 采用濕法制粒，干燥時(shí)間長(zhǎng)，干燥過程易引起含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加。此外，孟魯司特鋼見 光易變色、分解。
[0009] 制備片劑也可W采用粉末直接壓片的工藝，目前國外已有40%的片劑品種采用了 運(yùn)種工藝，其優(yōu)點(diǎn)是它不需要制粒干燥等過程，能降低生產(chǎn)成本和有關(guān)物質(zhì)的生產(chǎn)，提高產(chǎn) 品質(zhì)量。中國專利CN101732268A公開了一種孟魯司特鋼片劑的制備方法，采用干法制粒， 直接壓片，避免了濕法造粒造成的一些影響，但在國內(nèi)運(yùn)種工藝應(yīng)用較少，主要是受輔料及 設(shè)備的限制，只用一些常規(guī)的輔料，素片硬度不大，在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)有掉蓋、裂片及脆碎度 不合格的現(xiàn)象，直接影響到包衣的質(zhì)量。
[0010] 因此，在本領(lǐng)域內(nèi)仍需要改善孟魯司特鋼制劑的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為解決孟魯司特鋼現(xiàn)有劑型的問題，提高藥物的穩(wěn)定性，結(jié)合孟魯司特鋼本身的 理化性質(zhì)，本發(fā)明提供了一種孟魯司特鋼的膠囊制劑及制備方法。
[0012] 本發(fā)明將孟魯司特鋼混懸于疏水性的賦形油中，在孟魯司特鋼周圍形成保護(hù)膜， 有效的避免活性成分與空氣中的水分和氧接觸，達(dá)到較穩(wěn)定狀態(tài)。此外，孟魯司特鋼膠囊的 制備工藝簡(jiǎn)單，將孟魯司特鋼與輔料混合后直接制備成膠囊，生產(chǎn)周期短，可節(jié)約大量的能 源消耗，成本降低，減少工業(yè)化的投入。還解決了生產(chǎn)過程中粉塵對(duì)操作人員的傷害和對(duì)環(huán) 境的污染。膠囊生產(chǎn)過程中無加熱、高溫干燥等過程，增加了制劑的穩(wěn)定性。
[0013] 用于實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下：
[0014] 一種口服的膠囊制劑，該膠囊包括膠囊殼化及內(nèi)容物。其中所述內(nèi)容物包含活性 成分孟魯司特鋼及疏水性填充劑。
[0015] 本發(fā)明所述的孟魯司特鋼膠囊劑為液體膠囊或軟膠囊。
[0016] 本發(fā)明所述的孟魯司特鋼膠囊劑，每粒中含孟魯司特游離酸4~lOmg。
[0017] 本發(fā)明所述的孟魯司特鋼膠囊劑，活性成分粒度在100目W上，優(yōu)選為150目W 上，更優(yōu)選為200目W上。
[0018] 本發(fā)明所述的疏水性填充劑優(yōu)選為大豆油、茶油、玉米油、麻油和棟桐油的一種或 多種，更優(yōu)選為茶油或玉米油。
[0019] 本發(fā)明所述的膠囊殼含有遮光劑，遮光劑優(yōu)選自氧化鐵、黃氧化鐵、紅氧化鐵或它 們的組合，更優(yōu)選為紅氧化鐵或黃氧化鐵。
[0020] 本發(fā)明所述的孟魯司特鋼膠囊還可W包含助懸劑，優(yōu)選自阿拉伯膠、黃原膠、西黃 著膠、構(gòu)祿酸鋼和蜂蠟中的一種或多種的助懸劑。
[0021] 本發(fā)明所述的孟魯司特鋼膠囊還可W包含增溶劑，優(yōu)選自泊洛沙姆、聚氧乙締35 藍(lán)麻油、聚氧乙締40藍(lán)麻油、tween 80、span 80中的一種或多種的增溶劑。
[0022] 本發(fā)明所述的孟魯司特鋼膠囊還可W包含穩(wěn)定劑，例如選自氧化儀、碳酸氨鋼、氨 氧化鋼、Ξ乙醇胺、碳酸儀、構(gòu)祿酸鋼、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鐘和油酸鋼中的一種或多種 穩(wěn)定劑。
[0023] 本發(fā)明所述的孟魯司特鋼膠囊還可W包含抗氧化劑，例如選自焦亞硫酸鋼、二下 基徑基甲苯、維生素 E中的一種或多種抗氧劑。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1孟魯司特鋼軟膠囊的制備 陽0巧]將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取大豆油200g，阿拉伯膠5g，黃原膠3邑， spanSO 2g吐溫80 6g，氧化儀4g，維生素 E Ig加入配液罐中，攬拌均勻，加熱至50°C并保 溫，在攬拌條件下加入處方量的孟魯司特鋼20g，使藥物分散均勻，冷卻至室溫，得內(nèi)容物藥 液。將藥物溶液注入軟膠囊制備機(jī)中，調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊含內(nèi)容物50mg，含孟 魯司特游離酸4mg。軟膠囊殼囊材為明膠，膠囊殼含黃氧化鐵、氧化鐵為遮光劑。
[0026] 實(shí)施例2孟魯司特鋼軟膠囊的制備
[0027] 將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取茶油190g，西黃著膠12g，泊洛沙姆9g，構(gòu) 祿酸鋼5g，加入配液罐中，攬拌均勻，加熱至5(TC并保溫，在攬拌條件下加入處方量的孟魯 司特鋼25g，使藥物分散均勻，冷卻至室溫，得內(nèi)容物藥液。將藥物溶液注入軟膠囊制備機(jī) 中，調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊含內(nèi)容物lOOmg，含孟魯司特游離酸lOmg。軟膠囊殼囊 材為明膠，膠囊殼含紅氧化鐵、氧化鐵為遮光劑。
[002引實(shí)施例3孟魯司特鋼軟膠囊的制備
[0029] 將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取玉米油300g，麻油llOg，西黃著膠23邑， tween 80 18g，構(gòu)祿酸鋼6g，加入配液罐中，攬拌均勻，加熱至50°C并保溫，在攬拌條件下 加入處方量的孟魯司特鋼25g，使藥物分散均勻，冷卻至室溫，得內(nèi)容物藥液。將藥物溶液 注入軟膠囊制備機(jī)中，調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊含內(nèi)容物200mg，含孟魯司特游離酸 lOmg。軟膠囊殼囊材為明膠，膠囊殼含紅氧化鐵、氧化鐵為遮光劑。
[0030] 實(shí)施例4孟魯司特鋼軟膠囊的制備
[0031] 將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取大豆油190g，蜂蠟12g，tween 809g，構(gòu)祿 酸鋼5g加入配液罐中，攬拌均勻，加熱至5(TC并保溫，在攬拌條件下加入處方量的孟魯司 特鋼25g，使藥物分散均勻，冷卻至室溫，得內(nèi)容物藥液。將藥物溶液注入軟膠囊制備機(jī)中， 調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊含內(nèi)容物50mg，含孟魯司特游離酸5mg。膠囊殼囊材為明 膠，膠囊殼含紅氧化鐵、氧化鐵為遮光劑。
[0032] 實(shí)施例5孟魯司特鋼軟膠囊的制備
[0033] 將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取棟桐油320g，蜂蠟9g，構(gòu)祿酸鋼3g，tween 80 7g，聚氧乙締35藍(lán)麻油2g，Ξ乙醇胺4g，焦亞硫酸鋼Ig加入配液罐中，攬拌均勻，加熱 至50°C并保溫，在攬拌條件下加入處方量的孟魯司特鋼15g，使藥物分散均勻，冷卻至室 溫，得內(nèi)容物藥液。將藥物溶液注入軟膠囊制備機(jī)中，調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊含內(nèi) 容物lOOmg，含孟魯司特游離酸4mg。膠囊殼囊材為明膠，膠囊殼含紅氧化鐵、氧化鐵為遮光 劑。
[0034] 實(shí)施例6孟魯司特鋼液體膠囊的制備
[0035] 將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取茶油190g，黃原膠12g，泊洛沙姆9g，構(gòu)祿 酸鋼5g加入配液罐中，攬拌均勻，加熱至50°C并保溫，在攬拌條件下加入處方量的孟魯司 特鋼25g，使藥物分散均勻，冷卻至室溫，得內(nèi)容物藥液。用液體硬膠囊填充機(jī)灌裝于膠囊殼 中，調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊含內(nèi)容物50mg，含孟魯司特游離酸5mg。膠囊殼囊材為 明膠，膠囊殼含紅氧化鐵、氧化鐵為遮光劑。
[0036] 實(shí)施例7孟魯司特鋼液體膠囊的制備
[0037] 將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取茶油180g，西黃著膠18g，tweenSO 20邑， 聚氧乙締40藍(lán)麻油6g，S乙醇胺4g，二下基徑基甲苯1. 2g加入配液罐中，攬拌均勻，加熱 至5(TC并保溫，在攬拌條件下加入處方量的孟魯司特鋼60g，使藥物分散均勻，冷卻至室 溫，得內(nèi)容物藥液。用液體硬膠囊填充機(jī)灌裝于膠囊殼中，調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊 含內(nèi)容物50mg，含孟魯司特游離酸lOmg。膠囊殼囊材為明膠，膠囊殼含紅氧化鐵、氧化鐵為 遮光劑。
[003引實(shí)施例8孟魯司特鋼液體膠囊的制備
[0039] 將孟魯司特鋼低溫粉碎后過100目篩，取玉米油300g，麻油llOg，西黃著膠23邑， tween 80 18g，構(gòu)祿酸鋼6g，加入配液罐中，攬拌均勻，加熱至50°C并保溫，在攬拌條件下 加入處方量的孟魯司特鋼25g，使藥物分散均勻，冷卻至室溫，得內(nèi)容物藥液。用液體硬膠囊 填充機(jī)灌裝于膠囊殼中，調(diào)解機(jī)器的注入量，每粒軟膠囊含內(nèi)容物200mg，含孟魯司特游離 酸lOmg。軟膠囊殼囊材為明膠，膠囊殼含紅氧化鐵、氧化鐵為遮光劑。
[0040] 實(shí)施例9孟魯司特鋼膠囊的穩(wěn)定性
[0041] 由于孟魯司特鋼在自然條件下的穩(wěn)定性變化直接與生物活性相關(guān)，影響產(chǎn)品的安 全性、有效性，因此將本發(fā)明實(shí)施例3、8所制備的孟魯司特鋼膠囊與市售的孟魯司特鋼（順I(yè) 爾寧，lOmg規(guī)格）進(jìn)行穩(wěn)定性比較，結(jié)果見表1 :
[0042] 表1孟魯司特鋼制劑穩(wěn)定性研究
[0043]
[0044]
W45] 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示：25°C，冊(cè)60% W及30°C，冊(cè)65%條件下孟魯司特鋼制劑穩(wěn) 定性良好，有關(guān)物質(zhì)均小于1 %。并且孟魯司特鋼膠囊內(nèi)容物物理穩(wěn)定性良好，放置6個(gè)月 后藥物分散均勻、無沉淀。4(TC，RH75%條件下放置6個(gè)月后，孟魯司特鋼膠囊總雜質(zhì)量均 小于1%，而上市品總雜質(zhì)量為1. 53%。與上市制劑（順爾寧，lOmg規(guī)格）相比，本發(fā)明制 備的孟魯司特鋼膠囊劑穩(wěn)定性良好。孟魯司特鋼有引濕性，對(duì)光、熱不穩(wěn)定。孟魯司特鋼易 被氧化生成亞諷，在光照條件下，易產(chǎn)生順式異構(gòu)體。本發(fā)明將孟魯司特鋼混懸于疏水性的 賦形油中，在孟魯司特鋼周圍形成保護(hù)膜，有效的避免活性成分與空氣中的水分和氧接觸， 達(dá)到較穩(wěn)定狀態(tài)。膠囊中含有遮光劑，有效保護(hù)藥物免受光線直射，增加了藥物的穩(wěn)定性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種口服的膠囊制劑，包括膠囊殼和內(nèi)容組合物，其特征在于，所述的內(nèi)容物包含活 性成分孟魯司特鈉及疏水性填充劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的膠囊劑為液體膠囊或 軟膠囊。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，每粒膠囊中含孟魯司特游離 酸4~10mg。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的活性成分至少粉碎至 100目以上。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的疏水性填充劑選自大 豆油、茶油、玉米油、麻油和棕櫚油的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的膠囊殼含有遮光劑，例 如選自氧化鈦、黃氧化鐵、紅氧化鐵或它們的組合。7. 根據(jù)權(quán)利1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的內(nèi)容物還可以包含助懸劑， 例如選自阿拉伯膠、黃原膠、西黃蓍膠、枸櫞酸鈉和蜂蠟中的一種或多種的助懸劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的內(nèi)容物還可以包含增 溶劑，例如選自泊洛沙姆、聚氧乙稀35蓖麻油、聚氧乙稀40蓖麻油、tween 80、span 80中 的一種或多種的增溶劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的內(nèi)容物還可以包含穩(wěn) 定劑，例如選自氧化鎂、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、碳酸鎂、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鉀和油酸鈉中的一種或多種穩(wěn)定劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉膠囊，其特征在于，所述的內(nèi)容物還可以包含抗 氧化劑，例如選自焦亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯、維生素 E中的一種或多種抗氧劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/47GK105878205SQ201410857998
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年12月31日
【發(fā)明人】李艷貞, 閻卉, 郭紅, 吳疆, 孫歆慧, 靳文仙, 劉歡, 吳赟, 王成港, 劉鈁
【申請(qǐng)人】天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司