氧化膽固醇硫酸酯(ocs)的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療局部缺血、器官功能障礙和/或器官衰竭(包括多器官功能障礙綜合征(MODS))、以及與器官功能障礙/衰竭相關(guān)的壞死和細胞凋亡的方法。例如，所述方法涉及使器官與氧化膽固醇硫酸酯(OCS)(例如，5?膽甾烯?3,25?二醇3?硫酸酯(25HC3S))接觸。所述器官可以是在活體內(nèi)(例如以該OCS治療的患者)或活體外(例如已從捐贈者摘取且待移植的器官)。
【專利說明】氧化膽固醇硫酸醋(ocs)的方法
[0001] 相關(guān)申請的相互引用
[0002] 本申請要求基于2013年12月24日提出申請的美國臨時申請第61/920，617號的優(yōu) 先權(quán)權(quán)益，該申請是W全文引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明大體上設(shè)及預(yù)防和/或治療局部缺血（ischemia)、器官功能障礙和/或器官 衰竭，W及與器官功能障礙/衰竭相關(guān)的壞死和細胞調(diào)亡。例如，本發(fā)明提供通過使器官與 一種或多種氧化膽固醇硫酸醋（0巧genated cholesterol sulfates)(0CS)接觸來預(yù)防/治 療器官功能障礙和/或衰竭的組合物和方法。該器官可在活體內(nèi)或活體外。
【背景技術(shù)】
[0004] 壞死為細胞損傷的形式，其造成因自溶所致的活組織中的細胞過早死亡。壞死是 由細胞或組織外部的因素(諸如感染、毒素、或創(chuàng)傷)導(dǎo)致，其造成細胞組分的不受調(diào)控消化 作用(unregulated digestion)。與之相對，細胞調(diào)亡為細胞死亡的自然發(fā)生的程序性且目 標(biāo)性成因。雖然細胞調(diào)亡經(jīng)常為生物體提供益處，但壞死幾乎始終有害而且是會致死的。在 一些實例中，此二者是與壞死細胞引出周圍細胞和組織中細胞調(diào)亡的因素相關(guān)。
[0005] 因壞死而死亡的細胞不遵循細胞調(diào)亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaling)途徑，而是使各種不 同受體活化，其造成細胞膜完整性喪失且細胞死亡產(chǎn)物不受控制釋放至細胞內(nèi)空間。運引 起阻礙附近吞隧細胞定位且通過吞隧作用消除死亡細胞的周圍組織的炎癥反應(yīng)。為此，經(jīng) 常必須手術(shù)移除壞死組織，其是已知為清創(chuàng)的手術(shù)程序。未經(jīng)處理的壞死造成分解的死亡 組織和細胞碎片累積在細胞死亡位置或其附近。典型實例為壞痘。
[0006] 器官功能障礙為器官未表現(xiàn)出其所預(yù)期、所希望或通常功能。器官衰竭為器官功 能障礙至在無外部臨床介入的情況下無法維持正常穩(wěn)態(tài)的程度。運二種病癥在生理素亂的 遞增程度連續(xù)時發(fā)生且廣泛地從輕度器官功能障礙至完全不可逆器官衰竭。器官功能障礙 和衰竭可為急性、發(fā)展迅速的（例如，急性傷害(諸如細菌感染、嚴重?zé)齻龋┑慕Y(jié)果），或可 為慢性、長時間發(fā)展的（例如，長期或延長時間暴露于器官毒性藥物的結(jié)果）。多器官功能障 礙綜合征(MODS,先前已知為多器官衰竭(M0F)或多系統(tǒng)器官衰竭(MS0F))是指同時有兩種 或更多種器官或器官系統(tǒng)(例如屯、血管和腎系統(tǒng))衰竭。在一些情況下，單一致病因子或事 件可認定為引發(fā)病程，但并非始終如此;功能障礙和衰竭可能由多重因素造成，和/或可能 永遠無法確定致病因子。常見的最接近的原因是局部缺血W及緊接著炎癥和壞死。
[0007] 器官功能障礙和衰竭有重要臨床和經(jīng)濟影響。臨床介入的成本極高，且通常設(shè)及 對急性和慢性疾病二者的密集的生命支持措施。大致來說，死亡率為約30%至約100%，且 從1980年代起未顯著改變。存活機會隨所設(shè)及的器官數(shù)目增加而減少，尤其是設(shè)及屯、血管 功能障礙時。就存活患者而言，可能有許多年未完全恢復(fù)正常功能，或可能永遠不會恢復(fù)正 常功能。
[000引當(dāng)前并無可獲得的逆轉(zhuǎn)已確立的器官衰竭的藥劑，且療法局限于治療根本原因 (root cause)(若已知病因）W及支持性照顧，諸如保護血流動力學(xué)、體液水平、pH平衡和呼 吸。
[0009] 嚴重器官衰竭之一種可能治療是移植來自捐贈者的器官。然而，摘取W供移植用 的器官亦會經(jīng)歷因局部缺血體液流失、pH改變、酬酸癥和與從捐贈者移出且在運輸和膽存 期間暴露于活體外環(huán)境相關(guān)的其它問題所造成的功能障礙。例如，高含量炎癥細胞激素會 存在于移植前的器官中，且會造成運輸和膽存期間的損害。即使例如通過在運輸期間將器 官浸泡在專用流體來小屯、保持器官功能，活力的保存仍為重大挑戰(zhàn)，且需要可維持所摘取 的器官的活力的替代和/或經(jīng)改良的藥劑。尤其有利的是具有與所捐贈器官W及移植接受 者身體完全生物相容的藥劑。
[0010] 迫切需要預(yù)防和治療器官和器官系統(tǒng)功能障礙和/或衰竭的藥劑和方法，包括預(yù) 防和治療器官功能障礙和衰竭的根本原因和/或癥狀，諸如敗血癥、局部缺血、不需要的炎 癥和細胞死亡。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供氧化膽固醇硫酸醋(0CS)的各種用途，包括預(yù)防和/或治療活體內(nèi)和活 體外器官的局部缺血(例如，來自手術(shù)）、壞死、細胞調(diào)亡、器官功能障礙和/或器官衰竭的方 法。該方法包括使所關(guān)注器官與至少一種氧化膽固醇硫酸醋(0CS)接觸。若所關(guān)注器官在患 者體內(nèi)（活體內(nèi)），則接觸通常設(shè)及對懷有該器官的患者施用有效或足W預(yù)防和/或治療該 器官功能障礙和/或衰竭的量的至少一種0CS。有利的，已發(fā)現(xiàn)該至少一種0CS即使口服亦是 高度生物可利用的。若器官已從受試者（即，從捐贈者)摘取，和/或正準(zhǔn)備從捐贈者摘取，貝U 接觸通常設(shè)及將至少一種0CS施加至該器官。
[0012] 此外，本申請公開內(nèi)容提供通過對患者施用有效或足W預(yù)防和/或治療下述疾病 和病癥的量的至少一種0CS，來預(yù)防和/或治療導(dǎo)致和/或造成在該有需要的患者體內(nèi)的器 官功能障礙/衰竭或者W其它方式與之相關(guān)的疾病或病癥的方法。
[0013] 本申請公開內(nèi)容提供在有需要的受試者中預(yù)防性治療或治療因手術(shù)所造成的局 部缺血的方法，其包括對該受試者施用足W預(yù)防性治療或治療局部缺血的量的5-膽醬締- 3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S)。在一些方面中，局部缺血包括選自下列的至少一個成員：屯、 臟局部缺血、腦局部缺血、腸局部缺血、肢體局部缺血和皮膚局部缺血。在其它方面中，預(yù)防 性治療或治療局部缺血包括減少該受試者的炎癥、組織壞死、器官壞死、中風(fēng)風(fēng)險和再灌注 損傷中的一個或多個。在額外方面中，該手術(shù)包括屯、血管手術(shù)、屯、臟手術(shù)和動脈瘤手術(shù)中的 至少一個。在另外的方面中，25肥3S是在該手術(shù)之前施用不超過屯天，例如至少在該手術(shù)前 不超過屯天開始每天基礎(chǔ)（daily basis)施用。在其它方面中，25HC3S是在該手術(shù)期間施 用。在另外其它方面中，2甜C3S是在該手術(shù)之后施用不超過屯天，例如至少在該手術(shù)后每天 基礎(chǔ)施用不超過屯天。在一些方面中，該手術(shù)不是肝臟手術(shù)。在其它方面中，該手術(shù)不是移 植手術(shù)。
[0014] 本發(fā)明的方面亦提供在有需要的受試者中預(yù)防或治療一個或多個器官或器官系 統(tǒng)功能障礙或衰竭的方法，其包括對該受試者施用足W預(yù)防或治療該器官或器官系統(tǒng)的功 能障礙或衰竭的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(2甜C3S)，其中若該一個或多個器官包 含肝臟，則該施用進行不超過14天(2周）。在一些方面中，該一個或多個器官包含選自下列 的至少一個成員：肝臟、腎臟、屯、臟、腦和膜腺。在額外方面中，該功能障礙或衰竭是由對乙 酷氨基酪(ATMP)所致。在另外的方面中，該25HC3S是在ATMP的施用一周內(nèi)施用。在另外其它 方面中，該功能障礙或衰竭為多器官功能障礙綜合征(MODS)。
[0015] 本發(fā)明其它方面提供移植多個細胞、器官或組織之一的方法，其包括i)從捐贈者 移除一個或多個細胞、器官或組織，ii)使該一個或多個來自捐贈者的細胞、器官或組織與 足W保存該多個細胞、器官或組織之一的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S)接 觸；W及iii)將該一個或多個細胞、器官或組織移植至接受者。在另外的方面中，該一個或 多個細胞、器官或組織不是肝臟細胞、肝臟器官或肝臟組織。
[0016] 本發(fā)明的額外方面提供保存活體外細胞、器官或組織的方法，其包括使該活體外 細胞、器官或組織與足W保存該細胞、器官或組織的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋 (2甜CSS)接觸。
[0017] 本發(fā)明的另外方面提供在有需要的受試者中預(yù)防或治療急性肝臟衰竭和/或腎臟 衰竭的方法，其包括對該受試者施用有效預(yù)防或治療該急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭的量 的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S);其中該急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭是由對乙 酷氨基酪(ATMP)所致。
[001引本發(fā)明的其它方面：
[0019] 1.-種預(yù)防活體外細胞死亡的方法，其包括
[0020] 使該活體外細胞與足W預(yù)防該細胞死亡的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋 (2甜CSS)接觸。
[0021] 2.如第1項的方法，其中該細胞正經(jīng)歷細胞調(diào)亡或壞死。
[0022] 3.-種預(yù)防在患者中細胞死亡的方法，其包括對該受試者施用足W預(yù)防該細胞死 亡的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)。
[0023] 4.如第3項的方法，其中該細胞正經(jīng)歷細胞調(diào)亡或壞死。
[0024] 5.-種在有需要的受試者中預(yù)防性治療或治療局部缺血的方法，其包括
[0025] 對該受試者施用足W預(yù)防性治療或治療局部缺血的量的5-膽醬締-3,25-二醇3- 硫酸醋（25HC3S)。
[0026] 6.如第5項的方法，其中該局部缺血包括選自下列的至少一個成員：屯、臟局部缺 血、腦局部缺血、腸局部缺血、肢體局部缺血和皮膚局部缺血。
[0027] 7.如第5或6項的方法，其中該預(yù)防性治療或治療包括減少該受試者的炎癥、組織 壞死、器官壞死、中風(fēng)和再灌注損傷中的至少一個。
[002引8.如第5至7項中任一項的方法，其中該局部缺血是由手術(shù)所致。
[0029] 9.如第8項的方法，其中該手術(shù)包括屯、血管手術(shù)、屯、臟手術(shù)和動脈瘤手術(shù)中的至少 一個。
[0030] 10.如第8或9項的方法，其中該25肥3S是在該手術(shù)之前施用不超過7天。
[0031] 11.如第8至10項中任一項的方法，其中該25肥3S是在該手術(shù)期間施用。
[0032] 12.如第8至11項中任一項的方法，其中該25肥3S是在該手術(shù)之后施用不超過7天。
[0033] 13.如第8至12項中任一項的方法，其中該手術(shù)不是肝臟手術(shù)。
[0034] 14.如第8至13項中任一項的方法，其中該手術(shù)不是移植手術(shù)。
[00巧]15.如第5至14項中任一項的方法，其中該25HC3S是W范圍為約O.OOlmg/kg/日至 約lOOmg/kg/日的劑量施用該受試者。
[0036] 16.-種在有需要的受試者中預(yù)防性治療或治療因手術(shù)所造成的局部缺血的方 法，其包括
[0037] 對該受試者施用足W預(yù)防性治療或治療局部缺血的量的5-膽醬締-3,25-二醇3- 硫酸醋（25HC3S)。
[0038] 17.如第16項的方法，其中該局部缺血包括選自下列的至少一個成員：屯、臟局部缺 血、腦局部缺血、腸局部缺血、肢體局部缺血和皮膚局部缺血。
[0039] 18.如第16或17項的方法，其中該預(yù)防性治療或治療包括減少該受試者的炎癥、組 織壞死、器官壞死、中風(fēng)風(fēng)險和再灌注損傷中的一個或多個。
[0040] 19.如第16至18項中任一項的方法，其中該手術(shù)包括屯、血管手術(shù)、屯、臟手術(shù)和動脈 瘤手術(shù)中的至少一個。
[0041 ] 20.如第16至19項中任一項的方法，其中該25HC3S是在該手術(shù)之前施用不超過7 天。
[0042] 21.如第16至20項中任一項的方法，其中該25肥3S是在該手術(shù)期間施用。
[0043] 22.如第16至21項中任一項的方法，其中該25HC3S是在該手術(shù)之后施用不超過7 天。
[0044] 23.如第16至22項中任一項的方法，其中該手術(shù)不是肝臟手術(shù)。
[0045] 24.如第16至23項中任一項的方法，其中該手術(shù)不是移植手術(shù)。
[0046] 25.如第16至24項中任一項的方法，其中該25肥3S是W范圍為約O.OOlmg/kg/日至 約lOOmg/kg/日的劑量施用該受試者。
[0047] 26.-種在有需要的受試者中預(yù)防或治療細胞、組織和/或器官壞死的方法，其包 括
[0048] 對該受試者施用足W預(yù)防或治療該細胞、組織和/或器官壞死的量的5-膽醬締-3， 25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)。
[0049] 27.如第26項的方法，其中該細胞、組織和/或器官包含選自下列的至少一個成員： 肝臟、腎臟、屯、臟、腦和膜腺。
[0050] 28. -種預(yù)防包含壞死細胞的組織或器官內(nèi)的壞死擴散的方法，其包括
[0051] 對該組織或器官施用足W預(yù)防該組織或器官內(nèi)的壞死擴散的量的5-膽醬締-3， 25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)。
[0052] 29.-種預(yù)防細胞的細胞調(diào)亡的方法，其包括
[0053] 使該細胞與有效預(yù)防該細胞死亡的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S) 接觸。
[0054] 30. -種最小化組織或器官中的細胞的細胞調(diào)亡的方法，其包括使所述細胞與足 W最小化該組織或器官中的細胞的細胞調(diào)亡的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋 (2甜CSS)接觸。
[0055] 31.-種在有需要的受試者中預(yù)防或治療一個或多個器官或器官系統(tǒng)功能障礙或 衰竭的方法，其包括
[0056] 對該受試者施用足W預(yù)防或治療該器官或器官系統(tǒng)的功能障礙或衰竭的量的5- 膽醬締-3，25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，
[0057]其中若該一個或多個器官包含肝臟，則出現(xiàn)該施用不超過14天。
[005引32.如第31項的方法，其中該一個或多個器官包含選自下列的至少一個成員：肝 臟、腎臟、屯、臟、腦和膜腺。
[0059] 33.如第31或32項的方法，其中該功能障礙或衰竭是由對乙酷氨基酪(ATMP)所致。
[0060] 34.如第33項的方法，其中該25肥3S是在ATMP的施用一周內(nèi)施用。
[0061] 35.如第31至34項中任一項的方法，其中該功能障礙或衰竭為多器官功能障礙綜 合征(MODS)。
[0062] 36.如第31至35項中任一項的方法，其中該25肥3S是W范圍為約O.OOlmg/kg/日至 約lOOmg/kg/日的劑量施用。
[0063] 37.-種在有需要的受試者中預(yù)防或治療急性肝臟衰竭和/或急性腎臟衰竭的方 法，其包括
[0064] 對該受試者施用有效預(yù)防或治療該急性肝臟衰竭和/或急性腎臟衰竭的量的5-膽 醬締-3，25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)。
[0065] 38.如第37項的方法，其中該急性肝臟衰竭和/或急性腎臟衰竭是由對乙酷氨基酪 (ATMP)所致。
[0066] 39.如第37或38項的方法，其中該25HC3S是在該急性肝臟衰竭和/或急性腎臟衰竭 發(fā)作之一天內(nèi)施用。
[0067] 40.如第37至39項的方法，其中該25HC3S是在該急性肝臟衰竭和/或急性腎臟衰竭 診斷后施用至多2周。
[006引 41.如第37至40項中任一項的方法，其中該25肥3S是W范圍為約O.OOlmg/kg/日至 約lOOmg/kg/日的劑量施用該受試者。
[0069] 42.-種在正經(jīng)歷或有經(jīng)歷器官或器官系統(tǒng)功能障礙或衰竭風(fēng)險的受試者中降低 死亡率風(fēng)險的方法，其包括
[0070] 對該受試者施用足W降低該死亡率風(fēng)險的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋 (2甜〔35)。
[007。 43. -種保存活體外細胞、器官或組織的方法，其包括
[0072] 使該活體外細胞、器官或組織與足W保存該細胞、器官或組織的量的5-膽醬締-3， 25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)接觸。
[0073] 44.-種移植多個細胞、器官或組織之一的方法，其包括
[0074] 從捐贈者移除一個或多個細胞、器官或組織，
[0075] 使該一個或多個來自捐贈者的細胞、器官或組織與足W保存該多個細胞、器官或 組織之一的量的5-膽醬締-3，25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)接觸；W及
[0076] 將該一個或多個細胞、器官或組織移植至接受者。
[0077] 45.如第44項的方法，其中該一個或多個細胞、器官或組織不是肝臟細胞、肝臟器 官或肝臟組織。
[007引 46.-種組合物，其包含
[0079] 活體外細胞、器官、或組織W及5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)。
[0080] 47.如第46項的組合物，其另外包含經(jīng)充氧的生理學(xué)上相容載體介質(zhì)。
[0081] 48.-種組合物，其包含：
[0082] -種活性藥劑，其至少選自下列的至少一個成員:布洛芬、阿司匹林和對乙酷氨基 酪；
[0083] 5-膽醬締-3，25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)。
[0084] 49.-種在有需要的受試者中預(yù)防性治療或治療敗血癥的方法，其包括
[0085] 對該受試者施用足W預(yù)防性治療或治療敗血癥的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫 酸醋（25肥3S)。
[0086] 50.如申請專利范圍第49項的方法，其中該預(yù)防性治療或治療敗血癥包括預(yù)防性 治療或治療與敗血癥相關(guān)損害，其中該損害為任選地一個或多個器官的功能障礙或衰竭。
[0087] 51.如第50項的方法，其中該一個或多個器官包含選自下列的至少一個成員：肝 臟、腎臟、屯、臟、腦和膜腺。
[0088] 52. -種在有需要的受試者中預(yù)防或治療與細胞或組織相關(guān)的壞死和/或細胞調(diào) 亡的方法，其包括
[0089] 對該受試者施用有效預(yù)防或治療該壞死和/或細胞調(diào)亡的量的5-膽醬締-3,25-二 醇3-硫酸醋（25肥3S)和5-膽醬締3，25-二醇二硫酸醋（25HCDS)之一或二者。
[0090] 53.如第52項的方法，其中該組織為肝臟組織和/或腎臟組織。
[0091] 54.如第53項的方法，其中該壞死是由對乙酷氨基酪(ATMP)所致。
[0092] 55.-種在有需要的受試者中預(yù)防或治療急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭的方法，其 包括
[0093] 對該受試者施用有效預(yù)防或治療該急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭的量的5-膽醬 締-3，25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)和5-膽醬締3，25-二醇二硫酸醋(25HCDS)之一或二者。
[0094] 56.如第55項的方法，其中該急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭是由對乙酷氨基酪 (ATMP)所致。
[00巧]57.如第3、4、26至28、42和49至56項中任一項的方法，其中該25肥3S是W范圍為約 0.0 Olmg/kg/日至約lOOmg/kg/日的劑量施用該受試者。
[0096] 58.如第3至28、31至42和49至57項中任一項的方法，其中該施用是口服或通過注 射施用。
[0097] 59.如第3至28、31至42和49至57項中任一項的方法，其中該施用是每日進行一次 至3次。
[0098] 60.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其用于包括預(yù)防細胞死亡的醫(yī)學(xué)治 療的方法。
[0099] 61.-種預(yù)防活體外細胞死亡的方法，其包括
[0100] 使該細胞與足W預(yù)防該細胞死亡的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S) 接觸。
[0101] 62.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S)，其是用于預(yù)防性治療或治療局部缺 血的方法。
[0102] 63.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其是用于預(yù)防性治療或治療手術(shù)所 致的局部缺血的方法。
[0103] 64.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其是用于在有需要的受試者中預(yù)防 或治療細胞、組織和/或器官壞死的方法。
[0104] 65.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其是用于包括預(yù)防包含壞死細胞的 組織或器官內(nèi)的壞死擴散的醫(yī)學(xué)治療的方法。
[01化]66.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其用于包括預(yù)防細胞死亡的細胞調(diào) 亡的醫(yī)學(xué)治療的方法。
[0106] 67.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其是用于最小化組織或器官中的細 胞的細胞調(diào)亡的醫(yī)學(xué)治療的方法。
[0107] 68.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其是用于在有需要的受試者中預(yù)防 或治療一個或多個器官或器官系統(tǒng)功能障礙或衰竭的方法，其中若該一個或多個器官包含 肝臟，則該方法包括施用該5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)不超過14天。
[0108] 69.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其是用于在有需要的受試者中預(yù)防 或治療急性肝臟衰竭和/或急性腎臟衰竭的方法。
[0109] 70.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)，其是用于第67項，其中該急性肝臟衰 竭和/或急性腎臟衰竭是由對乙酷氨基酪(ATMP)所致。
[0110] 71.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其用于降低正經(jīng)歷或有經(jīng)歷器官或 器官系統(tǒng)功能障礙或衰竭風(fēng)險的受試者的死亡率風(fēng)險的方法。
[0111] 72.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)，其用于包括下列步驟的治療方法:從 捐贈者移除（任選地通過手術(shù)進行)一個或多個細胞、器官或組織；W及使該一個或多個細 胞、器官或組織活體外與足W保存該多個細胞、器官或組織之一的量的5-膽醬締-3,25-二 醇3-硫酸醋（25肥3S)接觸。
[0112] 73.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)，其用于包括下列步驟的治療方法:使 該一個或多個細胞、器官或組織活體外與足W保存該多個細胞、器官或組織之一的量的5- 膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)接觸；W及將該一個或多個細胞、器官或組織移植(任 選地通過手術(shù)進行)至接受者。
[0113] 74.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋(25肥3S)，其用于包括下列步驟的治療方法:從 捐贈者移除(任選地通過手術(shù)進行)一個或多個細胞、器官或組織;使該一個或多個細胞、器 官或組織活體外與足W保存該多個細胞、器官或組織之一的量的5-膽醬締-3,25-二醇3-硫 酸醋（25HC3S)接觸；W及將該一個或多個細胞、器官或組織移植(任選地通過手術(shù)進行）至 接受者。
[0114] 75.5-膽醬締-3，25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)，其是用于預(yù)防性治療或治療敗血癥 的方法。
[0115] 76.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S)和/或5-膽醬締-3,25-二醇二硫酸醋 (25HCDS)，其是用于在有需要的受試者中預(yù)防或治療與細胞或組織相關(guān)的壞死和/或細胞 調(diào)亡的方法。
[0116] 77.5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25HC3S)和/或5-膽醬締3,25-二醇二硫酸醋 (25HCDS)，其是用于在有需要的受試者中預(yù)防或治療急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭的方法。
【附圖說明】
[0117] 圖1A-D:25HC3S對于由對乙酷氨基酪所引發(fā)的急性肝臟衰竭的恢復(fù)的效果。正常 表示來自正常對照組小鼠的血清;ATMP表示來自經(jīng)對乙酷氨基酪和媒介物注射治療的小 鼠；4了1口+25肥35表示來自經(jīng)對乙酷氨基酪和25肥35注射的小鼠。4,41；1'表示丙氨酸氨基轉(zhuǎn) 移酶;B，AST表示天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;C，ALK表示堿性憐酸酶;D，LDH表示乳酸脫氨酶。各值 表示兩只動物的平均值。
[0118] 圖2A和B:25肥3S對于施用對乙酷氨基酪(ATMP)之后的恢復(fù)的效果。正常表示來自 正常對照組小鼠的血清;ATMP表示經(jīng)ATMP和媒介物治療的小鼠；ATMP+25肥3S表示經(jīng)ATMP和 25HC3S治療的小鼠。A，酶活性:ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALK，堿 性憐酸酶;LDH，乳酸脫氨酶;B，BUN(血尿素氮)和葡萄糖的血清濃度。各值表示兩只動物的 平均值。
[0119] 圖3A和B:在A、血液和B中的25肥3S的濃度，所顯示的大鼠組織接受高劑量ATMP。
[0120] 圖4:對照組和經(jīng)25HC3S治療的大鼠在肝臟局部缺血之后第1、2、3、4和10天的死亡 率數(shù)據(jù)。
[0121] 圖5A-D:對照組和經(jīng)治療大鼠（A，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) ;B，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移 酶(AST) ;C，堿性憐酸酶(AKP);和D，抗利尿激素(ADH))的相對酶活性(每分升血液的單位 數(shù)）。對照組大鼠接受媒介物;經(jīng)治療大鼠接受25肥3S。
[0122] 圖6A和B:腎臟局部缺血/再灌注實驗的血清肌酸和BUN值。A，W媒介物的百分比計 的血清肌酸水平;B，W媒介物的百分比計的血清BUN水平。
[0123] 圖7:屯、臟局部缺血/再灌注實驗的24小時存活率。
[0124] 圖8A-L:腦部局部缺血損傷之后的結(jié)果。A，7點神經(jīng)評分(neuroscore) ;B，20點神 經(jīng)評分;C，肢體放置;D，24小時病灶體積(mm3);E，7天病灶（lesioin)體積(mm3);F，24小時水 腫體積(mm3); G，7天水腫體積(mm3); Η，24小時病灶體積（％ ); I，7天水腫體積（％ ); J，24小時 Τ2病灶(ms);K，7天Τ2病灶(ms);L，體重(媒介物/假對照組（sham)、媒介物/中風(fēng)和媒介物/ 2甜C3S)。
[0125] 圖9A-C:敗血癥研究。對小鼠靜脈注射兩種不同濃度的脂多糖，然后注射媒介物或 25肥3SeA，40mg/kg LPS;B，30mg/kg LPS;C，4mg/ml LPS。
[0126] 圖10:來自第I階段1-4組群(cohort)的血漿樣本中的25肥3S水平。
[0127] 發(fā)明詳述
[0128] 本文描述用于預(yù)防和/或治療器官或器官系統(tǒng)功能障礙和/或衰竭的方法，W及治 療與器官衰竭相關(guān)的不需要的壞死和/或細胞調(diào)亡的方法。該方法包括使所關(guān)注器官與至 少一種氧化膽固醇硫酸醋(0CS)接觸。若所關(guān)注的器官是在患者體內(nèi)（活體內(nèi)），則接觸通常 設(shè)及對該患者施用有效或足W預(yù)防和/或治療該患者體內(nèi)的一個或多個器官或器官系統(tǒng)功 能障礙和/或衰竭(例如，足W預(yù)防或治療該患者所呈現(xiàn)的器官功能障礙或衰竭的至少一種 癥狀）的量的至少一種0CS。若器官已從一名受試者（即，從捐贈者）摘取，因運是在活體外， 則接觸通常設(shè)及使該器官與至少一種0CS接觸，即，將至少一種0CS供應(yīng)至該器官，W保存該 器官，即，維持該器官的活力，和/或因此維持該器官，直到其移植為止。
[0129] 本發(fā)明亦描述預(yù)防和/或治療導(dǎo)致、造成器官功能障礙和衰竭或是由器官功能障 礙和衰竭造成，或與器官功能障礙和衰竭相關(guān)的病癥的方法，例如預(yù)防和/或治療炎癥、細 胞死亡(例如壞死）、局部缺血、敗血癥和其它的后果。所述方法設(shè)及對有需要的受試者施用 有效或足W預(yù)防和/或治療該病癥的量的至少一種0CS。
[0130] 在一些方面中，通過本文所述方法治療的受試者群體可能具有或可能不具高膽固 醇水平的癥狀和/或經(jīng)診斷具有高膽固醇水平(高膽固醇血癥，例如血清中的膽固醇水平在 約200mg/dl或更高的范圍），或具有與高膽固醇水平相關(guān)的病癥，例如高血脂癥、動脈粥樣 硬化、屯、臟病、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、膽結(jié)石癥、膽汁郁積性肝病等。在一些方面中，通過本 文所述方法治療的受試者群體不具高膽固醇水平的癥狀和/或經(jīng)診斷未具有高膽固醇水平 (高膽固醇血癥，例如血清中的膽固醇水平在約200mg/dl或更高的范圍），或未具有與高膽 固醇水平相關(guān)的病癥，例如高血脂癥、動脈粥樣硬化、屯、臟病、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、膽結(jié) 石癥、膽汁郁積性肝病等。
[0131]在另外的方面中，通過本文所述方法治療的受試者群體可能具有或可能不具肝臟 病癥的癥狀和/或經(jīng)診斷為肝臟病癥，諸如肝炎、肝臟炎癥，其主要是由各種病毒所致，但亦 由一些毒物(例如酒精)所致；自體免疫（自體免疫性肝炎)或遺傳性病癥;非酒精性脂肪肝 疾病，其是與肥胖癥有關(guān)且特征為肝臟中富含脂肪相關(guān)的各類疾病，其會導(dǎo)致肝炎，即，脂 肪性肝炎（steatoh巧atitis)和/或肝硬化;肝硬化，即，因置換死亡肝細胞而在肝臟中形成 纖維性癒痕組織(肝細胞死亡可由例如病毒性肝炎、酒精中毒或與其它肝毒性化學(xué)藥品接 觸所致）；血色素沉積癥，其是造成鐵在身體中累積的遺傳性疾病，最終導(dǎo)致肝臟損害;肝癌 (例如原發(fā)性肝細胞癌或膽管癌W及轉(zhuǎn)移性癌癥，經(jīng)常來自胃腸道的其它部分）；威爾森氏 癥，其是造成身體保留銅的遺傳性疾病;原發(fā)性硬化性膽管炎，其是膽管的炎癥疾病，可能 為自然的自體免疫；原發(fā)性膽汁性肝硬化，其是小膽管的自體免疫疾病；布-加綜合征 (Budd-Chiari syn化ome)(肝靜脈阻塞）；吉爾伯特氏綜合征（Gnbe;rt's syn化ome)，其是 膽紅素代謝的遺傳性病癥，已發(fā)現(xiàn)占人群約5%;糖原膽積癥第II型；W及各種小兒肝臟疾 病，例如包括膽道閉鎖、α-1抗膜蛋白酶缺乏、埃拉基爾氏綜合征(alagi 1 le symlrome)和進 行性家族性肝內(nèi)膽汁郁積等。此外，亦可治療來自創(chuàng)傷的肝臟損害，例如，由事故、槍傷等所 致的損害。此外，可預(yù)防或治療由特定藥品所致的肝臟損害，例如抗屯、律不齊劑胺艦酬 (amiodarone)、各種抗病毒藥物(例如核巧類似物）、阿司匹林(極少作為兒童瑞耶氏綜合征 (Reye ' S syndrome )-部分）、皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶嶺（methotrexate)、他莫昔芬 (tamoxifen)、四環(huán)素等藥物已知會造成肝臟損害。在另外的方面中，通過本文所述方法治 療的受試者群體不具肝臟病癥的癥狀和/或經(jīng)診斷不是肝臟病癥，諸如肝炎、肝臟炎癥，其 主要是由各種病毒所致，但亦由一些毒物(例如酒精)所致；自體免疫（自體免疫性肝炎)或 遺傳性病癥;非酒精性脂肪肝疾病，其是與肥胖癥有關(guān)且特征為肝臟中富含脂肪相關(guān)的各 類疾病，其會導(dǎo)致肝炎，即，脂肪性肝炎和/或肝硬化;肝硬化，即，因置換死亡肝細胞而在肝 臟中形成纖維性癒痕組織(肝細胞死亡可由例如病毒性肝炎、酒精中毒或與其它肝毒性化 學(xué)藥品接觸所致）；血色素沉積癥，其是造成鐵在身體中累積的遺傳性疾病，最終導(dǎo)致肝臟 損害;肝癌(例如原發(fā)性肝細胞癌或膽管癌W及轉(zhuǎn)移性癌癥，經(jīng)常來自胃腸道的其它部分）； 威爾森氏癥，其是造成身體保留銅的遺傳性疾病;原發(fā)性硬化性膽管炎，其是膽管的炎癥疾 病，可能為自然的自體免疫;原發(fā)性膽汁性肝硬化，其是小膽管的自體免疫疾病;布-加綜合 征(肝靜脈阻塞）；吉爾伯特氏綜合征，其是膽紅素代謝的遺傳性病癥，已發(fā)現(xiàn)占人口約5%; 糖原膽積癥第II型；W及各種小兒肝臟疾病，例如包括膽道閉鎖、α-1抗膜蛋白酶缺乏、埃拉 基爾氏綜合征和進行性家族性肝內(nèi)膽汁郁積等。此外，亦可治療來自創(chuàng)傷的肝臟損害，例 如，由事故、槍傷等所致的損害。此外，可預(yù)防或治療由特定藥品所致的肝臟損害，例如抗屯、 律不齊劑胺艦酬(amiodarone)、各種抗病毒藥物(例如核巧類似物）、阿司匹林(極少作為兒 童瑞耶氏綜合征(R巧e ' s syn化ome) -部分）、皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶嶺(methotrexate)、他莫 昔芬(tamoxifen)、四環(huán)素等藥物已知會造成肝臟損害。
[0132] 在另外的方面中，通過本文所述方法治療的受試者群體可能具有或可能不具非酒 精性脂肪肝疾病(NA化D)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的癥狀。在另外的方面中，通過 本文所述方法治療的受試者群體不具非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性 肝炎(NA甜)的癥狀。
[0133] 定義
[0134] 全文使用下列定義：
[0135] 預(yù)防和治療
[0136] 如本文所使用的"預(yù)防性治療"Γ預(yù)防性的治療"、"預(yù)防性地治療"等）和"預(yù)防" ("prevention、preventing"等)是指通過對有需要的受試者預(yù)防性施用至少一種0CS來避 開或避免疾病或不需要的病癥的至少一種癥狀(諸如器官功能障礙或衰竭)發(fā)生。通常，"預(yù) 防性"或"預(yù)防"是指減少患者發(fā)展病癥的可能性。典型地，該受試者被本領(lǐng)域的技術(shù)人員視 為處于易發(fā)展該疾病或不需要的病癥的至少一種癥狀的風(fēng)險，或被視為在無醫(yī)療介入下可 能發(fā)展該疾病/病癥的至少一種癥狀。然而，通常，就"預(yù)防"或"預(yù)防性治療"而言，在該受試 者具有或已知或確認具有該疾病的癥狀(病癥、障礙、癥狀等;除非另外指明，否則所述術(shù)語 于本文中可互換使用）之前進行施用。換言之，癥狀可能尚未明顯或可觀察到。該受試者可 被視為因各種因素而具有風(fēng)險，所述因素包括但不局限于:遺傳素質(zhì)；即將發(fā)生的醫(yī)療或手 術(shù)程序(例如手術(shù)，使用成像用的顯影劑染料、化學(xué)療法等）；最近發(fā)生的一些或疑似或無法 避免的未來暴露于有毒藥劑(例如，有毒化學(xué)或藥品、福射等）；或暴露于或經(jīng)歷與正在預(yù)防 的疾病/病癥發(fā)展有關(guān)的其它應(yīng)激因子或與應(yīng)激因子的組合。在預(yù)防器官功能障礙/衰竭的 本申請公開內(nèi)容的一些方面中，該受試者可已顯示器官功能障礙/衰竭的可能前兆的 (precursor)癥狀，例如局部缺血、敗血癥、有害或不適當(dāng)?shù)难装Y水平、有害的細胞死亡、壞 死等。在運種方面中，該受試者的治療可預(yù)防該前兆病癥的傷害性或有害影響或后果（結(jié) 果）。疾病或病癥的"預(yù)防"或"預(yù)防性治療"會設(shè)及完全預(yù)防可檢測癥狀發(fā)生，或者，可設(shè)及 減輕或減弱在無本文所提供的醫(yī)療介入下（即，除非施用一種或多種0CS)會發(fā)生的該疾病 的至少一種癥狀的程度、嚴重性或持續(xù)時間?；蛘撸撌茉囌呖赡芙?jīng)歷早期癥狀且預(yù)防其進 展至全面發(fā)作的疾病。
[0137] 在一些方面中，所預(yù)防的疾病后果或結(jié)果是該受試者死亡。
[0138] "治療"Ureatment、treating等）在本文是用W指對已展現(xiàn)該疾病至少一種癥狀 的受試者施用至少一種0CS。換言之，已在該受試者身上測量、檢測或觀察到已知與該疾病 相關(guān)的至少一種參數(shù)。如本文所述治療的器官功能障礙/衰竭和/或其前兆是由某種程度上 可預(yù)測的因素所致(例如，詳見會導(dǎo)致器官功能障礙/衰竭的疾病和病癥的上述描述），或由 未預(yù)期的原因所致，諸如因事故(娛樂和非娛樂)造成的創(chuàng)傷、戰(zhàn)爭、未確診的過敏性其它風(fēng) 險因素等。疾病的"治療"設(shè)及減輕或減弱，或在一些實例中，完全根除，在施用一種或多種 0CS之前或施用當(dāng)時存在的該疾病的至少一種癥狀。因此，例如，局部缺血的治療包括預(yù)防 或治療與局部缺血相關(guān)的損害，W及例如，敗血癥的治療包括預(yù)防或治療與敗血癥相關(guān)的 損害。
[0139] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解一個或多個器官功能障礙、器官衰竭和/或為器官功能 障礙或衰竭的前兆的一個或多個病癥會合并(comorbid)，即，可能同時存在于一個受試者 或個體中。例如，受試者可能具有造成器官衰竭的主動性敗血癥(active S邱sis)。因此，預(yù) 防和/或治療可重疊，使治療敗血癥同時預(yù)防器官衰竭發(fā)生;或治療局部缺血可預(yù)防或治療 在局部缺血情況之后發(fā)生的炎癥，若不施用0CS，此將會導(dǎo)致器官衰竭。
[0140] 用于本文所述的方法和組合物中的0CS的實例包括但不局限于5-膽醬締-3,25-二 醇3-硫酸醋（25肥3S);5-膽醬締3b，25-二醇二硫酸醋（25HCDS);(5-膽醬締3,27-二醇3-硫 酸醋）；（5-膽醬締3,27二醇3,27-二硫酸醋）；（5-膽醬締3,7-二醇3-硫酸醋）；（5-膽醬締3， 7-二醇3,7-二硫酸醋）；（5-膽醬締3,24-二醇3-硫酸醋）；（5-膽醬締3,24-二醇3,24-二硫酸 醋）；和(5-膽醬締3-醇24,25-環(huán)氧基(邱oxy)3-硫酸醋K25HC3S的掲示參見例如美國專利 第8,399,441號，該申請是^全文引用方式并入本文中。25肥05的掲示參見例如胖0 2013/ 154752，該申請是W全文引用方式并入。在特定方面中，0CS是選自5-膽醬締-3，25-二醇3- 硫酸醋(25HC3S)和5-膽醬締3b，25-二醇二硫酸醋(2甜CDS)(單獨或組合使用）。在另外的方 面中，該0CS為5-膽醬締-3，25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)。
[0141] 所述0CS通常為在體內(nèi)自然產(chǎn)生的0CS的合成版本。該外源性0CS可為非體內(nèi)自然 發(fā)現(xiàn)的施用形式，且濃度明顯高于自然產(chǎn)生的濃度。就25HC3S而言，自然水平的范圍通常為 例如約化g/ml或更少至高達約5ng/ml。經(jīng)0CS(例如25HC3S)治療的患者的血液或血漿中的 0CS(例如25肥3S)濃度通常大于約5ng/ml，和范圍通常為約50ng/ml至約5000ng/ml，諸如約 80ng/ml 至約 3000ng/ml，例如約 100 至約 2000ng/ml，或約 200 至約 lOOOng/ml。
[0142] 如本文所使用的"器官"是指包含在生物體的體內(nèi)進行一些特定功能的細胞和組 織的經(jīng)分化和/或相對獨立的身體結(jié)構(gòu)。"器官系統(tǒng)"是指在執(zhí)行身體功能時一起作用的二 個或更多個器官。中空器官為形成中空管或袋或包括腔室的內(nèi)臟器官（內(nèi)臟）。通過施用一 種或多種0CS或與一種或多種0CS接觸來預(yù)防和/或治療其功能障礙或衰竭的示例性器官包 括但不局限于:屯、臟、肺臟、（例如因例如與慢性哮喘相關(guān)的肺纖維化而受損的肺臟）、肝臟、 膜腺、腎臟、腦部、腸、結(jié)腸、甲狀腺等。在一些情況下，通過施用該一種或多種0CS來預(yù)防和/ 或治療的功能障礙或衰竭設(shè)及除了肝臟W外的器官，例如屯、臟、肺臟、膜腺、腎臟、腦部、腸、 結(jié)腸等。通常，除了另外指明，否則亦應(yīng)理解本文所述的提及"器官"的方法和組合物包括 "器官系統(tǒng)"。
[0143] "器官功能障礙"表示器官未表現(xiàn)其所預(yù)期功能的健康情況或狀態(tài)。器官功能代表 在生理范圍內(nèi)的個別器官的所預(yù)期功能。本領(lǐng)域的技術(shù)人員明白在健康檢查期間的器官的 個別功能。器官功能障礙通常設(shè)及任選地在無解剖損傷情況下，在器官中進行性和可能可 逆生理功能障礙發(fā)展的臨床綜合征。
[0144] "器官衰竭"表示器官功能障礙至在無外部臨床介入的情況下無法維持正常穩(wěn)態(tài) 的程度。
[0145] "急性器官功能障礙"是指在數(shù)天或數(shù)周(例如，在26周內(nèi)，在13周內(nèi)，在10周內(nèi)，在 5周內(nèi)，在4周內(nèi)，在3周內(nèi)，在2周內(nèi)，在1周內(nèi)，在5天內(nèi)，在4天內(nèi)，在3天內(nèi)，或在2天內(nèi)）迅速 發(fā)生的器官功能降低，通常是在無預(yù)先存在疾病的人身上發(fā)生。
[0146] "急性器官功能衰竭"是指在數(shù)天或數(shù)周(例如，在26周內(nèi)，在13周內(nèi)，在10周內(nèi)，在 5周內(nèi)，在4周內(nèi)，在3周內(nèi)，在2周內(nèi)，在1周內(nèi)，在5天內(nèi)，在4天內(nèi)，在3天內(nèi)，或在2天內(nèi)）迅速 發(fā)生的器官功能喪失，通常是在無預(yù)先存在疾病的人身上發(fā)生。例如，術(shù)語"急性腎臟衰竭" 意指腎功能迅速惡化到足w造成廢物累積在體內(nèi)。急性肝臟衰竭將于下文更詳細討論。
[0147] 如本文所使用的"局部缺血"是指至器官的血流降低。
[0148] 術(shù)語"敗血癥"和"敗血?。╯epticemia)"是指由微生物和其相關(guān)內(nèi)毒素侵入血流 所造成的發(fā)病狀態(tài)。
[0149] "內(nèi)毒素"是指微生物細胞的任何有害組分，諸如來自革蘭氏陰性菌細胞壁的脂多 糖、來自革蘭氏陽性菌的膚聚糖和來自霉菌細胞壁的甘露聚糖。
[0150] 氧化膽固醇硫酸醋(0CS)的施用的說明
[0151] 所述方法的實施通常設(shè)及鑒定患者罹患或具有發(fā)展器官功能障礙或衰竭的風(fēng)險， 或與器官功能障礙或衰竭相關(guān)的病癥，且通過適當(dāng)途徑施用一種或多種呈可接受形式的 0CS。待施用的確切劑量可視個別患者的年齡、性別、體重和整體健康狀態(tài)，W及該疾病的精 確病因而定。然而，一般就施用哺乳類(例如人類)來說，在每24小時每kg體重約0.001至約 lOOmg或更多的化合物，且優(yōu)選為每24小時每kg體重約0.01至約50mg的化合物，和更優(yōu)選為 每24小時每kg體重約0.1至約lOmg的化合物的范圍的劑量是有效的。每日劑量范圍通常為 每人每日約0.1毫克至約5000毫克的0CS，諸如25HC3S(或其藥學(xué)上可接受的鹽）。在一些方 面中，該劑量為每人每日約10毫克至約2000毫克，或為每人每日約100毫克至約1000毫克。 該劑量將隨施用途徑、生物利用度和所施用的特定制劑，W及根據(jù)正在預(yù)防或治療的疾病 的性質(zhì)而變動。此外，有效劑量可視諸如性別、年齡和患者的其它狀況等因素，W及正在治 療的疾病的程度或進展而變動。
[0152] 施用可為口服或胃腸外，其包括靜脈、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射等，或通 過其它途徑(例如經(jīng)皮、舌下、直腸和經(jīng)頰遞送、氣溶膠吸入、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、作為眼藥 水、經(jīng)由噴霧等）。施用的途徑將取決于性質(zhì)或所治療的病癥，例如取決于器官損傷和/或器 官衰竭的種類或程度，和/或相關(guān)的壞死和/或細胞調(diào)亡，和該治療為預(yù)防性或意欲進行治 愈。例如，為獲得在器官功能障礙發(fā)生前的預(yù)防效果，口服給藥可能足夠，尤其是基于口服 0CS的優(yōu)異生物利用度來看。此外，通過任何方法的化合物的施用可作為單一療法模式進 行，或與其它療法和治療型式(例如飲食規(guī)定等)配合。
[0153] 施用0CS的受試者通常為哺乳類，經(jīng)常為人類，但并非始終如此。亦預(yù)見該技術(shù)的 獸醫(yī)應(yīng)用，例如用于寵物(貓、狗等），或用于家畜和農(nóng)場動物，用于馬，甚至用于具有特殊價 值或在獸醫(yī)照護下的"野生"動物，例如在保護區(qū)或動物園的動物、正在休養(yǎng)的受傷動物等。
[0154] 在一些方面中，所述組合物是聯(lián)合其它治療型式施用，諸如各種止痛藥、抗關(guān)節(jié)炎 藥劑、各種化學(xué)療法藥劑、抗生素等，視困擾該受試者的疾病而定。"聯(lián)合"是指施用該一種 或多種額外藥劑的獨立制劑W及將該一種或多種額外藥劑包括在本發(fā)明的組合物中二者。 特別是，0CS可聯(lián)合已知導(dǎo)致會器官損害的藥劑施用，W預(yù)防該器官損害。例如，當(dāng)阿司匹 林、布洛芬和對乙酷氨基酪是長期使用或由特定需要小屯、的群體(例如非常年幼者或老年 人等)使用，或當(dāng)過量攝入時，均具有可能的嚴重器官損害副作用。因此，可預(yù)見包含至少一 種0CS和一種或多種運類藥劑的劑量形式。
[0155] 有效保護W防阿司匹林、布洛芬或?qū)σ铱岚被宜l(fā)的器官損傷的0CS的量可 由標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)決定。此外，活體外或活體內(nèi)分析可任選地用W協(xié)助鑒定最佳劑量范圍。精 確的待使用劑量亦取決于施用途徑，且可根據(jù)醫(yī)師的判斷和各患者的狀況決定。然而，適用 的口服每日劑量為每人每日約0.1毫克至約5000毫克的0CS，諸如25HC3S(或其藥學(xué)上可接 受的鹽）。在一些方面中，口服劑量為每人每日約10毫克至約2000毫克，或為每人每日約100 毫克至約1000毫克。通常預(yù)想口服組合物是供預(yù)防性用途，例如當(dāng)長時間（數(shù)周、數(shù)個月或 數(shù)年)使用可能危險的藥劑且需要預(yù)防器官損害或其它副作用時。然而，當(dāng)需要治療已發(fā)生 的損害時，所述組合物通常配制為供胃腸外施用用，或更常配制為供靜脈內(nèi)施用用。
[0156] 所述化合物可W純形式或W藥學(xué)上可接受的制劑形式(包括合適的馳劑、黏合劑 等）(通常稱為"載體"），或作為藥學(xué)上可接受的鹽(例如堿金屬鹽，諸如鋼、鐘、巧或裡鹽、錠 等)或其它復(fù)合物施用。應(yīng)理解的是，藥學(xué)上可接受的制劑包括常規(guī)W制備可注射劑型和固 體劑型（諸如錠劑和膠囊）W及氣溶膠化劑型的液體和固體材料。此外，所述化合物可與水 性或油基媒介物配制。水可用作組合物的制劑(例如可注射組合物）的載體，其亦可包括常 規(guī)緩沖劑和藥劑W使該組合物為等滲。其它可能添加劑和其它材料(優(yōu)選為常被視為安全 [GRAS]的那些)包括:著色劑；調(diào)味劑;表面活性劑（TWEEN?、油酸等）；溶劑、穩(wěn)定劑、 馳劑和黏合劑或囊封劑(乳糖、脂質(zhì)體等）。固體稀釋劑和賦形劑包括乳糖、淀粉、常規(guī)崩解 劑、涂層等。亦可使用防腐劑，諸如對徑苯甲酸甲醋或氯化烷基二甲基芐基錠(benzalkium chloride)。視制劑而定，預(yù)期活性組分（至少一種0CS)將存在為該組合物的約1 %至約 99%，且媒介物"載體"將構(gòu)成該組合物的約1%至約99%。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可包括任何 適用的藥學(xué)上可接受的添加劑或附加物至所述添加劑或附加物不阻礙或干擾所述0CS的療 效的程度?？墒┯没蚬才渲频钠渌m用藥劑亦包括用W例如降低對乙酷氨基酪毒性的其它 藥劑，包括但不局限于：甲硫氨酸的代謝物和/或谷脫甘膚生物合成途徑，諸如S-腺巧基半 脫氨酸(SAH)、S-甲基甲硫氨酸(SMM)、半脫氨酸、甜菜堿等，或其各種形式和/或鹽，例如乙 酷基半脫氨酸(例如，靜脈內(nèi)N-乙酷基半脫氨酸）、各種營養(yǎng)品等。
[0157] 本發(fā)明的化合物的施用可為間歇性，或W逐漸或連續(xù)、恒定或受控制速率施用。此 夕h該藥學(xué)制劑施用的每日時間和每日次數(shù)可變化，且由熟練的醫(yī)師(諸如內(nèi)科醫(yī)師)最佳 決定。例如，該化合物可在過量施用，例如，施用造成器官損害的過量藥劑的1周內(nèi)，諸如1天 內(nèi)、12小時內(nèi)、1小時內(nèi)、或10分鐘內(nèi)施用。該化合物可在手術(shù)之前每日施用至少一次(例如， 每日兩次)為時至少1個月或至少1周，或于手術(shù)之前至少1天，或甚是在手術(shù)期間，例如，與 器官衰竭相關(guān)或有關(guān)聯(lián)或會造成器官衰竭的手術(shù)（例如，設(shè)及刻意局部缺血/再灌注的手 術(shù)）。該化合物亦可在手術(shù)之后基于至少每日基礎(chǔ)(例如，每日兩次)施用至少1天、至少1周、 或至少1個月。例如，該手術(shù)可為屯、臟手術(shù)(例如，冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG))、屯、血管手 術(shù)、屯、臟-肺臟移植、肺臟手術(shù)(例如肺栓塞手術(shù)）、深層靜脈栓塞化VT)手術(shù)、腦部手術(shù)、肝臟 手術(shù)、膽管手術(shù)、腎臟手術(shù)(例如腎結(jié)石手術(shù)）、胃腸手術(shù)(例如腸手術(shù)、腸阻塞、憩室炎、或腸 扭轉(zhuǎn)（intestinal torsion)手術(shù)）、或動脈瘤手術(shù)。在一些情況下，諸如當(dāng)待治療的一個或 多個器官包括肝臟時，該施用可出現(xiàn)不超過14天，諸如不超過10天、不超過8天、不超過5天、 或不超過1天。
[0158] 該0CS通常作為制備成固體形式(諸如錠劑、丸劑、粉末、栓劑、各種緩釋或延長時 間釋放制劑等）的組合物，或作為液體溶液、懸浮液、乳液等、或適于注射和/或靜脈內(nèi)施用 的液體施用。亦可制備適于在施用的溶于、或懸浮于液體的固體形式。所述活性成分可與藥 學(xué)上可接受且可與所述活性成分相容的賦形劑(例如藥學(xué)和生理上可接受的載體)混合。適 用的賦形劑包括例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等，或其組合。此外，該組合物可含有少量 輔助物質(zhì)，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑等?？诜┬涂砂ǜ鞣N不同增稠劑、調(diào)味劑、稀 釋劑、乳化劑、分散助劑、黏合劑、涂層等。本發(fā)明的組合物可含有任何運種額外成分w提供 該適于所欲施用途徑的形式的組合物。制劑中的最終OCS量亦可變動，但通常為約為約1- 99%。還有其它用于本發(fā)明的適用制劑可見例如Remington ' S pharmaceutical Sciences (賓州費城，第19版（1995));和Akers,Michael J.Sterile Drug ProductsiFormulation, P曰ck曰ging,Manuf曰cturing 曰nd Qu曰lity;Inform曰 He曰Ithc曰re出片反（2010)。
[0159] 本發(fā)明的組合物（制劑)可經(jīng)配制用于且通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何適用 方法施用，所述方法包括但不局限于：口服、注射、直腸、吸入、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、作為眼藥 水、經(jīng)由噴霧施用等。在一些方面中，施用模式為口服、注射或靜脈內(nèi)施用。典型地，當(dāng)預(yù)防 性使用時，口服特別有效，W例如預(yù)防器官損害(例如由壞死和/或細胞調(diào)亡所者），器官損 害在患者長時間（例如，數(shù)周、數(shù)個月或數(shù)年)服用器官損害藥劑會發(fā)生。當(dāng)已發(fā)生損害時， 尤其是當(dāng)診斷為急性器官衰竭時，施用途徑通常為胃腸外或靜脈內(nèi)施用W加速0CS的遞送。
[0160] 預(yù)防和/或治療器官和/或器官系統(tǒng)功能障礙和/或衰竭
[0161] 在一些方面中，本發(fā)明提供用于預(yù)防和/或治療有需要的受試者有需要的受試者 的一個或多個器官或器官系統(tǒng)功能障礙和/或衰竭的方法。在一些方面中，該器官和/或器 官系統(tǒng)功能障礙和/或衰竭為急性的。
[0162] 所述方法可包括對該受試者施用治療有效或充分量的一種0CS。該量是足W預(yù)防 和/或治療正在治療的器官的功能障礙，或預(yù)防正在治療的器官衰竭。在一些方面中，所治 療的器官衰竭為多器官功能障礙綜合征(MODS)。所述方法通常包括鑒定或診斷需要此種治 療的受試者，例如，從運種治療受益的受試者，例如易于器官功能障礙或衰竭，或已展現(xiàn)器 官功能障礙或衰竭的至少一種征象或癥狀者。例如，該受試者可為特定患者群體之一，諸如 具有因急性傷害（例如因細菌感染、嚴重?zé)齻?、?chuàng)傷等造成的急性器官損傷）、或慢性病癥 (長期暴露于器官損害性藥品）和/或來自其它下文將更詳細討論的原因所造成的疾病的受 試者。
[0163] 本發(fā)明所針對的患者群體亦可如下文定義。SOFA系統(tǒng)是在1994年的European Society of Intensive化re且在1996年進一步修訂。SOFA為每日六次器官功能障礙/衰竭 評分測量多器官衰竭。各器官是分級為〇(正常）至4(最異常），提供0至24分的每日評分。 SOFA的目的是產(chǎn)生供臨床醫(yī)務(wù)人員用的簡單、可靠且連續(xù)的評分。連續(xù)評估在重癥監(jiān)護病 房（ICU)或住院前幾天期間的器官功能障礙為良好的預(yù)后指標(biāo)。平均和最高SOFA評分為結(jié) 果的特別有用預(yù)測因子。
[0164] 在特定方面中，根據(jù)本發(fā)明的患者群體為具有至少一種SOFA評分作為較低闊值 者，在住院或進入重癥監(jiān)護病房（ICU)當(dāng)天的呼吸、或肝臟、或凝血、或屯、血管、或CNS、或腎 臟的臨床標(biāo)準(zhǔn)為1。因此，該患者群體需要根據(jù)本發(fā)明的治療介入，因而需要預(yù)防或減少器 官功能障礙或器官衰竭。
[0165] 在其它特定方面中，根據(jù)本發(fā)明的患者群體為具有至少兩種SOFA評分，根據(jù)本發(fā) 明作為較低闊值者，在住院或進入重癥監(jiān)護病房（ICU)當(dāng)天的呼吸和/或肝臟和/或凝血和/ 或或屯、血管和/或CNS和/或腎臟的臨床標(biāo)準(zhǔn)其中兩個各為1。因此，該患者群體需要根據(jù)本 發(fā)明的治療介入，因而需要預(yù)防或減少器官功能障礙或器官衰竭。
[0166] 在其它特定方面中，根據(jù)本發(fā)明的患者群體為具有至少Ξ種SOFA評分，根據(jù)本發(fā) 明作為較低闊值者，在住院或進入重癥監(jiān)護病房（ICU)當(dāng)天的呼吸和/或肝臟和/或凝血和/ 或或屯、血管和/或CNS和/或腎臟的臨床標(biāo)準(zhǔn)其中Ξ個各為1。因此，該患者群體需要根據(jù)本 發(fā)明的治療介入，因而需要預(yù)防或減少器官功能障礙或器官衰竭。
[0167] 在其它特定方面中，根據(jù)本發(fā)明的患者群體為具有至少四種SOFA評分，根據(jù)本發(fā) 明作為較低闊值者，在住院或進入重癥監(jiān)護病房（ICU)當(dāng)天的呼吸和/或肝臟和/或凝血和/ 或或屯、血管和/或CNS和/或腎臟的臨床標(biāo)準(zhǔn)其中四個各為1。因此，該患者群體需要根據(jù)本 發(fā)明的治療介入，因而需要預(yù)防或減少器官功能障礙或器官衰竭。
[0168] 在其它特定實施方面中，需要根據(jù)本發(fā)明預(yù)防或減少腎臟器官功能障礙或腎臟器 官衰竭的患者群體是具有至少1、或2、或3、或4的腎臟SOFA評分。
[0169] 在其它特定實施方面中，需要根據(jù)本發(fā)明預(yù)防或減少肝臟器官功能障礙或肝臟器 官衰竭的患者群體是具有至少1、或2、或3、或4的肝臟SOFA評分。
[0170] 在其它特定實施方面中，需要根據(jù)本發(fā)明預(yù)防或減少屯、臟器官功能障礙或屯、臟器 官衰竭的患者群體是具有至少1、或2、或3、或4的屯、血管SOFA評分。
[0171] 在其它特定實施方面中，需要根據(jù)本發(fā)明預(yù)防或減少肺臟器官功能障礙或肺臟器 官衰竭的患者群體是具有至少1、或2、或3、或4的呼吸SOFA評分。
[0172] 與初始評分獨立地，在ICU或在住院前48小時期間的SOFA評分增加通常預(yù)測死亡 率為至少50 %。
[0173] 因此，在其它特定實施方面中，需要根據(jù)本發(fā)明用于器官功能障礙/衰竭的治療介 入的患者群體的特征是在住院或進入ICU之后最初48小時內(nèi)具有一項SOFA評分增加。
[0174] 在一些方面中，經(jīng)歷衰竭的器官或器官系統(tǒng)包括下列至少一個成員：屯、血管、呼吸 (respirato巧）、腎、神經(jīng)、胃腸器官、肝器官、屯、臟、肝臟、肺臟、腸、結(jié)腸、腎臟、脾臟和腦。
[0175] 在一些實施方面中，0CS應(yīng)與靜脈內(nèi)施用的流體組合使用，其中該組合是用于具有 慢性或急性疾病的受試者或患者的急性病癥的療法W保護該患者的器官。待靜脈內(nèi)施用的 流體當(dāng)然是全身性施用。
[0176] 在一實施方面中，具有慢性或急性疾病或病癥的需要保護其器官的受試者的特征 是該受試者需要接受靜脈內(nèi)流體。
[0177] 本發(fā)明的至少一種0CS可為了預(yù)防或減少器官功能障礙和器官衰竭而施用，因此 該至少一種0CS不一定意欲用于慢性或急性疾病或急性病癥(其因此被稱為潛在疾病)本身 的初步治療或第一線治療的任何方法。運意指本發(fā)明不一定提供痊愈/冶愈例如位于個別 器官的感染、癌、或腫瘤的療法，而是使該個別器官復(fù)蘇其生理功能。因此，在本發(fā)明范圍內(nèi) 的患者的慢性或急性疾病或急性病癥的療法包括作為急性事件的任何種類的器官功能不 全(o;rgan insufficien巧）、或器官功能不良。
[0178] 預(yù)防和/或治療腎臟功能障礙和/或衰竭
[0179] 腎臟疾病可為急性或慢性的，甚至如下文討論的慢性腎臟衰竭合并急性腎臟衰竭 (曰cute-on-chronic ren曰1 f曰ilure)〇
[0180] 急性腎臟損傷(AKI，先前稱為急性腎臟衰竭(ARF))是指例如在約7天內(nèi)發(fā)展的腎 臟功能突然喪失。AKI通常是因任何成因（例如低血壓、暴露于對腎臟有害的物質(zhì)、腎臟中的 炎癥過程、阻礙尿流動的尿路阻塞)造成的腎臟血流量降低（腎臟局部缺血)所致的腎臟組 織損害而發(fā)生。急性腎臟損傷的成因包括事故、損傷、或延長時間剝奪腎臟正常血流量的手 術(shù)所造成的并發(fā)癥。屯、臟旁路手術(shù)為運種手術(shù)程序之一的實例。藥物過量(意外或諸如抗生 素或化學(xué)療法的藥物化學(xué)過載)亦會造成急性腎臟損傷發(fā)作。AKI是根據(jù)特征實驗室結(jié)果診 斷，諸如升高的血尿素氮(BUN)和肌酸酢，或腎臟無法產(chǎn)生充分量的的尿(例如，成人每日少 于400mL，兒童少于0.5mL/kg/h，或嬰兒少于ImL/kg/h)。因此，本發(fā)明方法可包括測量或檢 測受試者的一個或多個所述參數(shù)，若一個或多個所述參數(shù)為陽性和因而指示存在于約7天 內(nèi)發(fā)展的腎臟功能障礙，則診斷為急性腎臟損傷且如本文所述對該受試者施用至少一種 OCS。
[0181] 慢性腎臟疾病(CKD)通常發(fā)展緩慢，且最初患者會顯示少許癥狀。CKD可為不可逆 急性疾病的長期結(jié)果或病程之一部分。CKD有眾多病因，包括糖尿病、長期未控制的高血壓、 多囊性腎臟疾病、傳染病(諸如漢坦病毒），W及特定遺傳素質(zhì)，例如，AP0L1基因變異。本發(fā) 明方法包括對具有CKD的受試者施用至少一種0CS。
[0182] 在一些情況下，表示腎臟功能障礙/衰竭的患者群體的臨床標(biāo)準(zhǔn)如下：
[0183] 腎臟功能障礙/衰竭風(fēng)險的患者:GF啡華低>25%，血清肌酸酢增加1.5倍或6小時的 尿產(chǎn)生 <0.5ml/kg/hr
[0184] 目前腎臟損傷的患者:GFR降低>50%，肌酸酢為兩倍或12小時的尿產(chǎn)生<0.5ml/ kg/hr
[0185] 腎臟衰竭的患者:GF啡華低>75%，肌酸酢為Ξ倍或肌酸酢>355皿〇1/1(升高〉44)(〉 4mg/dl)或24小時的尿輸出量低于0.3ml/kgAr
[0186] 腎臟功能喪失的患者:持續(xù)急性腎臟損傷(AKI)或腎臟功能完全喪失超過4周
[0187] 末期腎臟病:腎臟功能完全喪失超過3個月。
[0188] 過度使用諸如阿司匹林、布洛芬和對乙酷氨基酪（對乙酷基氨基酪 (paracetamol))等藥物亦會導(dǎo)致慢性腎臟疾病。此種類型的損害可通過合并施用所述藥劑 與至少一種0CS而避免，其是經(jīng)由該0CS的施用配合該藥劑的施用（例如，在之前或之后或至 少同時，但W獨立制劑施用）；或者，通過施用包含下列的組合物：1)肝毒性藥物，諸如阿司 匹林、布洛芬和/或?qū)σ铱岚被?和2)至少一種0CS進行。因此，提供包含阿司匹林加上一 種或多種0CS的組合物，W及包含布洛芬加上一種或多種0CS的組合物和包含對乙酷氨基酪 加上一種或多種0CS的組合物。
[0189] 在包含阿司匹林加上一種或多種0CS的組合物中，阿司匹林于每個單元計量(例如 單一口服劑型，諸如丸劑、錠劑、液體等)通常存在80mg至lOOOmg的近似范圍，即，約80、90、 100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或 lOOOmg。在包含布洛芬加上一種或多種0CS的組合物中，布洛芬于每個單元計量(例如為單 一口服劑型，諸如丸劑、錠劑、液體等）存在大約50mg至500mg的范圍，通常為大約lOOmg至 350mg，和最常為大約125mg至250mg。布洛芬的示例性劑量包括50、60、70、80、90、100、150、 200、250、300、350、400、450和500111邑。對乙酷氨基酪的劑量范圍每個單元計量為約50至約 4000mg，例如，約 50、75、100、125、150、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、 475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、 950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、 2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、 3800、3900或約 4000mg/劑。
[0190] 運種組合物可制備成固體形式(諸如錠劑、丸劑、粉末、栓劑、各種緩釋或延長時間 釋放制劑等），或作為液體溶液、懸浮液、乳液等、或適于注射和/或靜脈內(nèi)施用的液體。亦可 制備適于在施用前溶于、或懸浮于液體的固體形式。所述活性成分可與藥學(xué)上可接受且可 與所述活性成分相容的賦形劑混合。適用的賦形劑包括例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇 等，或其組合。此外，該組合物可含有少量輔助物質(zhì)，諸如濕潤劑或乳化劑、抑緩沖劑等?？?服劑型可包括各種不同增稠劑、調(diào)味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑、黏合劑、涂層等。本發(fā)明 的組合物可含有任何運種額外成分W提供適于所欲施用途徑的形式的組合物。阿司匹林、 布洛芬和/或?qū)σ铱岚被矣谥苿┲械淖罱K量可變動，但通常為約1-99%。制劑中的最終 OCS量亦可變動，但通常為約為約1-99%，特別建議的劑量為上述劑量。用于本發(fā)明的還有 其它適用制劑可見例如Remington ' S Pharmaceutical Sciences (賓州費城，第19版 (1995));和Akers,Michael J. Sterile Drug Products :Formulation ,Packaging , Manufacturing and Quality;Informa Healthcare出片反（2010)。
[0191] 可用于本發(fā)明組合物（亦包括至少一種OCS,諸如25HC3S)的對乙酷氨基酪制劑是 描述于例如美國專利6,936,601 ;6,926,907 ;6,924,273 ;6,916，788;6,855,310 ;6,852， 336；6,841,544；6,833,362；6,828,328；6,787,164；6,740,333；6,702,850；6,696,066；6, 686,390;6,642,243;6,627,2：34;6,622,856;6,613,346;6,602,518;6,593,331;6,586， 023；6,569,439；6,566,401；6,566,361；6,544,548；6,528,097；6,524,623；6,511,982；6, 509,380;6,492,3：34;6,485,747;6,482,831;6,479,551;6,475,526;6,475,494;6,458， 809；6,444,665；6,440,983；6,429,223；6,413,512；6,406,716；6,391,886；6,391,337；6, 391,294；6,384,054；6,383,527；6,383,515；6,375,957；6,369,084；6,369,082；6,355, 666；6,350,467；6,335,034；6,309,669；6,306,842；6,303,632；6,284,274；6,277,384；6, 254,891；6,245,802；6,245,357；6,242,493；6,225,295；6,221,377；6,217,911；6,217, 907；6,214,386；6,187,338；6,162,647；6,159,500；6,139,861；6,127,352；6,126,967；6, 077,533；6,077,530；6,057,347；6,054,451；6,048,540；6,028,222；6,007,841；5,998, 434;5,972,916;5,968,551;5,965,167;5,965,166;5,945，416;5,942,530;5,919,826;5， 914,129；5,897,880；5,891,801；5,891,477；5,872,145；5,863,922；5,840,731；5,837, 729；5,827,852；5,776,462；5,773,031；5,739,139；5,733,578；5,724,957；5,654,334；5, 639,475；5,612,061；5,603,959；5,538,959；5,474,757；5,468,482；5,466,865；5,458, 879；5,417,980；5,409,944；5,409,709；5,336,691；5,322,689；5,296,241；5,273,759；5, 260，：340;5,238,686;5,204，118;5，154,926;5，100,675;5,036,097;5,023,085;5,011， 688；4,971,960；4,971,785；4,829,064；4,822,781；4,812,446；4,794,112；4,730,007；4, 703,045；4,478,822；4,476,115；4,466,960；4,460,368；4,401,665；4,314,989；4,307, 073；4,260,629；4,242,353；4,237,140；4,234,601；4,233,317；4,233,316；4,233,315；4, 233,314;4,233,313;4,207,340;4，132,788和4,049,803，^及懸而未決的美國專利申請 2012/0172324,所述專利案的公開內(nèi)容是W全文引用方式并入。
[0192] 用于各種類型成像的顯影劑和強化染料，尤其是含艦染料亦已知導(dǎo)致腎臟損害， 尤其是在敏感群體，諸如老年人、糖尿患者、已具有一些腎臟損害形式者等。顯影劑引發(fā)的 腎病變是定義為在施用例如用于X射線或計算機斷層(CT)掃描的染料之后血清肌酸酢增加 超過25 %或血清肌酸酢絕對增加值為0.5mg/dL。含艦染料包括但不局限于艦海醇 (iohexol)、艦克沙醇（iodixanol)和艦佛醇（ioversol)，W及其它離子艦染料，諸如泛影酸 鹽（Diatrizoate) (Hypaque 50)、甲泛影酸鹽(MetrizoateKisopaque 370)和艦克沙酸鹽 (1〇又日旨1日16)化糾日1加義）；和非離子顯影劑介質(zhì)，諸如艦帕醇（1〇9日1111(1〇1)(13〇￥116 370)、艦 海醇（lohexol) (Omnipaque 350)、艦昔蘭（loxilan) (Oxilan 350)、艦普胺（lopromide) 化Itravist 370)和艦克沙醇（lodixanol) (Visipaque 320)。本文所述的OCS可預(yù)防或減輕 施用運種染料時(例如在施用該染料之前，和/或伴隨該染料和/或在染料施用之后)所述染 料的影響，使得盡管暴露于該染料亦使腎臟的數(shù)值維持在正常水平，或促進或加速在染料 施用之后所述數(shù)值回到安全、正常范圍。
[0193] 預(yù)防和/或治療肝臟功能障礙和/或衰竭
[0194] 本發(fā)明的示例性方面設(shè)及治療急性肝臟衰竭，尤其是壞死所致的急性肝臟衰竭。 急性肝臟衰竭設(shè)及肝細胞功能障礙迅速發(fā)展，尤其是無已知先前肝臟疾病的患者的凝血功 能障礙和精神狀態(tài)改變(腦?。?。該疾病包括共同點為肝細胞嚴重損傷和/或大量壞死的若 干病癥，例如80-90 %的肝臟細胞功能喪失。肝細胞功能喪失開啟多器官反應(yīng)，其特征為在 肝臟疾病最初的征象(諸如黃痘)之后不久迅速出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。并發(fā)癥包括肝性腦病和受 損的蛋白質(zhì)合成，例如，由血液中的血清白蛋白水平和凝血酶原時間測量。迄今，供急性肝 臟衰竭用的治療選項有限，且即使在肝臟已從原有損害開始恢復(fù)之后亦經(jīng)常突然發(fā)生死 亡。
[0195] 急性肝臟衰竭的診斷（即，鑒定受試者經(jīng)歷急性肝臟衰竭且可從實施本發(fā)明方法 獲益)通常是根據(jù)體檢、實驗室結(jié)果、病歷和過去病史來確立例如精神狀態(tài)改變、凝血功能 障礙、發(fā)作迅速性和無已知先前肝臟疾病。"迅速"的確切定義取決于所使用的特定慣例。根 據(jù)最初的肝癥狀發(fā)作至腦病發(fā)作的時間而存在不同細分。一種方案將"急性肝衰竭"定義為 在任何肝癥狀發(fā)作26周內(nèi)發(fā)展腦病。運是細分為"爆發(fā)性肝衰竭"，其需要在8周內(nèi)腦病發(fā) 作，和"亞爆發(fā)性"描述在8周后但在26周之前腦病發(fā)作。其它方案將"超急性"肝臟衰竭定義 為在7天內(nèi)發(fā)作，"急性"肝臟衰竭定義為在介于7與28天的間發(fā)作，和"亞急性"肝臟衰竭定 義為在介于28天與24周的間發(fā)作。通過所述標(biāo)準(zhǔn)任一者鑒定為經(jīng)歷急性肝臟衰竭的受試者 可W本文所述的方法治療。
[0196] 在一些情況下，肝臟/功能障礙/衰竭的患者群體的特征是具有〉1.2mgAlL，優(yōu)選為 〉1.9mgAlL，更優(yōu)選為巧.9mgAlL的膽紅素較低闊值。急性肝臟衰竭有許多可能成因，且鑒定 為因任何原因而經(jīng)歷急性肝臟衰竭的受試者可W本文所述的方法治療?？赡艹梢虬ǎ?br>[0197] 對乙酷氨基酪(ATMP)。服用過多對乙酷氨基酪(對乙酷基氨基酪、Tylenol?、其 它)是在美國最常見的急性肝臟衰竭成因。若一次服用單一非常大劑量的ATMP，會發(fā)生急性 肝臟衰竭，或若每天服用高于建議劑量數(shù)天，會發(fā)生急性肝臟衰竭。具有慢性肝臟疾病者尤 其易受傷害，W及老年人非常年幼者等。在運種受試者中，ATMP"過量"可為對不具慢性肝臟 疾病或非老年人或非常年幼者的人而言為安全或正常劑量的劑量。本發(fā)明的該方面是在下 文詳細討論。
[0198] 處方用藥。一些處方用藥(包括抗生素、非類固醇消炎藥和抗疫李劑)會導(dǎo)致急性 肝臟衰竭。
[0199] 草藥補充品。草藥藥物和補充品（包括卡瓦根、麻黃、黃琴(skullcap)和薄荷類植 物(pennyroyal))已與急性肝臟衰竭聯(lián)系。
[0200] 肝炎和其它病毒。A型肝炎、B型肝炎和E型肝炎會導(dǎo)致急性肝臟衰竭。會導(dǎo)致急性 肝臟畏竭的其它病毒包括邸病毒化pstein-Barr virus)、巨細胞病毒和單純瘤疹病毒。
[0201] 毒素。會導(dǎo)致急性肝臟衰竭的毒素包括鬼筆碟膏(Amanita phalloides)，其有時 被誤認為可食用品種。
[0202] 自體免疫疾病。肝臟衰竭可由自體免疫性肝炎所致，自體免疫性肝炎是免疫系統(tǒng) 攻擊肝臟細胞而造成炎癥和損傷的疾病。
[0203] 肝臟中的靜脈疾病。血管疾病(諸如Budd-CMari綜合征)會導(dǎo)致在肝臟的靜脈中 形成阻塞，且導(dǎo)致急性肝臟衰竭。
[0204] 代謝疾病。罕見代謝疾病(諸如威爾森氏癥和妊娠急性脂肪肝)會導(dǎo)致急性肝臟衰 竭。
[0205] 癌癥。在肝臟開始的癌癥或從身體其它部位擴散至肝臟的癌癥會導(dǎo)致急性肝臟衰 竭。
[0206] 其它。其它成因包括對藥品（例如，四環(huán)素、曲格列酬）的特異體質(zhì)反應(yīng)、攝入過量 酒精(嚴重酒精性肝炎）、Reye綜合征（因病毒感染造成的兒童急性肝臟衰竭，例如阿司匹林 扮演重要角度的水痘）；和其它。急性肝臟衰竭的許多情況無明顯成因。
[0207] 來自任何成因的急性肝臟衰竭均可通過本發(fā)明的方法和組合物預(yù)防和/或治療。 所述組合物可包括至少一種對肝臟可能有害的藥物或草藥補充物加上至少一種0CS(諸如 2甜C3S)。
[0208] 此外，通過本發(fā)明方法和組合物可在發(fā)展成全面爆發(fā)的ALF之前預(yù)防和/或治療肝 毒性的各種癥狀。示例性癥狀包括但不局限于:腦水腫和腦病(其亦會導(dǎo)致肝性腦病、昏迷、 腦痛脫（brain herniation)等）；凝血功能障礙（例如，凝血酶原時間延長、血小板功能障 礙、血小板減少癥、大腦內(nèi)出血等）；腎臟衰竭(例如，因原有傷害所致，諸如ATMP過量造成的 急性腎小管壞死、或高動力循環(huán)導(dǎo)致肝腎綜合征或功能性腎臟衰竭）；炎癥和感染(例如，全 身性炎癥綜合征，無論是否存在感染其均會導(dǎo)致敗血癥和多器官衰竭;各種代謝素亂，諸如 低血鋼癥、低血糖癥、低血鐘癥、低血憐癥、代謝性堿中毒和乳酸中毒(主要發(fā)生在對乙酷氨 基酪過量）；血液動力和屯、肺功能衰退(例如，低血壓、組織氧攝取量降低、組織缺氧和乳酸 中毒）；肺部并發(fā)癥(例如，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、具有或不具敗血癥、肺出血、胸膜積 水、肺擴張不全和肺內(nèi)分流等）；晚期妊娠并發(fā)癥;ALF的早期臨床表現(xiàn)包括、食欲減退、深褐 色尿、嚴重黃痘、惡屯、、嘔吐和腹脹等。展現(xiàn)一種或多種所述癥狀或病癥的受試者可從施用 至少一種0CS獲益。
[0209] 因 ATMP毒性所致的急性肝臟衰竭
[0210] 在一些方面中，本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療ATMP相關(guān)毒性和與其相關(guān)的癥狀或為 其特征的方法和組合物，尤其是肝臟損傷或如上述的ALFdATMP毒性是全世界中毒的最常見 成因之一，且在美國和英國，其為最常見的急性肝臟衰竭的成因。許多具有ATMP毒性的個體 在過量后最初24小時中可能完全沒有癥狀。其它人則可能最初有非特異性病訴，諸如隱約 腹痛和惡屯、。隨著疾病進展，通常會發(fā)展出肝臟衰竭的征象;運包括低血糖、低血抑、容易出 血和肝性腦病。對肝臟的損害或肝毒性并非由ATMP本身造成，而是由其代謝物之一 N-乙酷 基對苯釀亞胺(NAPQI)(亦已知為N-乙酷基亞氨基釀)造成。NAPQI消耗肝臟的天然抗氧化劑 谷脫甘膚，且直接傷害肝臟中的細胞，導(dǎo)致肝臟衰竭。ATMP毒性的風(fēng)險因子包括過量慢性酒 精攝入、禁食或神經(jīng)性厭食癥和使用特定藥物(諸如異煙阱）。
[0211] 本文中所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)顯示施用25HC3S大幅降低罹患對乙酷氨基酪(ATMP)引發(fā)的 急性肝臟衰竭的受試者的死亡率。在有需要的受試者中預(yù)防或治療ALF(尤其是與ATMP毒性 相關(guān)的肝臟功能障礙和/或急性肝臟衰竭)的方法是于本發(fā)明中加 W說明。所述方法可包括 在施用ATMP之前和/或與伴隨ATMP的施用和/或施用ATMP之后施用至少一種0CS(例如， 25肥3S)，W預(yù)防和/或治療ATMP毒性。
[0212] 本發(fā)明亦提供包含與至少一種0CS共配制的對乙酷氨基酪的新重要組合物，于前 文"腎臟功能障礙和衰竭"一段所說明。該至少一種0CS存在該組合物中的量足W預(yù)防(或至 少減輕)對乙酷氨基酪于施用該組合物的受試者中的毒性。所述組合物包括至少一種經(jīng)實 質(zhì)上純化的0CS、對乙酷氨基酪和一種或多種藥理上適用的載體。
[0213] 預(yù)防和/或治療膜腺功能障礙和衰竭
[0214] 膜腺為在脊椎動物的消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮作用的腺體器官。其產(chǎn)生數(shù)種重 要激素，包括膜島素、膜高血糖素、促生長素抑制素和膜多膚，W及分泌含有促進消化和在 小腸中的營養(yǎng)吸收的消化酶的膜液。膜腺炎癥(膜腺炎)具有數(shù)種成因，且通常需要立即治 療。其可為急性，突然開始W及持續(xù)數(shù)天，或為慢性，在許多年間發(fā)生。百分之八十的膜腺炎 是由酒精或膽結(jié)石所致，其中膽結(jié)石為單一最常見的急性膜腺炎的病因，而酒精為單一最 常見的慢性膜腺炎的病因。嚴重膜腺炎是與器官衰竭、壞死、感染壞死、假囊腫和脈瘍相關(guān)， 其死亡率為約2-9%，且發(fā)生壞死時更高。若有下列條件其中至少Ξ項，則診裂為嚴重膜腺 炎：患者年齡超過55歲；血液P02氧低于60mm化或7.9kP;白血球>15，000WBC/微升(mcL);巧 尿素〉16mmol/l;乳酸脫氨酶(LDH)〉600iu/l;天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〉200iu/ L白蛋白<32g/l;和葡萄糖〉lOmmol/L。
[0215] 本發(fā)明的一方面為通過對有需要的患者施用至少一種0CS來治療膜腺功能障礙 和/或衰竭。適用的患者或患者群體是由熟練的醫(yī)學(xué)從業(yè)者鑒定為展現(xiàn)至少一種上列癥狀 或標(biāo)準(zhǔn)。
[0216] 預(yù)防和/或治療屯、臟功能障礙和衰竭
[0217] 屯、臟衰竭(HFK經(jīng)常用W意指慢性屯、臟衰竭(CHF))是化。臟無法充分累送W維持 滿足身體需求的血流時出現(xiàn)。術(shù)語充血性屯、力衰竭(CHF)或充血性屯、衰竭(CCF)經(jīng)常與慢性 屯、臟衰竭互換使用。癥狀通常包括呼吸急促(尤其是運動時、躺下時和夜間睡眠時）、過度疲 勞和腿部腫脹。屯、臟衰竭的常見成因包括冠狀動脈疾病，包括先前屯、肌梗塞（屯、臟病發(fā)作）、 高血壓、屯、房顫動、屯、臟瓣膜疾病和屯、肌病。屯、臟衰竭有別于部分屯、肌死亡的屯、肌梗塞W及 血流完全停止的屯、跳停止。
[0218] 屯、臟衰竭典型地是根據(jù)癥狀史和由超聲屯、動圖、血液檢測和/或胸部放射線攝影 術(shù)確認的體檢來診斷。超聲屯、動圖使用超音波測定每搏輸出量(SV，每次屯、跳時排出屯、室的 屯、臟中的血液量）、屯、舒張末期容積巧DV，舒張末期屯、室的總血量），且SV與邸V成比例，其已 知為輸出容積比例化F)的值。運些的一個或多個異常會表示或確認屯、臟功能障礙和/或衰 竭。屯、電圖化CG/EKG)是用W鑒定屯、律不齊、缺血性屯、臟病、右和左屯、室肥大和存在傳導(dǎo)延 遲或異常(例如，左束支傳導(dǎo)阻斷）。運些一個或多個異常亦會表示或確認屯、臟功能障礙和/ 或衰竭。例行性進行W供診斷或確認屯、臟功能障礙/衰竭的血液檢測包括電解質(zhì)(鋼、鐘）、 測量腎功能、肝臟功能檢測、甲狀腺功能檢測、全血計數(shù)和若懷疑有感染的話，經(jīng)常包括C- 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein)。運些一個或多個異常亦會表示或確認屯、臟功能障礙和/ 或衰竭的存在。升高的B型利尿鋼膚(BNP)為屯、臟衰竭的特殊檢測指示。若懷疑有屯、肌梗塞， 則可檢測各種屯、臟標(biāo)志物(cardiac marker )，包括但不局限于肌巧蛋白肌酸激酶(CK) -MB (肌酸激酶的異型體）；乳酸脫氨酶；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase)(AST) (亦稱為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase));肌紅蛋白；局部缺血改性 的白蛋白（IMA);腦利尿鋼膚前體（pro-brain natriuretic peptide);肝糖原憐酸化酶同 功異構(gòu)酶BB等。運些的一個或多個異常水平(通常為異常高水平)被視為鑒定受試者需要治 療屯、功能障礙或衰竭。
[0219] 確認具有或懷疑具有屯、功能障礙或衰竭的受試者是通過施用治療有效量的如本 文所述的至少一種〇CS(例如，25HC3S)來治療，該量足W預(yù)防屯、臟功能障礙或衰竭的癥狀， 或改善屯、臟功能障礙或衰竭的癥狀，例如，至少使屯、臟功能部分恢復(fù)至正常或接近正常， 和/或預(yù)防患者的屯、臟功能和/或健康進一步惡化。
[0220] 預(yù)防和/或治療腦部功能障礙和衰竭
[0221] 腦部功能障礙和/或衰竭（即，器質(zhì)性腦部綜合征"0BS")為描述因精神病W外的內(nèi) 科疾病所致的屯、智功能降低的一般術(shù)語。成因包括但不局限于：因創(chuàng)傷所致的腦部損傷；出 血至腦部(大腦內(nèi)出血）；出血至腦部周圍的空間（蜘蛛膜下出血）；造成腦部壓力的煩骨內(nèi) 血凝塊(硬腦膜下血腫）；震蕩;各種呼吸病癥，諸如體內(nèi)低氧含量(缺氧)和體內(nèi)高二氧化碳 含量(高碳酸血癥）；各種屯、血管病癥，例如，因多次中風(fēng)所致的癡呆或多發(fā)性梗塞癡呆、屯、 臟感染（屯、內(nèi)膜炎、屯、肌炎）、中風(fēng)（例如，自發(fā)性中風(fēng)）和暫時性腦缺血(TIA)或所謂"小中 風(fēng)"；或因各種退化性病癥，諸如阿爾茨海默氏病、Creutzfel化-Jacob病、彌漫性路易體癥、 亨廷頓氏舞蹈癥、多發(fā)性硬化癥、正常壓力腦積水、帕金森氏癥和Pick病所致;因代謝原因， 諸如腎臟、肝臟、或甲狀腺疾病和/或維生素缺乏(BUB12、或葉酸鹽)所致的癡呆；W及藥物 和酒精相關(guān)的病癥，例如，酒精戒斷狀態(tài)、藥物或酒精使用中毒、魏-克氏綜合征(Wernicke- Korsakoff syndrome)(飲酒過量或營養(yǎng)不良的長期效應(yīng))和藥物(尤其是鎮(zhèn)靜安眠藥和皮 質(zhì)類固醇)戒斷;和突發(fā)(急性)或長期(慢性)感染，例如，敗血癥、腦炎、腦膜炎、航病毒感染 和末期梅毒；W及癌癥或癌癥治療的并發(fā)癥。0BS的癥狀包括激動、混淆;腦部功能長期喪失 (癡呆)和嚴重的短期腦部功能喪失（檐妄），W及對于控制例如呼吸的自主神經(jīng)系統(tǒng)的影 響。診斷或確認0BS存在是通過檢測或測量各種方法而測定，諸如血液檢測、腦電波圖 化EG)、頭部CT掃描、頭部MRI和/或腰椎穿刺[其正常值范圍通常如下:壓力：70-180mm Hg; 腦脊髓液(CSF)外觀:清澈、無色;CSF總蛋白質(zhì)：15-60mg/1 OOmM 丫 -球蛋白：總蛋白質(zhì)的3- 12 % ; CSF葡萄糖:50-80mg/100血(或超過血糖水平的2/3); CSF細胞計數(shù):0-5個白血球(所 有單核細胞），和無紅血球；W及CSF氯化物：110-125mEq/L)。
[0222] 若所述檢測或分析或標(biāo)記的一個或多個異常，該受試者通常被視為易于或已罹患 0BS。確認具有或懷疑具有0BS(早期或后期）的受試者是通過施用治療有效量的如本文所述 的至少一種〇CS(例如，25HC3S)來治療，該量足W預(yù)防0BS的癥狀，或改善0BS的癥狀，例如， 至少使腦部功能部分恢復(fù)至正常或接近正常，和/或預(yù)防患者的腦部功能和/或健康進一步 惡化。
[0223] 亦會發(fā)生屯、臟衰竭作為化學(xué)療法的副作用和/或后遺癥，例如，接受化學(xué)療法作為 癌癥(諸如乳癌）的治療。對正接受或已接受化學(xué)療法的患者施用如本文所述的至少一種 0CS可預(yù)防在癌癥化學(xué)療法期間或之后所不需要的對于屯、臟(或其它器官、器官系統(tǒng)、組織 和細胞)的損害。換言之，該至少一種ocs是用作化學(xué)療法有害作用的保護劑。
[0224] 因創(chuàng)傷所致的器官功能障礙和/或衰竭
[0225] 在一些方面中，器官功能障礙/衰竭是因創(chuàng)傷所致。創(chuàng)傷損傷的實例包括但不局限 于:車禍造成的傷口；槍傷(打獵相關(guān)活動期間的意外發(fā)生和蓄意造成(諸如與犯罪活動或 戰(zhàn)爭相關(guān)者）二者;純傷(b 1 unt trauma)或純器傷(b 1 unt iη化巧），例如，非穿透性純力創(chuàng) 傷(blunt force trauma)，諸如身體部位的身體創(chuàng)傷，例如，因撞擊、損傷或身體攻擊等所 造成。純傷的實例包括但不局限于:震蕩，例如運動員或牽設(shè)事故、跌倒等所蒙受的震蕩，W 及因遭遇拋射體(諸如掉落的物品）而蒙受的純傷和其它。
[0226] 易于發(fā)生運種純傷的個體(例如，運動員、老年人)會從施用一種或多種0CS而獲 益，且若在一名受試者中確診有諸如震蕩的純傷，該受試者將因在推測或確定該損傷之后 盡快施用而獲益。
[0227] 預(yù)防和/或治療因局部缺血所致的病癥
[02%]局部缺血是指組織或器官的血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致細胞代謝和維持組織存活的氧和 葡萄糖短缺。缺氧化ypoxia)(亦已知為hypoxiation或低氧血癥(anoxemia))是由局部缺血 所致，且是指身體或身體某區(qū)域被剝奪適當(dāng)氧供應(yīng)的狀況。局部缺血在已知為缺血級聯(lián)反 應(yīng)（ischemic cascade)的過程中造成組織損害。損害大部分為代謝廢物累積、無法維持細 胞膜、線粒體損害和自溶性蛋白分解酶最終滲漏至該細胞和周圍組織的結(jié)果。隨之而來的 炎癥亦損害細胞和組織。在無立即介入的情況下，局部缺血會迅速進展至組織壞死，和最終 進展至例如器官功能障礙或衰竭。
[0229] 此外，恢復(fù)血液供應(yīng)至局部缺血組織會造成已知為再灌注損傷的額外損害。再灌 注損傷比最初的局部缺血損害性更大。血流再導(dǎo)入使氧回到所述組織，導(dǎo)致產(chǎn)生更多損害 細胞的自由基和活性氧類別。其亦將更多巧離子帶到所述組織，此會導(dǎo)致巧超載，和會造成 可能致命的屯、律不齊，和其會加速細胞自我破壞?；謴?fù)的血流亦會加劇受損組織的炎癥反 應(yīng)，導(dǎo)致白血球破壞已受損但仍存活的細胞。
[0230] 本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療有需要的受試者的局部缺血的不利效應(yīng)或后果(包括 局部缺血/再灌注損傷）的方法。所述方法可包括施用足W預(yù)防或治療局部缺血和/或局部 缺血/再灌注的癥狀的治療有效量的一種或多種0CS。所述方法亦包括鑒定或診斷某一名受 試者將會經(jīng)歷、或正經(jīng)歷或已經(jīng)歷局部缺血和/或局部缺血/再灌注。局部缺血和/或局部缺 血/再灌注可能是因病程所致(例如，動脈粥狀硬化、血凝塊等）、或因事故所致(例如，動脈 或其它導(dǎo)血管(blood conduit)切斷）、或刻意(經(jīng)計劃）的，例如在一些屯、臟或其它手術(shù)期 間發(fā)生W暫時停止血流進入身體的所界定或局限區(qū)域。
[0231 ]與本文所述的方法相關(guān)的局部缺血種類包括但不局限于下列：
[0232] 屯、臟局部缺血，例如，當(dāng)屯、肌化ea;rt muscle)或屯、肌膜(myocardium)接受不充足 血流時發(fā)生的屯、肌局部缺血。運最常見是因富含膽固醇的斑塊在冠狀動脈中長期累積的動 脈粥樣硬化造成。
[0233] 腸局部缺血：大腸和小腸均會受到缺血性損傷影響。大腸的缺血性損傷會造成已 知為缺血性結(jié)腸炎的炎癥過程W及為手術(shù)和黏著形成的結(jié)果。小腸的局部缺血是稱為腸系 膜缺血。
[0234] 腦部局部缺血是至腦部的血流不足，且可為急性（即，迅速)或慢性（即，持久）。急 性缺血性中風(fēng)為神經(jīng)系統(tǒng)急癥，其若迅速治療是可逆的。腦部的慢性局部缺血會造成稱之 為血管型癡呆的癡呆形式。影響腦部的短暫局部缺血是稱為暫時性腦缺血(TIA)，經(jīng)常錯誤 地稱為"小中風(fēng)'。
[0235] 肢體局部缺血:缺乏血流至肢體造成急性肢體局部缺血。
[0236] 皮膚局部缺血是指至皮膚層的血流量減少，其會造成皮膚斑駁或不均勻，皮膚塊 狀變色，和會導(dǎo)致形成發(fā)組或其它病癥，諸如壓瘡(例如，稱瘡(decubitus ulcer)、壓力性 潰瘍(bedsores)等）。
[0237] 可逆局部缺血是指造成缺乏至特定器官的血流的病癥，其可經(jīng)由使用藥品或手術(shù) 而逆轉(zhuǎn)。其最常指至屯、肌的血流受阻，但其可指阻斷身體中任何器官(包括腦部）的阻塞。局 部缺血情況是否能逆轉(zhuǎn)將取決于潛在的成因。累積在動脈中的斑塊、脆弱的動脈、低血壓、 血凝塊和異常屯、律均會是可逆局部缺血的成因。
[0238] 屯、尖局部缺血(Apical ischemia)是指至屯、臟頂尖或底尖的血流缺乏。
[0239] 腸系膜缺血是指因不當(dāng)血液供應(yīng)而發(fā)生的小腸炎癥和損傷。血流減少的成因可包 括全身性循環(huán)改變(例如，低血壓)或局部因素，諸如血管狹窄或血凝塊。
[0240] 各種器官的局部缺血，包括但不局限于肝臟(肝局部缺血）、腎臟、腸等。
[0241] 局部缺血、局部缺血/再灌注亦與炎癥和器官功能障礙/衰竭有因果關(guān)系。例如，大 腦(腦部）局部缺血典型地伴隨顯著炎癥反應(yīng)，其從局部缺血引發(fā)的細胞激因子、黏著分子 和其它炎癥介質(zhì)(包括前列腺素類(prostanoid)和一氧化氮)表達開始。已知目的在于減弱 運種炎癥的介入減少例如在大腦局部缺血末期期間發(fā)生的腦部損害的進展。此外，最常見 的腎內(nèi)（腎臟)衰竭(AR巧成因是暫時性或延長時間腎灌注不足(局部缺血）。
[0242] 可如本文所述治療或預(yù)防其效應(yīng)的其它類型的局部缺血包括但不局限于:缺血性 中風(fēng)、小血管缺血、局部缺血/再灌注損傷等。
[0243] 診斷為局部缺血通常是通過鑒定受影響的特定器官或器官系統(tǒng)或組織或細胞中 的一個或多個功能障礙的癥狀來進行。因此，癥狀包括本文所列的個別器官的功能障礙/衰 竭，加上局部缺血本身的那些，諸如注意患者的病史(例如已知原本供應(yīng)血液至器官或組織 的動脈的閉塞、阻塞、切斷）、顯示運種觀察或與運種觀察一致的影像等。
[0244] 若一種或多種所述適用檢測或分析或標(biāo)記異常，該受試者通常被視為易于或已罹 患局部缺血。確認具有或懷疑具有局部缺血(或已知接受未來經(jīng)計劃的局部缺血，例如，在 手術(shù)過程期間）的受試者可通過施用治療有效量的如本文所述的至少一種〇CS(例如， 25HC3S)來治療，該量足W預(yù)防局部缺血和/或局部缺血再灌注損傷的癥狀，或改善局部缺 血和/或局部缺血再灌注損傷的癥狀，例如，當(dāng)重建血流時，至少使器官或組織功能部分恢 復(fù)至正?；蚪咏?，和/或預(yù)防患者的器官或組織功能和健康進一步惡化。
[0245] 預(yù)防和/或治療不需要的細胞死亡的效應(yīng)
[0246] 主動經(jīng)調(diào)控的細胞死亡是稱為"程序性細胞死亡（programmed cel 1-death)"或 "PC護，且是由細胞內(nèi)路徑所介導(dǎo)的調(diào)控程序。雖然PCD通常有益于生物體，但信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失常 或?qū)τ诩毎嬖诰薮髩毫斐刹幌Ｍ腜CD發(fā)生。PCD的形式包括細胞調(diào)亡，響應(yīng)于壓力 而引發(fā)受控制細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其造成細胞自殺；W及壞死性調(diào)亡(necroptosis)，其用作 例如當(dāng)細胞調(diào)亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是被內(nèi)源性或外源性因素(諸如病毒或突變)阻斷時的細胞調(diào)亡 備份的PCD形式。
[0247] 與PCD相對，壞死是指不受調(diào)控的被動細胞死亡，其在活組織中造成有害過早死亡 的細胞。壞死通常是由細胞或組織外部因素所致，諸如感染、毒素、創(chuàng)傷、局部缺血等。不受 理論限制，據(jù)信壞死設(shè)及細胞膜完整性喪失且細胞死亡產(chǎn)物不受控制釋放至細胞內(nèi)空間， 從而引起阻礙附近吞隧細胞定位且通過吞隧作用消除死亡細胞的周圍組織的炎癥反應(yīng)。雖 然手術(shù)移除壞死組織可停止壞死擴散，但在一些情況下，例如當(dāng)設(shè)及內(nèi)部組織或內(nèi)臟時，手 術(shù)介入不可行或不實際。因此，內(nèi)臟壞死經(jīng)常導(dǎo)致危險且經(jīng)常致命的器官功能障礙和/或衰 竭。
[0248] 本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療在有需要的受試者中的不需要的細胞死亡的效應(yīng)，尤 其是與器官功能障礙和/或器官衰竭相關(guān)的不需要的細胞調(diào)亡和壞死。細胞死亡可由不需 要的PCD(例如，不需要的或有害的細胞調(diào)亡、自隧、或壞死性調(diào)亡），或壞死(其就定義而言 是不需要的）；和/或運種的組合造成或與其相關(guān)。所述方法包括施用治療有效量的一種或 多種0CS，該量足W預(yù)防不需要的細胞死亡發(fā)生，或治療在受試者中已發(fā)生的不需要的細胞 死亡的效應(yīng)。
[0249] 不需要的或有害的細胞死亡經(jīng)由細胞調(diào)亡而發(fā)生在例如局部缺血和阿爾茨海默 氏病的后遺癥中。不需要的細胞調(diào)亡極度有害，其導(dǎo)致廣泛組織損害。
[0250] 可通過本文所述的方法預(yù)防和/或治療的壞死種類包括但不局限于：
[0251] 無菌性壞死為無感染的壞死，經(jīng)常在創(chuàng)傷性髓骨脫位之后的股骨頭部中。
[0252] 急性腎小管壞死是指具有小管細胞輕度至重度損害或壞死的急性腎臟衰竭，經(jīng)常 為腎毒性、重大手術(shù)后的局部缺血、創(chuàng)傷(擠壓綜合征）、嚴重低血容量癥、敗血癥或燒傷之 后繼發(fā)。
[0253] 無血管壞死為至骨頭的血流暫時性或永久性停止之后果。無血液導(dǎo)致骨組織死 亡，造成整個骨頭斷裂或塌陷。
[0254] 己耳澤脂肪壞死(Balser's fatty necrosis)為具有網(wǎng)膜囊炎和脂肪組織壞死彌 漫性斑塊的壞痘性膜腺炎。
[0255] 橋接壞死（bridging necrosis)為橋接相鄰肝小葉中央靜脈的融合性壞死 (confluent necrosis)的隔膜的壞死，和亞急性肝壞死的肝口Ξ聯(lián)征（portal triads ch曰r曰cteristic)。
[0256] 干酪樣或"干酪狀"壞死為組織柔軟、干燥、農(nóng)家奶酪狀的（cottage cheese-1化e) 壞死，最常于結(jié)核病和梅毒中見到;與其中死亡組織為潮濕且柔軟的濕潤壞死相比。
[0257] 中屯、性壞死為影響受影響骨頭、細胞或肝臟小葉的中屯、部分的壞死。
[0258] 凝固性壞死是指器官或組織一部分壞死，且形成纖維狀梗塞，細胞的原生質(zhì)因蛋 白質(zhì)元素凝固而變固定而且不透明，細胞輪廓持續(xù)長時間。
[0259] 多液性(colliquative)或液化性壞死為其中壞死材料變?nèi)彳浨乙夯膲乃馈?br>[0260] 收縮帶狀壞死（contraction band necrosis)是指特征為高收縮 化ypercon化acted)肌原纖維和收縮帶的屯、臟病灶，W及因巧流入干燥細胞造成所述細胞 停留在收縮狀態(tài)所致的線粒體損害。
[0261] 脂肪壞死是脂肪組織中的中性脂肪分解成脂肪酸和甘油的壞死，通常在急性出血 性膜腺炎中影響膜腺和膜周脂肪。
[0262] 壞痘性壞死是局部缺血結(jié)合細菌作用導(dǎo)致開始腐敗的壞死。"壞痘"包括干式壞 痘、濕式壞痘、氣性壞痘、內(nèi)部壞痘和壞死性筋膜炎。
[0263] 牙銀壞死是指牙銀的細胞和其它建構(gòu)元素死亡和退化(例如，壞死性潰瘍性牙銀 炎)。
[0264] 牙間壞死（Interdental necrosis)為破壞乳突組織且產(chǎn)生牙間凹口的進行性疾 病。后期牙間壞死導(dǎo)致牙周附著喪失。
[0265] 缺血性壞死是指血液供應(yīng)干擾造成的組織死亡和分解，因而剝奪所述組織獲取代 謝營養(yǎng)必要的物質(zhì)。
[0266] 黃斑變性：當(dāng)視網(wǎng)膜的小中屯、部分（已知為黃斑)退化時，發(fā)生黃斑變性(濕性和干 性二者）。由于該疾病是隨著人年齡而發(fā)展，其經(jīng)常稱為老年性黃斑變性(AMD)。
[0267] 大塊肝壞死是指大塊且通常致命性的肝臟壞死，其是病毒性肝炎(爆發(fā)性肝炎）的 罕見并發(fā)癥，其亦會由暴露于肝毒素而引起或由藥物過敏而引起。
[0268] 憐中毒性壞死為因暴露于憐所致的頌骨壞死。
[0269] 產(chǎn)后腦下垂體壞死是指產(chǎn)后期間的腦下垂體壞死，經(jīng)常與生產(chǎn)期間的休克和過度 子宮出血相關(guān)，且腦下垂體功能減退癥的變異形式。
[0270] 放射性壞死為放射線所致的組織死亡。
[0271 ] 選擇性屯、肌細胞壞死是指肌原織維變性。
[0272] 岑克氏肌肉壞死(Zenker's necrosis)是指橫紋肌的透明變性和壞死；亦稱為岑 克氏病變（Zenker's degeneration)。
[0273] 運種不需要的或病理性細胞死亡可通過使受影響的細胞與足W預(yù)防或治療所述 細胞死亡和或預(yù)防信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至相鄰細胞的細胞死亡擴散的量的一種或多種0CS接觸來預(yù)防 或治療。待治療的候選細胞或含有待治療的候選細胞的器官是由任何或數(shù)種已知技術(shù)鑒 定，例如通過觀察細胞死亡的明顯效應(yīng)(組織分解、液化、發(fā)臭等）、檢測乳酸脫氨酶(LDH)的 釋放、通過各種掃描(諸如斷層攝影術(shù)或核磁共振）、通過檢測致病性細菌(例如，使用PCR)、 使用抗體等來鑒定。
[0274] 預(yù)防和/或治療與敗血癥相關(guān)或由敗血癥所致的癥狀(炎癥反應(yīng)綜合征或SIRS)
[0275] 敗血癥是由觸發(fā)免疫反應(yīng)的嚴重感染所導(dǎo)致的可能威脅生命的全身性炎癥。該感 染通常是由細菌所導(dǎo)致，但亦可能因在血液、尿路、肺臟、皮膚、或其它組織中的霉菌、病毒、 或寄生蟲所致。不幸的是，即使在感染已消除之后癥狀仍會持續(xù)。嚴重敗血癥為導(dǎo)致不良器 官功能或血流不足的敗血癥，其跡象為例如低血壓、高血乳酸鹽和/或低尿出。事實上，敗血 癥被視為落在感染至多器官功能障礙綜合征(MODS)的連續(xù)狀態(tài)內(nèi)。敗血性休克為敗血癥所 致且在給予合理量的靜脈內(nèi)流體之后未改善的低血壓。
[0276] 迄今，敗血癥通常是W靜脈內(nèi)流體和抗生素治療，經(jīng)常在重癥監(jiān)護病房中治療。可 使用各種藥品和其它介入，例如，機械式通風(fēng)、透析和氧飽和。后果取決于疾病的嚴重性，敗 血癥的死亡風(fēng)險高達30%，嚴重敗血癥高達50%，而敗血性休克高達80%。
[0277] 本文提供通過對有需要的受試者或患者施用治療有效量的至少一種0CS來預(yù)防或 治療敗血癥的方法。例如，本發(fā)明包括治療哺乳類的內(nèi)毒素血癥和敗血癥，W及因用W治療 內(nèi)毒素血癥和敗血性休克的兒茶酪胺所引發(fā)的腎和腸系膜血管收縮。術(shù)語"內(nèi)毒素血癥"是 指血流中存在微生物內(nèi)毒素?；加袃?nèi)毒素血癥的受試者通常亦具有敗血癥。本發(fā)明包括用 W治療敗血癥/內(nèi)毒素血癥的方法。本發(fā)明亦包括用W治療因敗血癥/內(nèi)毒素血癥所致的急 性腎臟衰竭的方法。此外，本發(fā)明亦包括用w治療因敗血癥/內(nèi)毒素血癥所致的腎血管收縮 的方法。還另外地，本發(fā)明提供減輕兒茶酪胺引發(fā)的腎和腸系膜血管收縮的方法。還另外 地，本發(fā)明包括預(yù)防因內(nèi)毒素和/或血管加壓劑的效應(yīng)所致的患者的腸和腎臟損害的方法。
[0278] 敗血癥是與線粒體功能障礙相關(guān)，其造成耗氧量減損和會造成敗血癥引發(fā)的多器 官衰竭。運對于升高敗血癥患者的組織氧張力而言尤其如此，其表明器官使用氧的能力降 低。由于線粒體氧化性憐酸化造成的ATP產(chǎn)生占總耗氧量超過90 %，線粒體功能障礙會直接 造成器官衰竭，可能是因一氧化氮所致，其已知抑制活體內(nèi)的線粒體呼吸且是在敗血癥中 過量產(chǎn)生。因此，在本發(fā)明的特定實施方面中，0CS是用于預(yù)防全身性炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)、敗血癥、嚴重敗血癥和敗血性休克患者的器官功能障礙和衰竭的方法。
[0279] 所述方法可包括鑒定需要此種治療的適合患者，例如通過檢測或測量至少一種敗 血癥癥狀，例如，異常溫度(體溫高于101了（38.3°C，"發(fā)紹'）或低于96.8了（36 °C)、屯、率增 加、呼吸速率增加、可能或已確認的感染和可能的意識錯亂來鑒定。具有嚴重敗血癥的患者 展現(xiàn)至少一種下列征象和癥狀，其表示器官可能正在衰竭:尿量明顯減少、精神狀態(tài)突然改 變、血小板計數(shù)減少、呼吸困難、異常屯、臟累送功能和腹痛。敗血性休克的診斷通常是根據(jù) 觀察嚴重敗血癥的征象和癥狀加上測量未充分響應(yīng)簡單補液治療的極低血壓。
[0280] 在一些情況下，根據(jù)下列狀況，受試者可能為使用0CS預(yù)防性治療或治療敗血癥的 候選者：咳嗽/疲/胸痛;腹痛/腹脹/腹瀉；管線感染（line infection);屯、內(nèi)膜炎;排尿困 難;頭痛合并頸部僵硬;蜂窩性組織炎/傷口 /關(guān)節(jié)感染;和/或任何感染的微生物檢測陽性。
[0281] 在其它情況下，根據(jù)敗血癥的診斷和選自下列的任何器官功能障礙至少一種的臨 床懷疑，受試者可能為使用0CS預(yù)防性治療或治療嚴重敗血癥的候選者:血壓收縮壓<90/平 均；<65mm HG;乳酸鹽膽紅素〉3化mol/L; 2小時的尿輸出<0.5mL/kg/h;肌酸酢〉 177皿〇1/1;血小板<100 X 和除非給予〇2，否貝iJSp〇2〉90%。
[0282] 在一些情況下，若有對于治療無反應(yīng)且單獨靜脈內(nèi)全身性流體施用不足W維持患 者血壓變成低血壓的頑固性低血壓(refractory hypotension)，則受試者可為使用0CS預(yù) 防性治療或治療敗血性休克的候選者。
[0283] 被診斷為早期敗血癥、嚴重敗血癥或敗血性休克(展現(xiàn)運種征象）的患者是使用本 文所述的0CS治療的候選者，例如通過施用治療有效量的如本文所述的至少一種0CS(例如， 25HC3S)來治療。所施用的量可足W預(yù)防敗血癥的癥狀發(fā)展或持續(xù)，或至少減輕敗血癥的癥 狀的影響。
[0284] 預(yù)防經(jīng)摘取器官、組織和細胞的摘取后損害
[0285] 本文提供用于保存體外細胞、組織或器官的活力和/或預(yù)防(保護它們免于）損害 或惡化的方法、組合物和系統(tǒng)(例如裝置）。在一些方面中，器官或組織可用W移植的時間長 度可延長，和/或原本不適于移植的器官可通過與一種或多種0CS接觸而"獲救"。在一些方 面中，所述細胞、組織或器官是從捐贈者摘取或在活體外。該捐贈者可為活的捐贈者或尸 體，和可為任何物種，雖然該捐贈者經(jīng)常為哺乳類，諸如人類。在其它方面中，細胞、組織或 器官是經(jīng)工程處理，即，通過在實驗室中于受控制條件下生長而人工生成。在一些方面中， 所述器官意欲植入或移植至移植接受者。該接受者可為任何物種，雖然該接受者經(jīng)常為哺 乳類，諸如人類。在一些方面中，所述細胞、組織和/或器官并非意欲移植至活捐贈者自身， 而是意欲用于實驗過程。
[0286] OCS的施加經(jīng)常在從捐贈者身體移出待移植的材料之后進行，尤其是若該捐贈者 為活的捐贈者時;然而，若從尸體移出，施加可在確認該捐贈者死亡之后任何時間進行。在 運種情況下，0CS可在尸體內(nèi)同時供應(yīng)至數(shù)個細胞、組織和/或器官，例如，通過人工循環(huán)或 累送包含該0CS的組合物通過該尸體的循環(huán)或其它系統(tǒng)，或W經(jīng)過一個或多個待摘取的組 織或器官直到待移植的材料被摘取為止的直接方式進行。若該材料為人工生成，施加/接觸 可在材料形成或使用的任何方便階段進行。
[0287] 所述方法通常設(shè)及使經(jīng)摘取的細胞、組織或器官與一種或多種0CS接觸的方法，例 如通過將該一種或多種0CS施加至該細胞、組織或器官，例如通過浸入、沖洗或浸沒于包含 該一種或多種0CS的組合物，和/或，在組織或器官的情況下，通過將該組合物累送或循環(huán)進 入或通過該組織或器官來灌注該組織或器官。用于該組合物中的適用0CS包括但不局限于 5-膽醬締-3,25-二醇3-硫酸醋（25肥3S)和5-膽醬締3b ,25-二醇二硫酸醋（25肥DS);( 5-膽 醬締3，27-二醇3-硫酸醋）；（5-膽醬締3，27-二醇3，27-二硫酸醋）；（5-膽醬締3，7-二醇3-硫 酸醋）；（5-膽醬締3,7-二醇3,7-二硫酸醋）；（5-膽醬締3,24-二醇3-硫酸醋）；（5-膽醬締3， 24-二醇3，24-二硫酸醋）；和(5-膽醬締3-醇24，25-環(huán)氧基3-硫酸醋）。
[0288] 通常，該一種或多種0CS是存在適用的生物相容液體載體或溶液(介質(zhì)）中，且可適 用于冷(例如〇-4°C)或溫(例如至高達約37°C)的運輸和/或膽存。
[0289] 該包括至少一種0CS的移植介質(zhì)典型地為水性。除了該至少一種0CS的外，該水性 介質(zhì)可包括電解質(zhì)、緩沖劑、不滲透劑（impermeant)、膠體、R0S清除劑和底物其中至少一 個。電解質(zhì)的實例包括但不局限于巧、氯化物、儀、憐酸鹽、鐘、鋼和硫酸鹽。緩沖劑的實例包 括但不局限于巧樣酸、組氨酸、K2HP化、K出P〇4、化抽P〇4、化肥化和化出P〇4。不滲透劑的實例包 括但不局限于葡萄糖、組氨酸、乳糖酸鹽、甘露醇、棉子糖和薦糖。實例膠體包括但不局限于 徑乙基淀粉化ES)和聚乙二醇(PEG) "R0S清除劑的實例包括但不局限于異嚷嶺醇、谷脫甘膚 (glutathionine)、甘露醇和色氨酸。底物的實例包括但不局限于腺巧、谷氨酸鹽和酬戊二 酸鹽。
[0290] 在一些情況下，該水性介質(zhì)包括至少一種0CSW及乳糖酸鹽、棉子糖、皿S、類固醇 和膜島素中至少一個。在其它情況下，該水性介質(zhì)包括至少一種0CS和乳糖酸鐘、K出P〇4、 MgS〇4、棉子糖、腺巧、谷脫甘膚、異嚷嶺醇和皿S中至少一個。在一些情況下，該水性介質(zhì)包 括至少一種0CSW及憐酸鹽緩沖劑和葡萄糖中至少一個。在特定情況下，該水性介質(zhì)包括至 少一種0CSW及憐酸鹽緩沖劑和薦糖中至少一個。在一些情況下，該水性介質(zhì)包括至少一種 0CSW及巧樣酸緩沖劑、甘露醇、巧樣酸和儀中至少一個。在一些情況下，該水性介質(zhì)包括至 少一種0CSW及組氨酸緩沖劑、甘露醇和組氨酸生物酸鹽化istidine bionate)中至少一 個。在特定情況下，該水性介質(zhì)包括至少一種0CSW及憐酸鹽緩沖劑、棉子糖和乳糖酸鹽中 至少一個。在一些情況下，該水性介質(zhì)包括至少一種0CSW及至少一種憐酸鹽緩沖劑、甘露 醇和乳糖酸鹽。在其它情況下，該水性介質(zhì)包括至少一種0CSW及海藻糖、葡萄糖酸鹽和肥S 中至少一個。在還有其它情況下，該水性介質(zhì)包括乳糖酸鐘、K出K)4、MgS〇4、棉子糖、腺巧、谷 脫甘膚、異嚷嶺醇和PEG。在一些情況下，該水性介質(zhì)包括清除劑，諸如甘露醇和谷脫甘膚中 至少一個。在一些情況下，該水性介質(zhì)包括酬戊二酸鹽、腺巧和谷氨酸鹽中至少一個。
[0291] 該水性介質(zhì)的抑范圍典型地為約7.1至約7.4。該水性介質(zhì)的滲透壓范圍典型地為 約300至約400,諸如310至約390。
[0292] -些移植介質(zhì)是經(jīng)充氧的（例如，使用氧微氣泡，見美國專利7，749，692)。該介質(zhì) 可包括各種生物相容防腐劑，諸如冷凍防腐劑。該介質(zhì)可包括全血或為全血。適用介質(zhì)的實 例包括但不局限于Steen Solution?; Perfadex鶴;組氨酸-色氨酸-酬戊二酸鹽溶液或 Custodiol HTK?; Viaspan?; TransMedics溶液；W及描述于美國專利8，409，846; 7，981， 596;7,977,383;7,592,023;7,537,885;7,476,660;6,365,338;和5,306,711;或早期公開 的美國專利2014/0234827; 2013/0102059; 2011/0300237; 2010/0272789;和 2005/0164156 的介質(zhì)，所述專利各自的完整內(nèi)容是W全文引用方式并入本文中。該一種或多種0CS存在該 介質(zhì)中的濃度通常為約1至約lOOOmg/升(例如，約0.05mM至約50mM)。在其它方面中，提供活 體內(nèi)組合物，其包含：1)下列其中一個或多個:細胞或多個細胞;組織或多個組織;和/或至 少一種器官或器官系統(tǒng);2)-種或多種0CS;和3)生物相容介質(zhì)，諸如上述水性介質(zhì)之一。在 另外其它方面中，提供包含一種或多種0CS和生物相容載體(諸如上述水性介質(zhì)之一）的介 質(zhì)或組合物。
[0293] 所述組合物可并入器官保存和/或運輸系統(tǒng)，該器官保存和/或運輸系統(tǒng)包括供容 納細胞、組織或器官用的容器和該保存介質(zhì)，W及，隨意供循環(huán)或累送該介質(zhì)用的機構(gòu)。該 系統(tǒng)可為便攜式。該組合物可并入現(xiàn)有系統(tǒng)（例如，TransMedics專屬的化gan Care System、XVIV0的Lung Perfusion system等，或包括在新發(fā)展的系統(tǒng)中。
[0294] W此方式處理和運輸?shù)氖纠云鞴侔ǖ痪窒抻谀I臟(單一、整塊和雙腎）、屯、 臟、屯、臟連同肺臟、肝臟(包括其部分、右葉或左葉，和外側(cè)和其它片段）、肺臟(包括單肺、雙 肺和肺葉）、膜腺(其可包括脾臟和脾動脈）、胃等。所述器官、組織和細胞可為同種異體移植 物、同源移植物或甚至為異種移植物（例如，用于移植至人類的豬屯、臟瓣膜）。在一些情況 下，W此方式處理和運輸?shù)钠鞴俨话ǜ闻K。W此方式處理和運輸?shù)氖纠越M織包括但不 局限于骨頭、腫、初帶、皮膚、屯、臟瓣膜、血管、角膜、神經(jīng)組織等。W此方式處理和運輸?shù)氖?例性細胞包括但不局限于干細胞、膜島細胞、神經(jīng)細胞等。
[02%]經(jīng)由下列實施例進一步說明本發(fā)明。所述實施例為非限制性，且不限制本發(fā)明范 圍。除非另外說明，否則實施例中所呈現(xiàn)的所有百分比、份數(shù)等均W重量計。
【具體實施方式】
[0296] 實施例1A和1B.在接受高劑量對乙酷氨基酪(ATMP)的小鼠中施用25肥3S的影響 [0巧7] 實施例1A [029引材料和方法
[0巧9] 在施用25HC3S(20或25mg/kg，于PBS中10%丙二醇PBS)之前0.5或2小時對雌性小 鼠腹腔注射對乙酷氨基酪(500mg/kg，于PBS中10 %乙醇中）。在施用對乙酷氨基酪的之后24 或48小時收集血清，并測量酶活性和其它血清參數(shù)。從10只未接受任何注射的小鼠、只接受 對乙酷氨基酪(ATMP)加上媒介物的對照組小鼠和接受ATMP加上25HC3S的實驗組小鼠獲得 正常值。
[0300] 結(jié)果
[0301] 結(jié)果顯示ATMP施用明顯損害肝臟組織，血清ALT活性提高6倍；W及AST和LD抽是高 20倍。如圖1A-D所示，在ATMP施用之后2小時使用25HC3S治療，在24小時內(nèi)使LDH降低60%; ALT降低58%; W及AST降低45%。此夕h在ATMP施用之后0.5小時使用25肥3S治療，在48小時 內(nèi)使大部分肝臟和腎臟功能標(biāo)志物返回到正常水平（圖2)，然而未經(jīng)治療的對照組的值仍 然是升高的。
[0302] 圖3A和3B顯示在施用之后的指定時間時的血液中的25HC3S水平（3A)和所表示組 織(3B)。由此可見，循環(huán)中的25HC3S的半衰期為約30小時，且該化合物廣泛分布于身體的不 同組織中。
[0303] 實施例1B
[0304] 材料和方法
[0305] 在其它組實驗中，對雌性小鼠腹腔注射對乙酷氨基酪(600mg/kg，于PBS中的20% 化0H中），然后在巧日24小時之后通過腹腔注射25肥3S(25mg/kg于PBS中的10%PG中）進一步 治療。對照組小鼠接受ATMP但無25肥3S。監(jiān)測10天死亡率。
[0306] 結(jié)果
[0307] 如圖4所示，經(jīng)25HC3S治療的動物的存活率遠高于對照組動物的存活率，運表示 25肥3S保護動物免于因高ATMP水平而死亡。
[030引圖5A-D顯示個別存活小鼠的肝功能（損害)標(biāo)志物ALT、AST、AKP和ADH值。所述小鼠 是分組成接受ATMP和媒介物的對照組rCON")或接受ATMP與25HC3S的小鼠。于48小時進行 血清取樣。由此可見，施用25肥3S的動物大體上傾向于比未接受25肥3S的對照組動物具有 較低的各種酶的數(shù)值（即，較接近正常的數(shù)值）。（應(yīng)注意圖5不包括來自取樣前死亡的動 物。）
[0309] 實施例1A和1B的總結(jié):使用25HC3S治療顯著降低接受ATMP的小鼠的血清ALT、AST 和ADH活性水平，隨后大幅降低接受ATMP的小鼠的死亡率。所述觀察與25HC3S預(yù)防或治療動 物免于因高ATMP水平所致的肝臟損害的功效一致，且表示25HC3S可用作供ATMP所引發(fā)的急 性肝臟衰竭療法用的生物醫(yī)藥。
[0310] 實施例2.25肥3S對于接受高劑量對乙酷氨基酪的小鼠血清化學(xué)值的影響 [031U 材料和方法.
[0312]小鼠是W對乙酷氨基酪(300mg/kg P0)攻擊，然后在對乙酷氨基酪攻擊之后1小時 與24小時通過IP注射或P0管飼灌食經(jīng)媒介物或25HC3S(25mg/kg)治療。測量和樣本包括全 血的血清和臨床化學(xué)分析(41；1\451\40(，0)山8哪和葡萄糖）^及肝臟和腎臟的福爾馬林固 定和組織切片。
[031引結(jié)果
[0314] 在對乙酷氨基酪攻擊組別當(dāng)中，注意到經(jīng)P0媒介物治療的組別與經(jīng)IP媒介物治療 的組別相比時展現(xiàn)較高臨床化學(xué)值，且對于接受25肥3S的組別而言亦是如此。此現(xiàn)象的相 似與一般證實是經(jīng)P0治療組別相較于經(jīng)IP治療組別的體重減輕更大。
[0315] W對乙酷氨基酪攻擊造體重減輕W及臨床化學(xué)參數(shù)化DH，AST和ALT)顯著上升，其 在攻擊后24小時達到尖峰且在48小時時回到正常。當(dāng)經(jīng)25肥3S治療組別與適當(dāng)施用途徑的 媒介物對照組相比較時，并無體重減輕或升高的臨床化學(xué)參數(shù)的具統(tǒng)計學(xué)上顯著的衰退。 [0316]結(jié)論和在受測條件下，使用25HC3S(25mg/kg，IP或P0)治療一（1)小時后的受對乙 酷氨基酪攻擊小鼠并未顯著改變因通過P0施用300mg/kg的對乙酷氨基酪所引發(fā)的急性肝 臟衰竭之后的血清化學(xué)值。
[0317] 實施例3.腎臟局部缺血-再灌注
[031引材料和方法
[0319] 制劑制備過程：
[0320] 制備供IP注射用的制劑：
[0321] 25HC3S是W20mg/mL溶解于丙二醇，且膽存在室溫下作為儲備溶液。使用前，將3份 PBS與1份DV928儲備溶液混合。供注射用的最終濃度為5mg/ml。
[0322] 制備供管飼(oral gavage)的制劑：
[0323] 25HC3S是 W lOmg/mL懸浮于0.5 % 的含有0.05 % tween-80的簇甲基纖維素（CMC)， 并膽存在室溫下W及在使用前充分混合。
[0324] 方法
[0325] 動物；
[03%] 成年(9至11周大）的雄性Lewis (LEW,RE11)大鼠（225-250克）關(guān)在受控制12小時 光-暗循環(huán)環(huán)境且使其自由飲水和進食正常大鼠飼料。所有大鼠是使用戊己比妥40mg/kg i.P.予W麻醉。通過使用微型血管夾暫時性閉塞左腎動脈和靜脈W及輸尿管50分鐘來進行 左腎臟的局部缺血。在該局部缺血時間段暫時閉合皮膚，并將所述大鼠放置在維持約37Γ 的加熱墊上。于再灌注時，在W4-0絲縫合線閉合腹部之前移除右腎臟。
[0327] 實驗設(shè)計
[0328] 動物是隨機分成5組：
[0329] A組.25肥3S-i.p.給藥(作為預(yù)治療)N=12
[0330] B組.25肥3S-i.p.給藥(作為后治療)N=12
[0331] C組.25肥3S-口服給藥(作為預(yù)治療)N=12
[0332] D組.媒介物對照組，i .P.(作為預(yù)治療)N=6
[0333] E組.媒介物對照組，口服(作為預(yù)治療)N=6
[0334] 所有動物均每天接受活性劑(25HC3S)或媒介物一次達W下方案所指示的設(shè)計時 間期間。預(yù)治療組別中的大鼠在手術(shù)介入（I/R事件)前1天(-1天)接受活性劑或媒介物，并 持續(xù)總共4天。后治療組別的大鼠是在腎動脈閉塞后30分鐘接受第1次治療，且持續(xù)總共3 天。在手術(shù)前2天(作為基線）、手術(shù)后3天和手術(shù)后7天從所有大鼠取得血液樣本供血清肌酸 酢和血尿素氮(BUN)分析。所有大鼠均于第7天犧牲。
[0335]
[0336] 結(jié)果
[0337] 結(jié)果呈現(xiàn)于圖6A和B。由此可見，在手術(shù)前一天通過IP注射25肥3S顯著改善大鼠的 血清肌酸酢和BUN水平。通過IP注射之后治療也降低大鼠的血清肌酸酢和BUN水平。通過管 飼施用25HC3S，雖然在手術(shù)前一天且W較高劑量給予，在第3天大鼠的血清肌酸酢和BUN水 平降低，但程度低于通過注射施用。
[0338] 實施例4.屯、臟局部缺血-再灌注
[0339] 材料和方法
[0340] 該實驗是使用野生型C67B16小鼠（雄鼠和雌鼠二者）。在麻醉之后，打開每只小鼠 的胸部，并通過結(jié)扎左前下行冠狀動脈使屯、臟經(jīng)歷45分鐘的缺血時間段，然后移除該冠狀 動脈阻塞使其再灌注。閉合胸部，使小鼠恢復(fù)24小時。所有動物均在該研究結(jié)束于該過程之 后24小時犧牲，W取得屯、臟組織。將屯、臟冷凍，切片，然后染色W測定梗塞大小。
[CX341] 考慮到25-30%的動物會在24小時時間段內(nèi)因該手術(shù)過程而死亡的經(jīng)驗，所有組 別均包括12只動物。將經(jīng)媒介物治療組別（12只小鼠）與經(jīng)25HC3S治療組別（24只小鼠）比 較。一組小鼠是在局部缺血/再灌注（I/R)前才接受藥物（25HC3S)，而另一組是在I/R前約 16-20小時接受藥物。施用是使用媒介物（10%于PBS中的丙二醇）或在相同媒介物中的 25肥3S(劑量為25mg/kg)經(jīng)由i .P.途徑進行。
[0；342]結(jié)果
[0343] 數(shù)據(jù)顯示當(dāng)比較媒介物和藥物治療的小鼠時，梗塞的大小并沒有有統(tǒng)計學(xué)上顯著 的差異。然而，經(jīng)媒介物治療組的24小時存活率為64%相對于經(jīng)25HC3S治療組的86% (圖 7)，表示施用25肥3S降低屯、臟局部缺血-再灌注損傷之后的死亡率。
[0344] 實施例5.大鼠的腦部中風(fēng)研究
[0345] 方法和材料
[0346] 暫時性局灶性大腦局部缺血是通過在麻醉下的雄性Sprague化wley大鼠中通過 右側(cè)中大腦動脈(MCA)閉塞產(chǎn)生。在局部缺血120分鐘之后，恢復(fù)MCA血流。該過程因此稱為 tMCAO。所有大鼠是在手術(shù)后給予i.p.注射鹽水(每只大鼠4ml)。該研究中使用Ξ組大鼠：
[0347] A組：12只通過ip注射接受媒介物的經(jīng)假對照手術(shù)的大鼠
[0348] B組：12只通過ip注射接受媒介物的tMCAO大鼠
[0349] C組：12只通過ip注射接受25肥3S的tMCAO大鼠
[0350] 所測量的參數(shù)如下：
[0351] 隨著時間的平均體重
[0352] 隨著時間的平均7點和20點神經(jīng)評分
[0353] 隨著時間的肢體放置測試結(jié)果
[0354] 平均梗塞體積(mm3)、水腫體積(mm3)和T2弛緩時間（ms)
[0355] 行為測試是在暫時性大腦中動脈閉塞(tMCAO)后24小時、3天和7天進行。進行20點 神經(jīng)評分和7點神經(jīng)評分測試二者W評估局部缺血后運動和行為不足。進行肢體放置測試 W評估對于觸覺和本體感覺刺激反應(yīng)的前肢和后肢的感覺運動的整合。
[0356] 所有大鼠的活體內(nèi)MRI是在tMCAO后24小時和7天時進行。病灶大小、組織活力(T2， W毫秒計）和腦部水腫是使用絕對T2-MRI測定。使用視域成像矩陣（field-of-view imaging ma化ix)獲得18個厚度為1mm的冠狀切片。來自對側(cè)皮質(zhì)的絕對T2值是用作組織活 力的參考值。所有MRI數(shù)據(jù)是使用Matlab軟件進行分析。梗塞體積/水腫分析是通過對治療 組別不知情的觀察者完成。
[0357] 結(jié)果
[0358] tMCAO的手術(shù)典型地引入動物中20-25%的死亡率。在該研究中，該治療組別中有 兩只動物在腦部手術(shù)后立刻死亡。假對照組中的一只動物、媒介物組中的一只動物和治療 組中的兩只動物在手術(shù)后24小時時的MRI測量期間死亡。來自媒介物組之一只動物和來自 治療組之一只動物在手術(shù)后2天或3天死亡。此外，該媒介物組中的一只動物通過所有Ξ項 行為檢巧U、MRI現(xiàn)慢(排除標(biāo)準(zhǔn)）、或體重改變未顯示任何tMCAO損傷征象，表示無手術(shù)閉塞發(fā) 生。來自該動物的數(shù)據(jù)是排除在分析的外。媒介物組中的另一動物通過所有Ξ項行為檢測 和組織活力（T2，Wms計）亦顯示最少tMCAO損傷征象，而通過病灶體積和腦部水腫（與假對 照組具有相同值)無損傷征象。其體重不像其它動物那樣減輕，而是在手術(shù)后增加。然而，該 動物的數(shù)據(jù)是包括在所有分析中。
[0359] 該研究中，在所有動物中，tMCAO特征性引發(fā)功能不足(通過行為檢測測定)和腦部 病理(通過MRI測定）。雖然存在接受25HC3S的動物中的每一測試和每一時間點比接受媒介 物的動物的更佳評分趨勢的一致性，但在7點神經(jīng)評分（圖8A)、20點神經(jīng)評分（圖8B)、或肢 體放置（圖8C)測試中，媒介物組和經(jīng)治療組之間并沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異。在所有動物 中，所有3項行為檢測當(dāng)中tMCAO后隨著時間恢復(fù)的趨勢也顯著。在所有3項行為檢測中經(jīng)治 療動物相對于媒介物組缺乏差異(若無更佳的趨勢），則表示W(wǎng)25HC3S治療未導(dǎo)致運些動物 刺激、不舒服、或任何不利副作用。
[0360] 腦部水腫為局部缺血/再灌注損傷之后的急性反應(yīng)，其典型地在tMCAO之后3天達 到尖峰，且在手術(shù)過程之后7天大部分恢復(fù)。該研究中，所有動物均顯示tMCAO之后的特征腦 部水腫。接受25HC3S的動物顯示在tMCAO后24小時的水腫體積（圖8F)或水腫％ (圖細)比媒 介物組中動物的水腫體積或水腫％更小，雖然所述差異不具統(tǒng)計學(xué)意義。在tMCAO后7天時， 媒介物組和經(jīng)治療組的腦部水腫(水腫體積或水腫％)均接近恢復(fù)（圖8G和81)。
[0361] 經(jīng)25HC3S治療的動物在tMCAO之后24小時（圖8D)和7天（圖8E)似乎腦部病灶體積 小于接受媒介物的動物的腦部病灶體積，雖然所述差異不具統(tǒng)計學(xué)意義。比較tMCAO后24小 時與7天，病灶體積在二者組別中均有隨時間而縮小或恢復(fù)的傾向。
[0362] 經(jīng)25肥3S治療的動物顯示比接受媒介物的動物在統(tǒng)計學(xué)上較高的組織活力，如通 過更低的T2弛緩時間（Wms計)表現(xiàn)。經(jīng)治療動物比媒介物組別更高的腦部組織活力（或更 低T2，Wms計）在tMCAO后24小時（圖8J)和7天（圖8K)均很明顯。二者組別中均看到恢復(fù)趨 勢。
[0363] 在接受tMCAO手術(shù)過程的所有動物均觀察到明顯但預(yù)期的體重降低（圖化），雖然 治療組的體重在給藥之后或在tMCAO手術(shù)過程之前降低一天。然而，與其它差異一致，不論 是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，包括在腦部病理和行為檢測中所見的趨勢，從手術(shù)過程后第4天起， 接受25HC3S的動物顯示體重恢復(fù)比接受媒介物的媒介物動物更快。
[0364] 結(jié)論
[03化]結(jié)果暗示該大鼠 tMCAO模型中的25HC3S的有益效果。例如，MRI結(jié)果表示25HC3S顯 示出保護腦部免于急性局部缺血損傷。在手術(shù)之后24小時，經(jīng)25HC3S治療的大鼠顯示腦部 病灶體積較小和具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的較小T2病灶。腦部水腫值(水腫體積和水腫％二者)有 小于媒介物組中的大鼠的傾向。雖然在手術(shù)之后7天時發(fā)現(xiàn)經(jīng)25HC3S治療的大鼠中的略高 水腫水平(水腫體積和水腫％二者），但經(jīng)25HC3S治療的大鼠的病灶體積和T2病灶再次小于 接受媒介物的大鼠。特別是，相較于未經(jīng)治療的大鼠，該治療在手術(shù)后24小時和7天二者均 于經(jīng)25肥3S治療的大鼠中造成具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的經(jīng)改善的腦部T2病灶值。
[0366] 實施例6A-C.敗血癥
[0367] 實施例6A和她
[0368] 材料和方法
[0369] 為了檢驗25HC3S對于內(nèi)毒素脂多糖化PS)所引發(fā)的敗血癥的作用，在通過施用 25肥3S(25mg/kg，10%于PBS中的丙二醇)治療之前2小時，對11周大的雌性巧7BL/6J小鼠 IV 注射LPS(30mg/kg或40mg/kg，于PBS)，并監(jiān)測死亡率(存活％)。
[0370] 結(jié)果
[0371] 來自運兩個實驗的數(shù)據(jù)是描繪于圖9A和B。由此可見，在二者實驗中，接受25HC3S 的小鼠明顯活得比只接受媒介物的小鼠更久。
[03巧實施例6C
[0373] 材料和方法
[0374] 進行用W檢驗25HC3S的預(yù)治療對于LPS所引發(fā)的死亡率的效果的進一步實驗。該 實驗中，對11周大的雌性巧7BL/6J小鼠 IV注射LPS(4mg/kg，于PBS中）。在LPS施用之前2小時 通過施用25HC3S(50mg/kg，10%于PBS中的丙二醇）來治療所述小鼠，并監(jiān)測死亡率（存 活％ )。結(jié)果是呈現(xiàn)于下文和圖9C中。由此可見：
[03對結(jié)果
[0376] 對照組：
[0377] 第1天，1/5的小鼠死亡，即，存活率為80%;
[037引截至第2天，2/5的小鼠死亡，即存活率為60%;
[0379] 截至第3天，3/5的小鼠死亡，即，存活率為40%;
[0380] 經(jīng)25HC3S治療組：截至第3天，五只經(jīng)25HC3S治療的小鼠沒有一只死亡，即存活率 為 100%。
[0381] 總結(jié)
[0382] 施用25肥3S延長暴露于LPS的小鼠的壽命。
[0383] 實施例7.人類I期單一劑量上行研究
[0384] 進行隨機、雙盲和安慰劑控制單一劑量上行的首次應(yīng)用于人體第1階段研究。將活 性劑25肥35^30、100、300和600111旨懸浮于60血的〇1^乂-61削1|1@5。無糖調(diào)味的口服懸浮 媒介物中。作為安慰劑劑型，將碳酸巧（USP) ^30、100、300和600111旨懸浮于601111^的 ORA-Blend⑩SF無糖調(diào)味的口服懸浮媒介物中。該懸浮液(活性劑或安慰劑)是口服施 用各受試者。各劑量組別具有4個接受活性劑的單一劑量的受試者和2個接受安慰劑的單一 劑量的受試者。所有受試者均通過醫(yī)療專業(yè)人員監(jiān)測在施用之后7天的任何可能不良事件。 在施用之前和之后W所選定的時間間隔收集血漿樣本，如圖10所表示。
[0385] 在任何劑量組別（包括接受600mg的25HC3S者）中均未觀察到不良作用?；钚詣┖?安慰劑二者均耐受性良好。藥物動力學(xué)上來說，該藥物展現(xiàn)高生物利用度(圖10)。
[0386] 除非另外說明，否則提及的化合物或組分包括該化合物或組分本身，W及與其它 化合物或組分的組合，諸如化合物的混合物。
[0387] 如本文所使用，除非前后文另外清楚指示，否則單數(shù)形式"一(a、an)"和"該"包括 復(fù)數(shù)參考值。
[0388] 就本文所提供的所有數(shù)值范圍來說，應(yīng)理解所述范圍包括介于該范圍的最高值和 最低值之間的整數(shù)，W及在所述值的間的十進制分數(shù)，例如W0.1增量。
[0389] 就本文所提供的所有數(shù)值范圍來說，該值意欲包括該數(shù)值附近的所有具有統(tǒng)計學(xué) 上顯著的值。
[0390]雖然本發(fā)明已W其優(yōu)選實施方面來說明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，本發(fā)明可 W在附錄方面和權(quán)利要求范圍的精神與范疇內(nèi)的修改實施。因此，本發(fā)明不應(yīng)局限于上述 實施方面，而是應(yīng)進一步包括所有在本文所提供的說明的精神與范疇內(nèi)的所有修改及其等 價物。
【主權(quán)項】
1. 一種在有需要的受試者中預(yù)防性治療或治療因手術(shù)所造成的局部缺血的方法，所述 方法包括： 給所述受試者施用足以預(yù)防性治療或治療局部缺血的量的5-膽留烯-3,25-二醇3-硫 酸酯（25HC3S)。2. 如權(quán)利要求1的方法，其中該局部缺血包括選自下列的至少一個成員：心臟局部缺 血、腦局部缺血、腸局部缺血、肢體局部缺血和皮膚局部缺血。3. 如權(quán)利要求1或2的方法，其中該預(yù)防性治療或治療局部缺血包括在該受試者中減少 下述的一個或多個:炎癥、組織壞死、器官壞死、中風(fēng)風(fēng)險和再灌注損傷。4. 如權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中該手術(shù)包括下述中的至少一個：心血管手術(shù)、 心臟手術(shù)和動脈瘤手術(shù)。5. 如權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中該25HC3S是在該手術(shù)之前施用不超過7天。6. 如權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中該25HC3S是在該手術(shù)期間施用。7. 如權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中該25HC3S是在該手術(shù)之后施用不超過7天。8. 如權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中該手術(shù)不是肝臟手術(shù)。9. 如權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中該手術(shù)不是移植手術(shù)。10. -種在有需要的受試者中預(yù)防或治療一個或多個器官或器官系統(tǒng)功能障礙或衰竭 的方法，所述方法包括： 給所述受試者施用足以預(yù)防或治療器官或器官系統(tǒng)功能障礙或衰竭的量的5-膽甾烯-3,25-二醇3-硫酸酯（25抝33)， 其中若該一個或多個器官包含肝臟，則出現(xiàn)施用不超過14天。11. 如權(quán)利要求10的方法，其中該一個或多個器官包含選自下述至少一個成員：肝臟、 腎臟、心臟、腦和胰腺。12. 如權(quán)利要求10或11的方法，其中該功能障礙或衰竭是由對乙酰氨基酚(ATMP)所致。13. 如權(quán)利要求12的方法，其中該25HC3S是在ATMP的施用一周內(nèi)施用。14. 如權(quán)利要求10-13中任一項的方法，其中該功能障礙或衰竭為多器官功能障礙綜合 征（MODS)。15. -種移植一個或多個細胞、器官或組織的方法，所述方法包括： 從捐贈者移除一個或多個細胞、器官或組織； 使該一個或多個細胞、器官或組織與足以保存該多個細胞、器官或組織中之一的量的 5-膽留烯-3，25-二醇3-硫酸酯(25HC3S)接觸； 將該一個或多個細胞、器官或組織移植至接受者。16. 如權(quán)利要求15的方法，其中該一個或多個細胞、器官或組織不是肝臟細胞、肝臟器 官或肝臟組織。17. -種保存活體外細胞、器官或組織的方法，其包括 使該活體外細胞、器官或組織與足以保存該細胞、器官或組織的量的5-膽留烯-3,25-二醇3-硫酸酯(25HC3S)接觸。18. -種在有需要的受試者中預(yù)防或治療急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭的方法，所述方 法包括： 給所述受試者施用足以預(yù)防或治療急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭的量的5-膽留烯-3， 25-二醇3-硫酸酯（25HC3S); 其中該急性肝臟衰竭和/或腎臟衰竭是由對乙酰氨基酚(ATMP)所致。
【文檔編號】A61K31/56GK105899213SQ201480070815
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月23日
【發(fā)明人】任順林, F·特里伍維斯, J·E·布朗, 林偉琦
【申請人】弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué), 度勒科特公司