馬錢(qián)苷在制備改善睡眠的藥物或保健品中的應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化合物藥物領(lǐng)域，涉及馬錢(qián)苷的藥物新用途，尤其是馬錢(qián)苷在制備改善睡眠的藥物或保健品中的用途。本發(fā)明提供的馬錢(qián)苷(Loganin)系山茱萸科植物山茱萸(Cornus officinalis)的主要化學(xué)成分之一，化學(xué)式為C17H26O10，分子量為390.38；經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，馬錢(qián)苷可顯著地延長(zhǎng)小鼠睡眠總時(shí)長(zhǎng)，且具有劑量依賴(lài)性地增加睡眠量的特點(diǎn)；初步的作用機(jī)制研究表明，馬錢(qián)苷可能是通過(guò)增加小鼠腦內(nèi)5?HT水平來(lái)誘導(dǎo)睡眠。綜上，馬錢(qián)苷可制備成具有鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物及保健品，制成的劑型包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑、口服液、滴丸、微丸或注射劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
馬錢(qián)苷在制備改善睡眠的藥物或保健品中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及馬錢(qián)苷的藥物新用途，尤其是馬錢(qián)苷在制備改善睡眠的 藥物或保健品中的應(yīng)用。 技術(shù)背景
[0002] 人生的三分之一在睡眠中度過(guò)，只有擁有良好的睡眠才能維持正常的生活、工作 和學(xué)習(xí)，可以說(shuō)睡眠是維持人類(lèi)一切活動(dòng)的前提和基礎(chǔ)。但是，近年來(lái)隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)愈來(lái)愈 激烈和人們生活節(jié)奏的不斷加快，睡眠障礙問(wèn)題逐漸成為了人們的困擾，其中突出的表現(xiàn) 為失眠。據(jù)世界衛(wèi)生組織研究報(bào)道，全球目前約66%的人存在睡眠障礙，在我國(guó)失眠率也高 達(dá)10%~20%。失眠不僅容易導(dǎo)致器質(zhì)性的疾病，還會(huì)使人免疫力下降，使人的身體消耗較 大，長(zhǎng)期失眠更易造成生理及心理的損害?？傊咭殉蔀閲?yán)重影響人們身心健康的社會(huì) 問(wèn)題之一。
[0003] 治療失眠的藥物主要有巴比妥類(lèi)，苯二氮卓類(lèi)、非苯二氮卓類(lèi)。這些早期的鎮(zhèn)靜催 眠藥物長(zhǎng)期服用容易產(chǎn)生依賴(lài)性，較大劑量時(shí)常會(huì)引起頭暈乏力，注意力分散，學(xué)習(xí)記憶能 力下降，長(zhǎng)期用藥突停會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象或戒斷癥狀等不良反應(yīng)。因此人們一直致力于追求 安全窗口更大的，對(duì)睡眠影響結(jié)構(gòu)更小的，不良反應(yīng)更輕的新型鎮(zhèn)靜催眠藥物。
[0004] 許多中藥在改善和治療睡眠障礙方面有長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用歷史，這些中藥療效確 切，而且不良反應(yīng)小，日益成為人們研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁、柏子仁、靈芝、五味子等 中藥及其提取物具有明顯的改善和促進(jìn)睡眠的作用。因此，從中藥中尋找研制改善和治療 睡眠障礙的新藥具有重要的意義。
[0005] 馬錢(qián)苷（Loganin)屬于環(huán)稀醚砲類(lèi)化合物，是山茱萸科（Cornaceae)植物山茱萸 (Cornus officinalis)的主要有效成分之一。研究表明，馬錢(qián)苷具有降血糖(Toxicology， 2011，290(1): 14-21)、抗氧化、抗炎(現(xiàn)代藥物與臨床，2009,24(5) :272-275)等功效，可用 以改善肝臟等器官的代謝紊亂，有助于抑制代謝性疾病(如高血糖、高血脂），氧化應(yīng)激和炎 癥的形成(Drug Discov Ther，2010,4(4) :223-234.)。然而，馬錢(qián)苷改善或治療睡眠障礙、 延長(zhǎng)睡眠時(shí)間等方面的藥理作用及臨床應(yīng)用，迄今尚未見(jiàn)任何研究。
[0006] 目前有關(guān)馬錢(qián)苷的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利僅可見(jiàn)制備方法(CN104447910A)、含量測(cè)定方法 (CN103808811A)和制備治療糖尿病藥物方面(CN103110651A)，未見(jiàn)在改善睡眠方面的任何 報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種馬錢(qián)苷的新的藥用用途，發(fā)現(xiàn)馬錢(qián)苷在改善睡眠方面有 良好的作用，所述改善睡眠包括催眠和改善睡眠質(zhì)量。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] -種馬錢(qián)苷在制備改善睡眠的藥物或保健品的應(yīng)用，其特征在于，所述馬錢(qián)苷為 如下式(1)化合物：
[0011 ] 所述馬錢(qián)苷的英文名：loganin;分子量:390.38;分子式:Ci7H26〇io。
[0012] 所述改善睡眠包括催眠作用和改善睡眠質(zhì)量作用。
[0013] 所述改善睡眠作用是通過(guò)馬錢(qián)苷逆轉(zhuǎn)5-HT受體拮抗劑PCPA誘導(dǎo)的失眠來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 [0014] 具體的應(yīng)用中，馬錢(qián)苷的用量為5-80mg/kg，優(yōu)選45-65mg/kg。
[0015] 進(jìn)一步地，上述藥物或保健品中，可根據(jù)需要加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體。
[0016] 進(jìn)一步地，上述藥物或保健品可以制備成顆粒劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑、口 服液、滴丸、微丸或注射劑。
[0017] 所述藥物制備成片劑，所述片劑包含如下組分:馬錢(qián)苷、微晶纖維素、滑石粉、維生 素 C、硬脂酸鎂、無(wú)水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
[0018] 所述藥物制備成膠囊劑，所述膠囊劑包含如下組分:馬錢(qián)苷、淀粉、焦亞硫酸氫納、 硬脂酸鎂、無(wú)水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
[0019] 所述藥物制備成顆粒劑，所述顆粒劑包含如下組分:馬錢(qián)苷、淀粉、亞硫酸氫鈉、硬 脂酸鎂、無(wú)水乙醇，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
[0020] 所述藥物制備成滴丸劑，所述滴丸劑包含如下組分：馬錢(qián)苷、維生素 C、聚乙二醇 6000,各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
[0021] 所述藥物制備成微丸劑，所述微丸劑包含如下組分:馬錢(qián)苷、蔗糖、亞硫酸氫鈉、羥 丙甲基纖維素、滑石粉，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
[0022] 所述藥物制備成注射劑，所述注射劑包含馬錢(qián)苷、維生素 C、氯化鈉、碳酸氫鈉、注 射用水，各組分用量按照該制劑的一般用量即可。
[0023] 優(yōu)選地，所述藥物或保健品制備成口服液，其特征在于，每100ml 口服液中包含如 下組分：
[0024] 活性成分:馬錢(qián)苷90-110mg;
[0025] 穩(wěn)定劑:苯甲醇0.1-1.5ml;
[0026] 增溶劑:β_環(huán)糊精或十二烷基硫酸鈉或其混合物0.1-1.5mg;
[0027] 矯味劑:D_葡萄糖醛酸-δ內(nèi)脂0.01-0.2mg;
[0028] 溶劑:草酸的水溶液，其中每100ml水中含有草酸0.75g。
[0029]優(yōu)選地，所述馬錢(qián)苷的用量為95-100mg;更優(yōu)選98mg;
[0030] 優(yōu)選地，所述增溶劑為β-環(huán)糊精與十二烷基硫酸鈉重量比為1:1的混合物;優(yōu)選增 溶劑的用量為lmg。
[0031] 制備上述馬錢(qián)苷口服液的工藝方法，包括以下步驟：
[0032] (1)在所述溶劑草酸的水溶液中加入所述矯味劑D-葡萄糖醛酸-δ內(nèi)脂，攪拌至全 部溶解；
[0033] (2)接著加入所述活性成分馬錢(qián)苷、增溶劑，攪拌至均勻溶解；
[0034] (3)再加入所述穩(wěn)定劑苯甲醇，攪拌均勻后，加醫(yī)用活性碳，過(guò)濾后即制備得到所 述馬錢(qián)苷口服液。
[0035]關(guān)于本發(fā)明的技術(shù)效果:通過(guò)馬錢(qián)苷對(duì)閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時(shí)間及 睡眠潛伏期影響實(shí)驗(yàn)、與閾下劑量戊巴比妥鈉對(duì)小鼠入睡率的協(xié)同作用實(shí)驗(yàn)及對(duì)氯苯丙氨 酸(PCPA)誘導(dǎo)的失眠模型的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，考察了馬錢(qián)苷改善睡眠動(dòng)物睡眠的影響。
[0036]此外，
【申請(qǐng)人】出人意外地發(fā)現(xiàn)，將馬錢(qián)苷與特定的助劑混合制備成上述口服液使 得馬錢(qián)苷的穩(wěn)定性得以改善，特別地，相比添加其它的增溶劑如聚乙烯吡咯烷酮或PEG-400 等，本申請(qǐng)具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
[0037] 研究結(jié)果顯示，馬錢(qián)苷可顯著縮短小鼠睡眠潛伏期并延長(zhǎng)小鼠睡眠總時(shí)長(zhǎng);且馬 錢(qián)苷可逆轉(zhuǎn)5-HT受體拮抗劑PCPA誘導(dǎo)的失眠;結(jié)果證實(shí)，所述馬錢(qián)苷具有鎮(zhèn)靜催眠，改善睡 眠障礙作用，其誘導(dǎo)睡眠作用與5-HT受體密切相關(guān)。加之馬錢(qián)苷具有來(lái)源廣泛，低毒性等優(yōu) 點(diǎn)，因此其在制備催眠類(lèi)藥物方面具有很好的應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。
【附圖說(shuō)明】
[0038]圖1馬錢(qián)苷對(duì)閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠潛伏期的影響
[0039] 圖2馬錢(qián)苷對(duì)閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時(shí)間的影響
[0040] 圖3馬錢(qián)苷對(duì)PCPA誘導(dǎo)小鼠失眠模型睡眠潛伏期的影響 [0041 ]圖4馬錢(qián)苷對(duì)PCPA誘導(dǎo)小鼠失眠模型睡眠時(shí)間的影響
【具體實(shí)施方式】
[0042]為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì) 本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但這并不意味著對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的任何限制。
[0043]實(shí)施例1馬錢(qián)苷對(duì)閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時(shí)間及睡眠潛伏期的影響 [0044]取體重為20_24g的雄性ICR小鼠（由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，動(dòng) 物合格證號(hào)：SCXK(京）2012-0001 )，將其按體重隨機(jī)分為空白溶劑對(duì)照組，艾司唑侖 (Estazolam，由山東信誼有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：150910) 1 · 375mg/kg組，馬錢(qián)苷5mg/kg組、 20mg/kg組和50mg/kg組，每組15只，灌胃給藥，并記錄給藥時(shí)間，20min后腹腔注射閾上劑量 戊巴比妥鈉(45mg/kg)。以翻正反射消失為入睡時(shí)間，翻正反射恢復(fù)為蘇醒時(shí)間，記錄小鼠 睡眠潛伏期與睡眠持續(xù)時(shí)間。
[0045] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，馬錢(qián)苷20、50mg/kg灌胃給藥時(shí)，均可明顯延長(zhǎng)閾上劑量戊巴 比妥鈉所致小鼠睡眠總時(shí)長(zhǎng)(P<〇.05)，并明顯縮短小鼠睡眠潛伏期，且呈劑量依賴(lài)關(guān)系。 [0046]表1馬錢(qián)苷對(duì)閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時(shí)間及睡眠潛伏期的影響(Mean 土S.E.M)
[0048] 注:*表示與對(duì)照組比較P<0.05
[0049] 實(shí)施例2馬錢(qián)苷對(duì)閾下劑量戊巴比妥鈉腹腔注射小鼠入睡率的影響
[0050] 取體重為20_24g的雄性ICR小鼠，將其按體重隨機(jī)分為空白溶劑對(duì)照組，艾司唑侖 1 · 375mg/kg組，馬錢(qián)苷5mg/kg組、20mg/kg組和50mg/kg組，每組20只，灌胃給藥，并記錄給藥 時(shí)間，20min后腹腔注射閾下劑量戊巴比妥鈉(22mg/kg)，觀察并記錄小鼠入睡情況。
[0051]實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示，馬錢(qián)苷20、50mg/kg灌胃給藥，均可明顯增加閾下劑量戊巴比 妥鈉所致小鼠入睡數(shù)量(P<〇.05)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，馬錢(qián)苷與閾下劑量戊巴比妥鈉具有協(xié)同 催眠的作用。
[0052]表2馬錢(qián)苷與閾下劑量戊巴比妥鈉對(duì)小鼠入睡率的協(xié)同作用
[0054] 注表示與對(duì)照組比較P<0.05
[0055] 實(shí)施例3馬錢(qián)苷對(duì)PCPA誘導(dǎo)的失眠模型的干預(yù)
[0056] 取體重為20_24g的雄性ICR小鼠，將其按體重隨機(jī)分為空白溶劑對(duì)照組、PCPA(對(duì) 氯苯丙氨酸，購(gòu)自 Sigma，350mg/kg，i ·ρ ·)組、馬錢(qián)苷(50mg/kg，i .g.)組和PCPA(350mg/kg， i . p.)+馬錢(qián)苷(50mg/kg，i . g.)組。給藥方式為首先連續(xù)腹腔注射PCPA3天，建立小鼠失眠模 型，在第3天腹腔注射PCPA lh后，灌胃給予馬錢(qián)苷，20min后腹腔注射閾上劑量的戊巴比妥 鈉，以翻正反射消失為入睡時(shí)間，翻正反射回復(fù)為蘇醒時(shí)間，記錄小鼠睡眠潛伏期與睡眠持 續(xù)時(shí)間。
[0057] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示，馬錢(qián)苷可逆轉(zhuǎn)PCPA誘導(dǎo)的失眠模型，在PCPA模型組中，馬錢(qián) 苷可顯著增加小鼠的睡眠總時(shí)長(zhǎng)(P<〇.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，馬錢(qián)苷可能通過(guò)增加小鼠腦內(nèi) 5-HT水平從而誘導(dǎo)睡眠。
[0058] 表3馬錢(qián)苷對(duì)PCPA誘導(dǎo)的失眠模型的干預(yù)(Mean 土 S. E .M)
[0061 ] 注:*表示與對(duì)照組比較P<0.05，#表示與PCPA模型組比較P<0.05
[0062] 制備實(shí)施例1制備馬錢(qián)苷口服液
[0063] 在溶劑草酸的水溶液中加入所述矯味劑D-葡萄糖醛酸-δ內(nèi)脂，攪拌至全部溶解； 接著加入所述活性成分馬錢(qián)苷、增溶劑，攪拌至均勻溶解;再加入所述穩(wěn)定劑苯甲醇，攪拌 均勻后，加醫(yī)用活性碳，過(guò)濾后即制備得到所述馬錢(qián)苷口服液，在制得的馬錢(qián)苷口服液中， 含有98mg馬錢(qián)苷，lml苯甲醇、重量比為1:1的β-環(huán)糊精與十二烷基硫酸鈉的混合物lmg、 0. lmg的D-葡萄糖醛酸-δ內(nèi)脂;溶劑草酸的水溶液中，每100ml純水中溶解有草酸0.75g，制 得本發(fā)明的馬錢(qián)苷口服液。
[0064] 實(shí)施例2
[0065] 除增溶劑為β_環(huán)糊精外，其余同實(shí)施例1。
[0066] 實(shí)施例3
[0067] 除增溶劑為十二烷基硫酸鈉外，其余同實(shí)施例1。
[0068] 對(duì)比例1
[0069] 除不含有增溶劑外，其余同實(shí)施例1。
[0070] 對(duì)比例2
[0071] 除增溶劑為聚乙烯吡咯烷酮外，其余同實(shí)施例1。
[0072] 對(duì)比例3
[0073]除增溶劑為PEG-400外，其余同實(shí)施例1。
[0074]馬錢(qián)苷口服液穩(wěn)定性試驗(yàn)：
[0075]對(duì)生產(chǎn)的馬錢(qián)苷口服液進(jìn)行外觀性狀檢測(cè)，觀察一開(kāi)始制得的上述實(shí)施例1-3和 對(duì)比實(shí)施例1-3所制得的馬錢(qián)苷口服液，肉眼觀察口服液澄明，無(wú)漂浮物，無(wú)沉淀現(xiàn)象;隨后 將各樣品置于低速離心機(jī)，lOOOrpm/minlO分鐘，觀測(cè)穩(wěn)定性變化；同時(shí)還進(jìn)行將口服液分 別于低溫(4°C)、室溫(25°C)、高溫(45°C)放置30天，觀測(cè)穩(wěn)定性變化;具體觀測(cè)指標(biāo)如下： [0076] A一一肉眼觀測(cè)澄明，無(wú)漂浮物，無(wú)沉淀現(xiàn)象；
[0077] B一一肉眼觀測(cè)基本透明，漂浮物小于5%，沉淀小于5% ;
[0078] C--肉眼觀測(cè)少許渾濁，漂浮物5-15%，沉淀5-15% ;
[0079] D--肉眼觀測(cè)較為渾濁，漂浮物15-25%，沉淀15-25% ;
[0080]表4馬錢(qián)苷口服液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

[0082]從表4中可以看出，本發(fā)明實(shí)施例1-3的馬錢(qián)苷口服液中加入增溶劑相比不加入增 溶劑的對(duì)比例1，以及加入其它增溶劑聚乙烯吡咯烷酮或PEG-400的對(duì)比例2和3具有在穩(wěn)定 性方面更優(yōu)；同時(shí)，當(dāng)增溶劑為1:1的β-環(huán)糊精與十二烷基硫酸鈉的混合物時(shí)，其相比加入 單獨(dú)的β-環(huán)糊精或十二烷基硫酸鈉在穩(wěn)定性方面更勝一籌。
[0083]本發(fā)明的馬錢(qián)苷在制備改善睡眠的藥物或保健品中的應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)具體的實(shí)例 進(jìn)行了描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可借鑒本
【發(fā)明內(nèi)容】
，適當(dāng)改變?cè)?、工藝條件等環(huán)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)相 應(yīng)的其它目的，其相關(guān)改變都沒(méi)有脫離本發(fā)明的內(nèi)容，所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)于本領(lǐng)域 技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，都被視為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種馬錢(qián)巧在制備改善睡眠的藥物或保健品的應(yīng)用，其特征在于，所述馬錢(qián)巧為如 下式(1)化合物：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述改善睡眠包括催眠作用和改善睡眠質(zhì) 量作用。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述改善睡眠作用是通過(guò)馬錢(qián)巧逆轉(zhuǎn)5-HT 受體括抗劑PCPA誘導(dǎo)的失眠來(lái)實(shí)現(xiàn)的。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述馬錢(qián)巧的用量為5-80mg/kg。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述馬錢(qián)巧的用量為45-65mg/kg。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，在所述藥物或保健品中，加入一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物或保健品制備成顆粒劑、片劑、膠 囊劑、顆粒劑、沖劑、日服液、滴丸、微丸或注射劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物制備成口服液，其特征在于，每 1 OOml 口服液中包含如下組分： 活性成分:馬錢(qián)巧90-1 IOmg; 穩(wěn)定劑:苯甲醇0.1-1.5ml; 增溶劑:e-環(huán)糊精或十二烷基硫酸鋼或其混合物0.1-1.5mg; 矯味劑:D-葡萄糖醒酸-6內(nèi)脂0.01-0.2mg; 溶劑:草酸的水溶液，其中每100mL水中含有草酸0.75g。9. 根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述馬錢(qián)巧的用量為98mg。10. 根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述增溶劑為(6-環(huán)糊精與十二烷基硫酸鋼重 量比為1:1的混合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/352GK105902536SQ201610375109
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年6月1日
【發(fā)明人】續(xù)潔琨, 張維庫(kù), 喬灝祎, 赫軍, 葉賢勝
【申請(qǐng)人】北京中醫(yī)藥大學(xué)