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一種新型雙層蛋白多糖基修復(fù)材料的制備方法

文檔序號:10544194閱讀:386來源:國知局
一種新型雙層蛋白多糖基修復(fù)材料的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型雙層蛋白多糖基修復(fù)材料的制備方法,該方法采用Ⅰ型膠原蛋白及小分子寡聚透明質(zhì)酸鈉為原材料,二者經(jīng)過電荷作用、氫鍵等方式發(fā)生交聯(lián)作用,形成致密有序的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),同時通過熱交聯(lián)處理使三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)得以進(jìn)一步強(qiáng)化,即提高了材料的機(jī)械強(qiáng)度又充分保留了Ⅰ型膠原蛋白固有的止血及創(chuàng)面愈合作用。此外,小分子寡聚透明質(zhì)酸鈉的添加,不僅在膠原蛋白海綿固有韌性的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高了其機(jī)械強(qiáng)度,同時又可以促進(jìn)患者抗微生物感染和自身防護(hù)能力,小分子生物活性透明質(zhì)酸鈉通過粘膜吸收發(fā)揮其生理效應(yīng),包括抗炎、促進(jìn)細(xì)胞生長和分化、促進(jìn)傷口修復(fù)等等。
【專利說明】
一種新型雙層蛋白多糖基修復(fù)材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)用生物材料技術(shù)領(lǐng)域,是一種新型雙層蛋白多糖基修復(fù)材料的制備方法,該修復(fù)材料新型雙層膠原蛋白材料用于硬腦膜、硬脊膜及周圍神經(jīng)的修復(fù)。
【背景技術(shù)】
[0002]I型膠原蛋白是哺乳類動物組織中最常見的結(jié)構(gòu)性蛋白之一,具有良好的機(jī)械性,生物降解性以及生物相容性,被廣泛地用于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。然而,單獨使用膠原蛋白制備的高分子材料力學(xué)性能和抗水性能較差,且在體內(nèi)容易降解,在實際應(yīng)用過程中常采用其它高分子材料與膠原蛋白共混改性制得性能更優(yōu)越的復(fù)合高分子材料。
[0003]透明質(zhì)酸是人和動物皮膚、玻璃體、關(guān)節(jié)潤滑液和軟骨組織的重要成分,它由(1- β -4) f匍糖酸酸和(1_ β _3) f乙醜基氛基匍糖雙糖單位重復(fù)連接而成,是腦組織中含量最為豐富的小分子聚糖之一。透明質(zhì)酸具有良好的理化性能及生物相容性。此夕卜,透明質(zhì)酸作為一種重要的天然高分子材料,具有超強(qiáng)的保水性和低免疫原性,常常應(yīng)用于和膠原蛋白共混構(gòu)建組織工程。
[0004]低分子量透明質(zhì)酸或寡聚透明質(zhì)酸具有促血管生成、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等生物活性。低分子量透明質(zhì)酸能夠保護(hù)肉芽組織免受氧自由基的破壞,并且能夠促進(jìn)傷口愈合。實驗證明,相對分子質(zhì)量較高的透明質(zhì)酸不能透過表皮層進(jìn)入真皮層,而低分子量透明質(zhì)酸能夠滲透到真皮層,清除氧自由基。寡聚透明質(zhì)酸可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和迀移,從而促進(jìn)新生血管的生成,同時寡聚透明質(zhì)酸可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成I型和VID型膠原,這兩種膠原在血管形成過程中有重要作用。
[0005]膠原-小分子聚糖支架通常應(yīng)用于皮膚再生,并已在這一領(lǐng)域中取得了較大的成功。近年來,膠原-小分子聚糖支架也廣泛應(yīng)用于軟骨、神經(jīng)等組織工程領(lǐng)域。膠原蛋白良好的生物相容性,生物可降解性等特性,使其在組織工程領(lǐng)域中備受青睞。僅由膠原蛋白單一物質(zhì)組成的生物材料具有機(jī)械性能差,在液體環(huán)境中不能保持一定的韌性強(qiáng)度等缺點,從而限制了其在某些醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。
[0006]因此,本發(fā)明在常規(guī)膠原蛋白制備的基礎(chǔ)上,引入具有生物學(xué)活性的小分子寡聚透明質(zhì)酸鈉,利用其本身攜帶的負(fù)離子與膠原蛋白分子中的正離子發(fā)生物理交聯(lián)反應(yīng)得到具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的凝膠,然后通過冷凍干燥技術(shù)得到復(fù)合膠原海綿,同時輔助加熱脫氫交聯(lián)處理進(jìn)一步強(qiáng)化三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),即提高了材料的機(jī)械強(qiáng)度又充分保留了 I型膠原蛋白固有的止血及創(chuàng)面愈合作用。此外,小分子寡聚透明質(zhì)酸鈉的添加,不僅在膠原蛋白海綿固有韌性的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高了其機(jī)械強(qiáng)度,同時又可以促進(jìn)患者抗微生物感染和自身防護(hù)能力,小分子生物活性透明質(zhì)酸鈉通過粘膜吸收發(fā)揮其生理效應(yīng),包括抗炎、促進(jìn)細(xì)胞生長和分化、促進(jìn)傷口修復(fù)等。本發(fā)明制備的蛋白多糖基修復(fù)材料具有相對較高機(jī)械性能、利于細(xì)胞附著再生的膠原海綿產(chǎn)品,以滿足于臨床上對硬腦膜、硬脊膜及周圍神經(jīng)的修復(fù)材料的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的優(yōu)點:
1.交聯(lián)反應(yīng)無需引入任何化學(xué)交聯(lián)劑;
2.本產(chǎn)品具有雙層結(jié)構(gòu),上層由I型膠原蛋白構(gòu)成,下層為膠原蛋白與小分子寡聚透明質(zhì)酸鈉復(fù)合物;
3.經(jīng)本方法制得的修復(fù)材料在機(jī)械性能上優(yōu)于傳統(tǒng)的膠原蛋白產(chǎn)品,因而更適于臨床中的穿刺或縫合處理;
4.本產(chǎn)品為可降解生物高分子材料,使用后無需二次手術(shù)取出。
【附圖說明】
[0008]圖1拉力測試對比結(jié)果。
【具體實施方式】
[0009]現(xiàn)結(jié)合實施例,對本發(fā)明作詳細(xì)描述,但本發(fā)明的實施不僅限于此。
[0010]實施例一
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液
0.5ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一定量的膠原-寡聚HA溶液放入特定模具中,鋪平,進(jìn)行冷凍干燥。
[0011]將凍干后的復(fù)合膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為48h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-寡聚HA海綿。
[0012]實施例二
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液lml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一定量的膠原-寡聚HA溶液放入特定模具中,鋪平,進(jìn)行冷凍干燥。
[0013]將凍干后的復(fù)合膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為48h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-寡聚HA海綿。
[0014]實施例三
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液2ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一定量的膠原-寡聚HA溶液放入特定模具中,鋪平,進(jìn)行冷凍干燥。
[0015]將凍干后的復(fù)合膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為48h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-寡聚HA海綿。
[0016]實施例四
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液5ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一定量的膠原-寡聚HA溶液放入特定模具中,鋪平,進(jìn)行冷凍干燥。
[0017]將凍干后的復(fù)合膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為48h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-寡聚HA海綿。
[0018]實施例五
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液2ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一半質(zhì)量的未經(jīng)混合的膠原溶液放入特定模具中,鋪平,再稱取一半質(zhì)量的膠原-寡聚HA混合溶液置于上層鋪平,然后進(jìn)行冷凍干燥。
[0019]將凍干后的雙層膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為24h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-膠原與寡聚HA混合雙層海綿。
[0020]實施例六
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液2ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一半質(zhì)量的未經(jīng)混合的膠原溶液放入特定模具中,鋪平,再稱取一半質(zhì)量的膠原-寡聚HA混合溶液置于上層鋪平,然后進(jìn)行冷凍干燥。
[0021]將凍干后的雙層膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為48h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-膠原與寡聚HA混合雙層海綿。
[0022]實施例七
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液2ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一半質(zhì)量的未經(jīng)混合的膠原溶液放入特定模具中,鋪平,再稱取一半質(zhì)量的膠原-寡聚HA混合溶液置于上層鋪平,然后進(jìn)行冷凍干燥。
[0023]將凍干后的雙層膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為72h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-膠原與寡聚HA混合雙層海綿。
[0024]實施例八
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液2ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,將未添加寡聚HA的膠原與上述混合均勻的產(chǎn)品按照質(zhì)量比為1:1的比例進(jìn)行混合,充分混合均勻后稱取一定質(zhì)量的混合物溶液放入特定模具中,鋪平,然后進(jìn)行冷凍干燥。
[0025]將凍干后的雙層膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為48h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-膠原與寡聚HA混合雙層海綿。
[0026]實施例九
取1%的膠原蛋白溶液100g,在低溫條件下向其中加入事先預(yù)冷好的1%寡聚HA溶液2ml,邊攪拌邊緩慢滴加,滴加完畢后繼續(xù)攪拌1min使二者充分混勻,攪拌完成后轉(zhuǎn)移至4°C放置過夜。第二天,稱取一半質(zhì)量的膠原-寡聚HA混合溶液置于模具底層,鋪平,再稱取一半質(zhì)量的膠原-寡聚HA混合溶液置于上層鋪平,然后進(jìn)行冷凍干燥。
[0027]將凍干后的雙層膠原海綿置于真空箱內(nèi),真空度0.0lMpa,溫度105°C進(jìn)行熱交聯(lián),熱交聯(lián)時間為72h,熱交聯(lián)結(jié)束后得到膠原-膠原與寡聚HA混合雙層海綿。
[0028]實施例十
將由實施例所得的雙層膠原海綿樣品于萬能拉力機(jī)上進(jìn)行拉伸性能測試。測試條件:拉伸速率10mm/min,斷裂敏感度為35%,即當(dāng)拉力降為最大拉力的75%時即視為產(chǎn)品斷裂。測試結(jié)果見圖1,并與市售天義福硬腦膜產(chǎn)品拉伸性能進(jìn)行了對比。由對比結(jié)果可知,所得產(chǎn)品在拉伸強(qiáng)度和伸展性能上優(yōu)于傳統(tǒng)膠原海綿及天義福產(chǎn)品。
【主權(quán)項】
1.一種新型雙層蛋白多糖基修復(fù)材料的制備方法,可用于硬腦膜及硬脊膜的修復(fù):其主要特征為以適宜的膠原蛋白溶液為原料,通過添加一定量的小分子聚糖,與膠原蛋白分子進(jìn)行交聯(lián),然后控制膠原蛋白與膠原蛋白-小分子聚糖復(fù)合物之間的比例進(jìn)行鋪模,最后通過冷凍干燥和熱交聯(lián)處理制得最終的產(chǎn)品。2.權(quán)利要求1所述的小分子聚糖是指天然粘多糖及其衍生物,包括小分子寡聚透明質(zhì)酸及其鹽、殼寡糖、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、硫酸乙酰肝素和肝素等。3.權(quán)利要求2中所述的小分子寡聚透明質(zhì)酸及其鹽的分子量為1000-100,000道爾頓。4.權(quán)利要求1所述的一定量的小分子聚糖是指膠原蛋白與小分子聚糖的比例為1/1-1000/1 (m/m)O5.權(quán)利要求1所述的適宜的膠原蛋白溶液的濃度為0.1?10% (m/m%)06.權(quán)利要求1所述的熱交聯(lián)處理的溫度范圍為90?130°C,處理時間范圍為24?120ho7.權(quán)利要求1中的膠原蛋白與膠原蛋白-小分子聚糖復(fù)合物之間的比例為1:3-3:1(m/m),優(yōu)先選擇1:1。
【文檔編號】A61L27/58GK105903081SQ201510926063
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2015年12月14日
【發(fā)明人】魏長征, 宋瑞瑞, 蔣麗霞, 董冰冰
【申請人】上海其勝生物制劑有限公司
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