一種溫敏經(jīng)皮給藥材料的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種溫敏經(jīng)皮給藥材料的制備方法，其采用具有溫敏性的殼聚糖衍生物為骨架材料，該材料在生理溫度下具有良好的溫敏特性，可以形成良好強(qiáng)度的凝膠，而低溫下具有良好的流動(dòng)性，可以與多數(shù)藥物相混，用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。使用該材料進(jìn)行藥物緩釋研究，發(fā)現(xiàn)該材料在凝膠狀態(tài)下能夠控制藥物的釋放速率，有望作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的聚合物材料，用于臨床應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】
一種溫敏經(jīng)皮給藥材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及了一類溫敏性智能生物材料的應(yīng)用，可以作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的載藥基 質(zhì)，進(jìn)行經(jīng)皮緩釋給藥，屬于藥用高分子材料領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 經(jīng)皮給藥是藥物通過(guò)皮膚吸收的一種給藥方式，藥物應(yīng)用與皮膚上后，穿過(guò)角質(zhì) 層，擴(kuò)散通過(guò)皮膚，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入人體循環(huán)的過(guò)程稱經(jīng)皮吸收或頭皮吸收。經(jīng)皮給藥 制劑包括軟膏、硬膏、貼片，還可以是涂劑和氣霧劑等。
[0003] 經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS)或稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng) (transdermal drug delivery system，TDDS)-般是指經(jīng)皮給藥的新制劑，即皮膚貼片，而 廣義的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可以包括以上這些給藥制劑。
[0004] 1981年第一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)-東莨菪堿經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市，現(xiàn)在已有硝酸甘油、可 樂(lè)定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等經(jīng)皮給藥系統(tǒng)商品，經(jīng)皮給藥研究和經(jīng)皮給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的 迅速發(fā)展是由于經(jīng)皮給藥由于其特殊的給藥方式，具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。如： 1、經(jīng)皮給藥可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解，藥物的吸收不受胃腸道因 素影響，減少用藥的個(gè)體差異。
[0005] 2、一次給藥可以長(zhǎng)時(shí)間使藥物以恒定速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)給藥間 隔。
[0006] 3、可按需要的速率將藥物輸入體內(nèi)，維持恒定的有效血藥濃度，避免了口服給藥 等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應(yīng)。
[0007] 4、使用方便，可以隨時(shí)中斷給藥，去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，特別適合于嬰 兒、老人或不宜口服的病人。
[0008] 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可分為兩大類，即膜控釋型（圖1)與骨架擴(kuò)散型（圖2)。膜控釋型經(jīng) 皮給藥系統(tǒng)是藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其它控釋材料包裹成貯庫(kù)，有控釋膜或控 釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速度。骨架擴(kuò)散型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物溶解或均勻分散在聚 合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放。
[0009] 膜控釋型經(jīng)皮給藥采用的控釋膜主要由聚乙烯微孔膜構(gòu)成;而骨架擴(kuò)散型經(jīng)皮給 藥系統(tǒng)常用的骨架材料為各類高分子材料構(gòu)成，常用親水性聚合物材料，如聚乙烯醇、聚乙 烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺等。
[0010] 理想的經(jīng)皮給藥的骨架材料應(yīng)具有以下特征： 1、 形成骨架的高分子材料不應(yīng)與藥物作用； 2、 骨架對(duì)藥物的擴(kuò)散阻力不能太大，使藥物有適當(dāng)?shù)尼尫潘俾?，這與高分子的分子量、 功能團(tuán)、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度等性質(zhì)有關(guān)； 3、 骨架穩(wěn)定，能穩(wěn)定地吸留藥物； 4、 對(duì)皮膚沒(méi)有刺激性，最好能粘附于皮膚上； 5、 尚溫尚濕條件下，保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整； 6、高分子材料及其分解產(chǎn)物必須是無(wú)毒或與人體有相容性。
[0011] 但是現(xiàn)在常用的高分子骨架材料或多或少存在一些不足，如聚乙烯醇(PVA)高濃 度溶液在冷卻后可形成凝膠，這種凝膠機(jī)械強(qiáng)度差，浸泡在水中膨脹，在溫水中溶解。因此 相關(guān)研究人員在選擇合適的高分子材料用于經(jīng)皮給藥的骨架材料進(jìn)行了較多研究工作。
[0012] 殼聚糖[01^0%11，（1，4)-2-氨基-2-脫氧-0-0-葡聚糖]是高分子聚糖，它通過(guò)甲 殼素部分脫乙?；饔枚@得，是生物界中大量存在的唯一一種堿性多糖。生物界中甲殼 素的年生物合成量估計(jì)有數(shù)十噸之多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他氨基多糖，是一種取之不盡、用之不竭 的再生資源。上世紀(jì)中后期，國(guó)際上十分重視這一資源的開(kāi)發(fā)和利用，其應(yīng)用已經(jīng)涉及到紡 織、印染、醫(yī)療及水處理等許多部門(mén)和領(lǐng)域。但由于殼聚糖分子中-〇-H _〇-型及-N-H 型 的氫鍵作用，分子間的有序結(jié)構(gòu)使結(jié)晶致密穩(wěn)定，雖然可以溶于某些酸性溶液，但不能溶于 一般的有機(jī)溶劑和水，當(dāng)PH值>6.5時(shí)，殼聚糖就會(huì)從溶液中析出，再加上醋酸的引入極大 地影響到其生物安全性，這在很大程度上限制了它的推廣應(yīng)用。因此，在殼聚糖分子內(nèi)引入 功能性基團(tuán)增加其溶解性和功能性，以拓寬其應(yīng)用范圍。因其分子中含有6 - 0H和一NH2等 可塑性基團(tuán)，于是就提供了化學(xué)修飾改性的基礎(chǔ)?，F(xiàn)在有很多的修飾方法得到水溶性殼聚 糖，如羧甲基殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、烷基化殼聚糖，經(jīng)過(guò)改性的殼聚糖衍生 物的水溶性得到了極大的提高，拓展了殼聚糖的應(yīng)用范圍。改性后的殼聚糖可被制成水凝 膠、海綿等諸多劑型被廣泛地應(yīng)用在組織工程支架材料中。
[0013] 智能型水凝膠是一類對(duì)外界刺激能產(chǎn)生敏感響應(yīng)的水凝膠，外界刺激可以是溫 度、PH值、溶劑、鹽濃度、光、化學(xué)物質(zhì)等，根據(jù)對(duì)外界刺激的響應(yīng)情況， 智能水凝膠分為溫度響應(yīng)性水凝膠、PH響應(yīng)性水凝膠等。由于智能型水凝膠的獨(dú)特響 應(yīng)性，在化學(xué)轉(zhuǎn)換器、記憶元件開(kāi)關(guān)、傳感器、人造肌肉、化學(xué)存儲(chǔ)器、分子分離體系、組織工 程、藥物載體等方面具有很好的應(yīng)用前景，因而對(duì)這一類物質(zhì)的研究引起越來(lái)越多科學(xué)家 的注意，但由于傳統(tǒng)水凝膠存在一些缺點(diǎn)，如機(jī)械性能比較差，響應(yīng)速度比較慢等，因而大 大限制了水凝膠的應(yīng)用。
[0014] 研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖通過(guò)羥丁基化改性后，得到了具有良好水溶性的凝膠，在低溫下 具有良好的流動(dòng)性，在生理溫度下，則可以凝固形成強(qiáng)度較好的凝膠，利用該特性，可將緩 釋藥物與該溫敏材料按一定比例混合后，配制成緩釋藥液，涂布在皮膚上，在體溫作用下形 成具有一定強(qiáng)度的凝膠，進(jìn)行經(jīng)皮給藥治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明目的是以具有溫敏性的殼聚糖衍生物凝膠為基質(zhì)，利用該凝膠在37°C下可 形成良好強(qiáng)度的凝膠特性，作為藥物經(jīng)皮給藥制劑的骨架材料。
[0016] 發(fā)明具體內(nèi)容如下： 第一步取脫乙酰度不小于70%的殼聚糖原料，經(jīng)堿性溶液活化后，與有機(jī)試劑反應(yīng)制 備得到具有溫敏性的殼聚糖衍生物凝膠，其衍生化取代度不低于1。
[0017] 第二步根據(jù)載藥的溶解性質(zhì)不同，分別采用以下兩種方法進(jìn)行制備。
[0018] ①將濃度為0.5~2%(w/v)殼聚糖衍生物凝膠在低溫環(huán)境下冷卻，得到具有良好流 動(dòng)性的液體，然后稱取一定量的水溶性藥物，溶解到凝膠中，混合均勻，得載藥濃度為1~ 50mg/ml〇
[0019] l|)將濃度為0.5~2%(w/v)殼聚糖衍生物凝膠在低溫環(huán)境下冷卻，得到具有良好流 動(dòng)性的液體，然后稱取一定量的脂溶性藥物，加入到凝膠中，混合均勻，得載藥濃度為卜 50mg/ml〇
[0020] 第三步取混合均勻的含有藥物的水凝膠，涂布在皮膚表面，待其在體溫作用下， 固化形成凝膠，進(jìn)行藥物緩釋釋放。
[0021 ]本發(fā)明采用的溫敏性凝膠與傳統(tǒng)的骨架材料相比具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1、 在生理溫度下可形成較好強(qiáng)度凝膠； 2、 不與藥物作用； 3、 骨架穩(wěn)定，能穩(wěn)定地吸留藥物； 4、 對(duì)皮膚沒(méi)有刺激性，最好能粘附于皮膚上； 5、 尚溫尚濕條件下，保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整； 6、 無(wú)毒或與人體有相容性。
[0022] 該材料有望成為透皮給藥系統(tǒng)的骨架材料，用于藥物緩釋制劑用于臨床使用。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1膜控釋型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖； 圖2骨架擴(kuò)散型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖； 圖3改良的Franz擴(kuò)散池示意圖； 圖4是實(shí)施例2得到的體外釋放曲線圖，其中，橫軸代表時(shí)間，縱軸代表藥物累計(jì)通透量 (mg/cm2)〇
[0024] 圖5是實(shí)施例3得到的體外釋放曲線圖，其中，橫軸代表時(shí)間，縱軸代表藥物累計(jì)通 透量（yg/cm2)，系列1為溫敏性殼聚糖衍生物凝膠載藥釋放曲線，系列2為水溶液載藥釋放 曲線。
[0025] 圖6是實(shí)施例4得到的體外釋放曲線圖，其中，橫軸代表時(shí)間，縱軸代表藥物累計(jì)通 透量（mg/cm2)，系列1為對(duì)乙酰氨基酚釋放曲線，系列2為對(duì)乙酰氨基酚加丙三醇釋放曲 線。
[0026] 圖7是實(shí)施例5得到的體外釋放曲線圖，其中，橫軸代表時(shí)間，縱軸代表藥物累計(jì)通 透量（yg/cm2)，系列1為溫敏性殼聚糖凝膠載藥釋放曲線，系列2為對(duì)照品釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施不僅限于此。
[0028] 實(shí)施例一 取脫乙酰度為80%的殼聚糖10g，用50%堿性溶液活化，濾去堿液后加入環(huán)氧試劑進(jìn)行反 應(yīng)，得到殼聚糖衍生物粗品，粗品經(jīng)純化后，得到殼聚糖衍生物純品。
[0029]取殼聚糖衍生物純品，溶解于0.9%的生理鹽水中，配制濃度為1.0%的水凝膠，低溫 靜置使其完全溶解，待用。
[0030] 實(shí)施例二 取濃度為1.0%的殼聚糖衍生物凝膠l〇ml，加入水溶性藥物鹽酸可樂(lè)定200mg，待完全溶 解后，低溫靜置。
[0031] 在改良的Franz擴(kuò)散池(截面積為2.4cm2)中放入截留分子量為3000的纖維濾膜， 如圖3裝配好后，取lml冷卻的載藥殼聚糖衍生物水凝膠置于濾膜上方，然后32°C水浴加熱， 使凝膠完全固化后，從取樣口中加入預(yù)熱的生理鹽水，液面與濾膜下方應(yīng)無(wú)氣泡，然后放入 帶磁力攪拌的水浴鍋中，進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，分別在不同時(shí)間點(diǎn)，取樣檢測(cè)鹽酸可樂(lè)定含量，6小 時(shí)后鹽酸可樂(lè)定的累積滲透量是5.70mg/cm2(見(jiàn)圖4)，相關(guān)系數(shù)r=0.9624。
[0032] 實(shí)施例三 取濃度為1. 〇%的殼聚糖衍生物凝膠l〇ml，加入水溶性藥物地爾硫卓30mg，待完全溶解 后，低溫靜置。
[0033]在改良的Franz擴(kuò)散池中放入經(jīng)處理的新鮮的新西蘭兔腹部皮膚，如圖3裝配好 后，取lml冷卻的載藥殼聚糖衍生物水凝膠置于皮膚上方，然后32°C水浴加熱，使凝膠完全 固化后，從取樣口中加入預(yù)熱的生理鹽水，液面與皮膚下方應(yīng)無(wú)氣泡，然后放入帶磁力攪拌 的水浴鍋中，進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，分別在不同時(shí)間點(diǎn)，取樣檢測(cè)地爾硫卓含量，6小時(shí)后地爾硫卓 的累積滲透量是284.8yg/cm2(見(jiàn)圖5，系列1)，相關(guān)系數(shù)r=0.9976。
[0034]同樣將水溶性藥物地爾硫卓30mg溶于10ml生理鹽水中，待完全溶解后，重復(fù)以上 操作，6小時(shí)后地爾硫卓的累積滲透量是428.7yg/cm2(見(jiàn)圖5，系列2)，相關(guān)系數(shù)r=0.9840。 [0035] 實(shí)施例四 取濃度為1.0%的殼聚糖衍生物凝膠l〇ml，加入藥物對(duì)乙酰氨基酚100mg，待混合均勻 后，低溫靜置。
[0036]在改良的Franz擴(kuò)散池中放入截留分子量為3000的纖維濾膜，如圖3裝配好后，取 lml冷卻的載藥殼聚糖衍生物水凝膠置于濾膜上方，然后32°C水浴加熱，使凝膠完全固化 后，從取樣口中加入預(yù)熱的生理鹽水，液面與濾膜下方應(yīng)無(wú)氣泡，然后放入帶磁力攪拌的水 浴鍋中，進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，分別在不同時(shí)間點(diǎn)，取樣檢測(cè)對(duì)乙酰氨基酚含量，4小時(shí)后對(duì)乙酰氨 基酚的累積滲透量是1.97mg/cm2(見(jiàn)圖6，系列1)，相關(guān)系數(shù)r=0.9740。
[0037]同樣，取濃度為1.0%的殼聚糖衍生物凝膠10ml，加入藥物對(duì)乙酰氨基酚100mg和 100mg丙三醇，待混合均勻后，重復(fù)以上操作，4小時(shí)后對(duì)乙酰氨基酚的累積滲透量是 2 · 26mg/cm2(見(jiàn)圖6，系列2)，相關(guān)系數(shù)r=0 · 9853。
[0038] 實(shí)施例五 取濃度為1 .〇%的殼聚糖衍生物凝膠l〇ml，加入藥物硝酸異山梨醇10mg，待混合均勻后， 低溫靜置。
[0039]在改良的Franz擴(kuò)散池中放入經(jīng)處理的新鮮的新西蘭兔腹部皮膚，如圖3裝配好 后，取lml冷卻的載藥殼聚糖衍生物水凝膠置于皮膚上方，然后32°C水浴加熱，使凝膠完全 固化后，從取樣口中加入預(yù)熱的生理鹽水，液面與皮膚下方應(yīng)無(wú)氣泡，然后放入帶磁力攪拌 的水浴鍋中，進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，分別在不同時(shí)間點(diǎn)，取樣檢測(cè)硝酸異山梨醇含量，8小時(shí)后硝酸 異山梨醇的累積滲透量是357.5yg/cm2(見(jiàn)圖7，系列1)，相關(guān)系數(shù)r=0.9446。
[0040] 同樣取商業(yè)上可得到的日本Yamanouchi Pharm公司銷售的FrandolO Tape貼片， 規(guī)格為40cm2/片，每片含硝酸異山梨醇40mg，經(jīng)剪裁后，貼在皮膚表面，作為對(duì)照同樣進(jìn)行 緩釋擴(kuò)散試驗(yàn)，分別在不同時(shí)間點(diǎn)，取樣檢測(cè)硝酸異山梨醇含量，8小時(shí)后硝酸異山梨醇的 累積滲透量是433yg/cm2(見(jiàn)圖7，系列2)，相關(guān)系數(shù)r=0.9404。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種溫敏經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的建立方法，其特征在于:使用脫乙酰度不小于70%的殼聚糖 為原料，經(jīng)化學(xué)修飾后得到具有溫敏性的殼聚糖衍生物，采用該衍生物水凝膠作為經(jīng)皮給 藥系統(tǒng)的骨架材料，與水溶性或脂溶性藥物混合后，用于經(jīng)皮給藥緩釋。2. 權(quán)利要求1所述的溫敏性殼聚糖衍生物是指羥丁基殼聚糖，羥丁基的取代都不小于 1〇3. 權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括：局部麻醉、消炎鎮(zhèn)痛、平喘、緩解疼痛、激素補(bǔ) 充、戒煙、心血管疾病、帕金森病、阿爾茨海默癥、精神系統(tǒng)疾病等。4. 權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物有:可樂(lè)定、芬太尼、地爾硫卓、尼古丁、雌二 醇、醋酸炔諾酮、睪酮、硝酸甘油、硝酸異山梨醇、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚、東莨菪堿、氯壓 定、妥洛特羅、酮洛芬等。5. 權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物濃度為0.1~10%(m/v%)。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK105902483SQ201610020524
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年1月13日
【發(fā)明人】魏長(zhǎng)征, 奚宏偉, 蔣麗霞
【申請(qǐng)人】上海其勝生物制劑有限公司