一種納米混懸液固體化過程的處理方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種納米混懸液固體化過程的處理方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。其中，納米混懸由藥物、穩(wěn)定劑和水組成。處理方法如下：固體化前，將表面活性劑加入到藥物納米混懸液中，之后，對其進(jìn)行固體化。在納米混懸固體化前，本發(fā)明通過加入0.01~10%(w/v)的表面活性劑，抑制了固體化過程中顆粒的聚集、維持了粒徑，從而得到粒徑分布均勻、易于再分散的納米結(jié)晶粉末。該處理方法可以減少常規(guī)固體化保護(hù)劑的用量，甚至可完全代替常規(guī)保護(hù)劑，從而提高了納米結(jié)晶粉末中藥物的含量、降低了輔料成本，改善了服藥順應(yīng)性。
【專利說明】
一種納米混懸液固體化過程的處理方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種納米混懸液固體化過程的處理方法，以便于制備并獲得納米結(jié)晶 粉末，提高納米混懸液的物理穩(wěn)定性，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有70 %的具有藥理活性的候選化合物屬于難溶性或不溶性化合物，這 類化合物的低溶解度限制了其口服生物利用度、臨床療效，甚至導(dǎo)致其最終不能成藥。納米 結(jié)晶技術(shù)是近年來興起的一種制劑新技術(shù)，可以有效地改善難溶性藥物的一系列問題。納 米混懸液是將藥物分散在分散介質(zhì)(水、水性溶液或非水性介質(zhì)）中，以表面活性劑或/和高 分子聚合物作為穩(wěn)定劑，通過自組裝技術(shù)或者破碎技術(shù)制備的一種亞微米膠態(tài)分散體系， 其粒徑通常小于l〇〇〇nm。納米混懸液具有載藥量高、粒徑小、比表面積大，與生物膜有較強(qiáng) 的粘附、滲透作用，不易被清除，能夠提高難溶性藥物的生物利用度等優(yōu)勢。
[0003] 然而，納米混懸液為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，具有巨大的表面能，在貯存期間易發(fā)生沉 降、團(tuán)聚和晶體成長等多種不穩(wěn)定現(xiàn)象，使其臨床使用受到限制。因此，有必要采用一定制 劑技術(shù)將納米混懸液固體化，以得到穩(wěn)定性更好的納米結(jié)晶粉末。目前，較為常用的固體化 技術(shù)是噴霧干燥和冷凍干燥，但是，經(jīng)這兩種技術(shù)處理后，藥物顆粒依然會表現(xiàn)出粒徑增 大、團(tuán)聚等物理穩(wěn)定性問題。為解決此問題，通常需要加入糖類保護(hù)劑，如海藻糖、蔗糖、乳 糖、葡萄糖、甘露醇，山梨醇等，以維持結(jié)晶的粒徑及其分散狀態(tài)。然而，常用的糖類保護(hù)劑 大多用量過大，使得納米結(jié)晶粉末中藥物含量很低，不利于將納米結(jié)晶粉末制備成其他制 劑的后續(xù)過程，且降低了患者服藥的順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于以上【背景技術(shù)】，針對現(xiàn)有固體化保護(hù)劑使用量大的局限性，本發(fā)明提供了一 種納米混懸液固體化過程的處理方法，該方法既可以有效地抑制納米混懸液在固體化過程 中顆粒的聚集，又可以降低保護(hù)劑的用量，甚至可以代替保護(hù)劑。應(yīng)用本發(fā)明的處理方法所 得納米結(jié)晶粉末藥物含量高，易于再分散，且復(fù)溶顆粒粒徑分布均勻。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 固體化前，向納米混懸液中加入少量表面活性劑以降低其表面能，進(jìn)而降低固體 化過程中保護(hù)劑的用量或完全替代保護(hù)劑，具體方法為：固體化前，向藥物納米混懸液中加 入0.01~10% (w/v)的表面活性劑，攪拌均勻，然后，對其進(jìn)行固體化，所述的固體化過程也 可以加入保護(hù)劑。
[0007] 所述表面活性劑選自吐溫類表面活性劑、司盤類表面活性劑、芐澤類表面活性劑、 賣澤類表面活性劑、泊洛沙姆類表面活性劑、聚氧乙烯型非離子表面活性劑、聚乙二醇類表 面活性劑、脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、卡波普中的一種或多種。優(yōu)選吐溫20、吐溫40、吐 溫60、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、F68、F127中的一種或多種。
[0008] 所述表面活性劑的用量可優(yōu)選為0.01~3% (w/v)。
[0009] 上述納米混懸液包含藥物、穩(wěn)定劑和水，并采用常規(guī)方法制備。
[0010] 所述穩(wěn)定劑選自阿拉伯膠、黃原膠、透明質(zhì)酸鈉、海藻酸鈉、卡波姆、聚乙烯醇、甲 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等藥用高 分子聚合物中的一種或多種。
[0011] 所述藥物為難溶性藥物，包括二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、紫杉烷類抗癌藥物、喜樹 堿類抗癌藥、帕利哌酮棕櫚酸酯、伊曲康唑、他克莫司、布洛芬、阿奇霉素、非諾貝特、蘭索拉 唑、氯雷他定、格列美脲、格列本脲、西羅莫司、阿瑞匹坦、醋酸甲地孕酮、替尼泊苷、依托泊 苷、地塞米松、螺內(nèi)酯、雙氯芬酸、甲硝唑、克霉唑、奧硝唑、兩性霉素 B等。
[0012]所述的保護(hù)劑選自海藻糖、鹿糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、右旋糖苷、山梨醇、甘油、 甘露醇、肌醇、木糖醇、葡聚糖中的一種或多種。
[0013] 所述保護(hù)劑的用量為0~30% (w/v)，為提高納米結(jié)晶粉末中的藥物含量，優(yōu)化保 護(hù)劑用量為〇~10%(w/v)。
[0014] 上述固體化方法包括噴霧干燥、冷凍干燥。
[0015] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0016] (1)固體化前加入的少量表面活性劑，在納米混懸液固體化的過程中可以有效抑 制顆粒的聚集、維持顆粒粒徑，從而得到粒徑分布均勻、易于再分散的納米結(jié)晶粉末；
[0017] (2)固體化前加入的少量表面活性劑，可以減少保護(hù)劑的用量，甚至可用少量表面 活性劑完全代替保護(hù)劑，從而提高納米結(jié)晶粉末中藥物的含量，有利于將其進(jìn)一步制備成 其他制劑，提尚患者服藥的順應(yīng)性。
[0018] (3)所用表面活性劑均為藥物制劑領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的輔料，無刺激性、無生理毒性， 且方法簡單，易擴(kuò)大并應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，以減少工業(yè)生產(chǎn)成本。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所制備格列本脲納米混懸液與固體化后格列本脲納米結(jié)晶 噴干粉的動態(tài)光散射粒徑儀粒度測定結(jié)果；
[0020] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例2所制備替尼泊苷納米混懸液與固體化后替尼泊苷納米結(jié)晶 噴干粉的動態(tài)光散射粒徑儀粒度測定結(jié)果；
[0021] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例3所制備格列美脲納米混懸液與固體化后格列美脲納米結(jié)晶 噴干粉的動態(tài)光散射粒徑儀粒度測定結(jié)果；
[0022] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例4所制備尼莫地平納米混懸液與固體化后尼莫地平納米結(jié)晶 凍干粉的動態(tài)光散射粒徑儀粒度測定結(jié)果；
[0023] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例5所制備尼索地平納米混懸液與固體化后尼索地平納米結(jié)晶 凍干粉的動態(tài)光散射粒徑儀粒度測定結(jié)果；
[0024] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例6所制備尼卡地平納米混懸液與固體化后尼卡地平納米結(jié)晶 凍干粉的動態(tài)光散射粒徑儀粒度測定結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
[0026]實(shí)施例1: 一種格列本脲納米混懸液的制備及其后處理
[0027]首先，制備含有0.3% (w/v)的HPMC E5的水相，經(jīng)攪拌，將7% (w/v)的格列本脲混 懸于上述水相中，之后，將混懸液轉(zhuǎn)移至球磨罐中，利用球磨機(jī)研磨80min，測得所得納米混 懸液平均粒徑為30 2.3nm。噴干前，向所得納米混懸液中加入混懸液總體積5 0 % (v / v)的蒸 餾水、1.0% (w/v)的甘露醇、0.5% (w/v)的Tween80,在噴干機(jī)懦動栗飼液速度為5mL/min、 空氣流速為50mL/min、入口溫度為160°C的條件下進(jìn)行噴干，即得固體化的格列本脲納米結(jié) 晶粉末。復(fù)溶后，測得其平均粒徑為318.7nm。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明的納米混懸的處理方 法，在噴霧干燥時(shí)可有效維持格列本脲納米顆粒的粒徑。
[0028]實(shí)施例2: -種替尼泊苷納米混懸液的制備及其后處理
[0029]首先，制備含有0.5% (w/v)的PVP K30的水相，經(jīng)攪拌，將6% (w/v)的替尼泊苷混 懸于上述水相中，之后，將混懸液轉(zhuǎn)移至球磨罐中，利用球磨機(jī)研磨45min。測得所得納米混 懸液平均粒徑為467. lnm。噴干前，向所得納米混懸液中加入混懸液總體積100% (v/v)的蒸 餾水、3.5% (w/v)的Tween 80,在噴干機(jī)懦動栗飼液速度為3mL/min、空氣流速為60mL/min、 入口溫度為140°C的條件下進(jìn)行噴干，即得固體化的替尼泊苷納米結(jié)晶粉末。復(fù)溶后，測得 其平均粒徑為491.2nm。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明的納米混懸的處理方法，在噴霧干燥時(shí)可有 效維持替尼泊苷納米顆粒的粒徑。
[0030]實(shí)施例3: -種格列美脲納米混懸液的制備及其后處理
[0031]首先，制備含有0.1 % (w/v)的HPMC E50的水相，經(jīng)攪拌，將5 % (w/v)的格列美脲混 懸于上述水相中，之后，將混懸液轉(zhuǎn)移至球磨罐中，利用行星式球磨機(jī)研磨45min，測得所得 納米混懸液平均粒徑為298. Onm。噴干前，向所得納米混懸液中加入4.0% (w/v)的葡萄糖、 0.02 % (w/v)的SDS，在噴干機(jī)蠕動栗飼液速度為2.5mL/min、空氣流速為60mL/min、入口溫 度為130°C的條件下進(jìn)行噴干，即得固體化的格列美脲納米結(jié)晶粉末。復(fù)溶后，測得其平均 粒徑為306.6nm。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明的納米混懸的處理方法，在噴霧干燥時(shí)可有效維持 格列美脲納米顆粒的粒徑。
[0032]實(shí)施例4: 一種尼莫地平納米混懸液的制備及其后處理
[0033] 首先，制備含有0.5%(w/v)的HPC的水相，經(jīng)攪拌，將15%(w/v)的尼莫地平混懸于 上述水相中，之后，運(yùn)用高壓均質(zhì)機(jī)對藥物進(jìn)行納米化。所得納米混懸液平均粒徑為 656.4nm。凍干前，向所得納米混懸液中加入混懸液總體積5.0% (w/v)的麥芽糖、0.05% (w/ v)的TWeen80，然后放入-80 °C冰箱內(nèi)，預(yù)凍4h，然后置于冷凍干燥設(shè)備中凍干15h，即得固體 化尼莫地平納米結(jié)晶粉末。復(fù)溶后，測得其平均粒徑為668.3nm。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明的納 米混懸的處理方法，在冷凍干燥時(shí)可有效維持尼莫地平納米顆粒的粒徑。
[0034]實(shí)施例5: -種尼索地平納米混懸液的制備及其后處理
[0035]首先，制備含有0.5% (w/v)的EC的水相，經(jīng)攪拌，將6% (w/v)的尼索地平混懸于上 述水相中，之后，運(yùn)用高壓均質(zhì)機(jī)對藥物進(jìn)行納米化。所得其平均粒徑為553.9nm。凍干前， 向所得納米混懸液中加入3%(w/v)的SDS，然后放入-80°C冰箱內(nèi)，預(yù)凍8h，然后置于冷凍干 燥設(shè)備中凍干18h，即得固體化的尼索地平納米結(jié)晶粉末。復(fù)溶后，測得其平均粒徑為 583. lnm。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明的納米混懸的處理方法，在冷凍干燥時(shí)可有效維持尼索地 平納米顆粒的粒徑。
[0036]實(shí)施例6: -種尼卡地平納米混懸液的制備及其后處理
[0037] 首先，制備含有0.5% (w/v)的HPMC E5的水相，經(jīng)攪拌，將6% (w/v)的尼卡地平混 懸于上述水相中，之后，運(yùn)用高壓均質(zhì)機(jī)對藥物進(jìn)行納米化。所得納米混懸液平均粒徑為 838.8nm。凍干前，向所得納米混懸液中加入2.5% (w/v)的泊洛沙姆，然后放入-80°C冰箱 內(nèi)，預(yù)凍l〇h，然后置于冷凍干燥設(shè)備中凍干20h，即得固體化的尼卡地平納米結(jié)晶粉末。復(fù) 溶后，測得其平均粒徑為847.9nm。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明的納米混懸液的處理方法，在冷凍 干燥時(shí)可有效維持尼卡地平納米顆粒的粒徑。
[0038]實(shí)施例7. -種非諾貝特納米混懸液的制備及其后處理
[0039] 首先，制備含有0.1 % (w/v)的PVP K90的水相，經(jīng)攪拌，將7 % (w/v)的非諾貝特混 懸于上述水相中，之后，將混懸液轉(zhuǎn)移至球磨罐中，利用行星式球磨機(jī)研磨25min，測得所得 納米混懸液平均粒徑為548. Onm。噴干前，向納米混懸液中加入不同量的甘露醇、SDS，之后 在噴干機(jī)懦動栗飼液速度為4mL/min、空氣流速為50mL/min、入口溫度為85°C的條件下進(jìn)行 噴干，即得到固體化非諾貝特納米結(jié)晶粉末。具體甘露醇、SDS加入量以及噴干復(fù)溶后結(jié)果 見下表。
[0040]
[0041]結(jié)果表明，噴干前向非諾貝特納米混懸液中加入少量的SDS可以有效的降低甘露 醇的用量，且維持粒徑的效果要優(yōu)于單一、大量使用甘露醇作為保護(hù)劑的粒徑維持效果。 [0042]實(shí)施例8. -種蘭索拉唑納米混懸液的制備及其后處理
[0043] 首先，制備含有0.2% (w/v)的HPMC E50的水相，經(jīng)攪拌，將6.5% (w/v)的蘭索拉唑 混懸于上述水相中，之后，運(yùn)用高壓均質(zhì)機(jī)對藥物進(jìn)行納米化。測得所得納米混懸液平均粒 徑為379.Onm。凍干前，向所得納米混懸液中加入不同量的鹿糖、Tween 80,然后放入-80°C 冰箱內(nèi)，預(yù)凍15h，然后置于冷凍干燥設(shè)備中凍干24h，即得固體化的蘭索拉唑納米結(jié)晶粉 末。具體蔗糖、Tween 80加入量以及凍干復(fù)溶后結(jié)果見下表。
[0044]
[0045] 結(jié)果表明，噴干前向蘭索拉唑納米混懸液中加入少量的Tween 80可以有效的降低 蔗糖的用量，且維持粒徑的效果要優(yōu)于單一、大量使用蔗糖作為作為保護(hù)劑的粒徑維持效 果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種納米混懸液固體化過程的處理方法，其特征在于：固體化前，向藥物納米混懸液 中加入O. Ol~10% ( r/V)的表面活性劑，攪拌均勻，然后，對其進(jìn)行固體化。2. 如權(quán)利要求1所述的處理方法，其特征在于，所述的表面活性劑，選自吐溫類表面活 性劑、司盤類表面活性劑、芐澤類表面活性劑、賣澤類表面活性劑、泊洛沙姆類表面活性劑、 聚氧乙烯型非離子表面活性劑、聚乙二醇類表面活性劑、脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、卡 波普中的一種或多種，優(yōu)選吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、F68、F127中 的一種或多種。3. 如權(quán)利要求1或2所述的處理方法，其特征在于，所述的表面活性劑的用量優(yōu)選為 0.01~3%(r々)。4. 如權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的處理方法，其特征在于，所述納米混懸液由藥物、穩(wěn) 定劑和水組成。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的處理方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自阿拉伯膠、黃原膠、透 明質(zhì)酸鈉、海藻酸鈉、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的處理方法，其特征在于，所述的藥物為難溶性藥物，包括二氫 吡啶類鈣通道阻滯劑、紫杉烷類抗癌藥物、喜樹堿類抗癌藥、帕利哌酮棕櫚酸酯、伊曲康唑、 他克莫司、布洛芬、阿奇霉素、非諾貝特、蘭索拉唑、氯雷他定、格列美脲、格列苯脲、西羅莫 司、阿瑞匹坦、醋酸甲地孕酮、替尼泊苷、依托泊苷、地塞米松、螺內(nèi)酯、雙氯芬酸、甲硝唑、克 霉唑、奧硝唑、兩性霉素 B。7. 如權(quán)利要求1所述的處理方法，其特征在于，所述的固體化方式包括冷凍干燥以及噴 霧干燥。8. 如權(quán)利要求1所述的處理方法，其特征在于，所述的固體化過程也可加入保護(hù)劑，所 述的保護(hù)劑選自海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、右旋糖苷、山梨醇、甘油、甘露醇、肌 醇、木糖醇、葡聚糖中的一種或多種。9. 如權(quán)利要求8所述的保護(hù)劑，其特征在于其用量為0~30% ( r/r)，為提高納米結(jié)晶粉 末中的藥物含量，將保護(hù)劑用量優(yōu)化為〇~10% ( r/V)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)所述的處理方法，其特征在于:所述的處理方法制備得 到的產(chǎn)物可以與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射用粉針、吸入用粉末、片劑、膠囊劑、散劑或 顆粒劑。
【文檔編號】A61K31/64GK105902496SQ201610240385
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月18日
【發(fā)明人】付強(qiáng), 孫進(jìn), 侯彥先, 卲靖博, 楊文倩, 何仲貴
【申請人】沈陽藥科大學(xué)