用于準確確定心率變異性和交感神經儲備的方法和設備的制造方法
【專利摘要】在此披露一種用于監(jiān)測患者隨時間推移的心率變異性的可植入監(jiān)測設備。該設備包括心電圖放大器、聯接到該放大器的輸入端上的感測電極、定時電路、處理電路以及存儲器。該定時電路限定每個監(jiān)測期過程中的連續(xù)的較短時間段。該處理電路依賴于在持續(xù)到與T1一樣長的靜息期過程中發(fā)生的電圖活動，所有這些被存儲到存儲器中?；顒悠诓槐徽J為是該心率變異性計算的一部分。該處理電路計算在這些較短時間段過程中由該放大器感測到的該患者的心臟去極化之間的中值間期并且計算較長監(jiān)測期T2過程中的這些中值間期的標準差。
【專利說明】用于準確確定心率變異性和交感神經儲備的方法和設備
[0001 ] 相關申請
[0002] 本申請要求來自2013年11月21日提交的標題為"用于準確地確定心率變異性和交 感神經儲備的方法和設備（METHOD AND APPARATUS FOR ACCURATELY DETERMINING HEART RATE VARIABILITY AND SYMPATHETIC RESERVE)" 的美國臨時專利申請序列號61/907,056 的優(yōu)先權和其他權益，該申請通過引用以其全部內容結合在此。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 本披露總體上涉及可植入醫(yī)療設備，并且更具體地說涉及旨在用于監(jiān)測患者的心 律的可植入醫(yī)療設備。
[0005] 可植入起搏器和復律器監(jiān)測心律以便檢測心率失常并且向終端檢測的心律失常 遞送適當的治療。結合此功能，該設備的存儲關于所監(jiān)測心律的信息的能力在過去兩年內 顯著增加。具有存儲與監(jiān)測心律相關的信息的能力的可植入起搏器和除顫器的實例包括授 予蘭格(Langer)等人的美國專利號4,223，678、授予斯涅耳（Snell)的美國專利號5,722， 999、授予雅各布森（Jacobsen)等人的美國專利號5,513,645、以及授予霍爾施巴赫 (Holschbach)等人的美國專利號5，312，446。另外，存在不向心臟遞送任何抗心律失常治療 而只是存儲關于患者心律的信息以用于稍后上行到外部設備的皮下可植入監(jiān)測設備。此類 設備在授予班尼特(Bennett)等人的美國專利號5,331,966、授予亞當斯(Adams)的美國專 利號5，135,004、以及授予詹達(2吐 611(1虹)等人的美國專利號5,497,780中披露。
[0006] 存儲的關于患者心律的數據可以包括關于隨時間推移的心率趨勢的信息，如在授 予馬克維茨(Markowitz)等人的美國專利號5,088,488、授予尼克爾斯(Nichols)等人的美 國專利號5,330,513、以及授予海姆斯(!1的1^1 8)等人的美國專利號5,603,331中披露的，以 及關于隨時間推移的心率變異性的信息，如在授予斯庫若皮爾（Schroeppel)等人的美國專 利號5,749,900、授予斯皮內利（5?11^111)等人的美國專利號5,466,245、授予約姆托夫 (Yomtov)等人的美國專利號5,411，131、以及授予維里爾（Verrier)等人的美國專利號5， 437,285中披露的。
[0007] 典型地，在此類設備中對測量心率變異性通過采用對心率變異性的標準測量中的 一個來完成，諸如在上述授予斯庫若皮爾等人的美國專利號5,749,900和授予約姆托夫等 人的美國專利號5,411，031中描述的全部正常對正常標準差(30~~)或平均正常對正常標準 差(SDANN)指數。用于測量心率變異性的另一個方法在授予帕德馬納班(Padmanabhan)等人 的美國專利號6,508,771中描述，其中每五分鐘測量中值心房間期值并且隨后計算某個時 間段內的這些間期的標準差。
[0008] 心率變異性可以對于確定心交感神經儲備有用，這可以幫助確定患者是否可以受 益于心臟治療(例如心臟再同步治療(CRT))。響應于CRT的患者典型地表現出指示保留交感 神經功能的基線交感神經攝取功能。相比之下，表現出嚴重受損的基線交感神經功能的患 者不大可能受益于CRT。計算心率變異性的本方法可能在實際上患者可以受益于心臟治療 時，由于一些患者不接收可植入醫(yī)療設備而較不準確。例如，常規(guī)設備通過每五分鐘測量中 值心房間期值并且隨后在24小時的時間段內計算這些間期的標準差來確定心率變異性。該 常規(guī)方法可以偶爾不正確地確定患者的心率變異性在一段活動期過程中減少。因此希望開 發(fā)用于確定心率變異性的更準確的方法，以便估計心臟交感神經儲備，這進而估計患者是 否可以受益于通過可植入醫(yī)療設備遞送的心臟治療。
[0009]
[0010] 本披露通過采用對基礎自主緊力的準確評估來更準確地確定心率變異性。對基礎 自主張力的依賴提供自主張力中的更精確的診斷異常。
[0011] 本披露涉及一種具有用于監(jiān)測患者在持續(xù)時間段內的心率變異性的增強能力的 植入設備。由可植入設備收集的數據被存儲并且可以被遙測到相關聯外部設備，諸如用于 顯示和分析的設備編程器。所收集信息和所計算心率變異性還可以被采用來響應于對心率 變異性的測量計算或者心率變異性中的變化向患者和/或醫(yī)師觸發(fā)警報或警告。通過測量 患者心臟腔室的感測的去極化與先前感測的去極化或遞送的起搏脈沖之間的時間間期來 測量心率。心率和自主張力升高的活動期與下降的心率變異性相關聯。當此類時間段被包 括在日常心率變異性的測量中時，總心率變異性被低估。本披露呈現一個或多個方法，其中 此類活動期的作用被消除，因此提供對心率變異性的具有潛在更高診斷實用性的更準確測 量。
[0012] 另外，在植入設備的背景下尤其有價值，用于計算中值間期的過程被基本簡化為 與用于在排除異位搏動和相關聯測量間期的情況下計算測量間期的平均值的過程相反。另 外，活動期的排除提供了對心率變異性的更準確的測量。
[0013] 附圖簡要說明
[0014] 圖1結合人類心臟示出可用于實踐本披露的類型的可植入起搏器/復律器/除顫 器。
[0015] 圖2結合人類心臟示出可用于實踐本披露的類型的可植入起搏器。
[0016] 圖3示出可用于實踐本披露的類型的可植入監(jiān)測器。
[0017] 圖4是可用于實踐本披露的類型的編程器的透視圖。
[0018] 圖5是可用于實踐本披露的類型的可植入起搏器/復律器/除顫器的功能示意圖。
[0019] 圖6是可用于實踐本披露的類型的可植入起搏器的功能示意圖。
[0020] 圖7是可用于實踐本披露的類型的可植入監(jiān)測器的功能示意圖。
[0021 ]圖8是可用于實踐本披露的類型的編程器的功能示意圖。
[0022]圖9是示出可以結合本披露采用的監(jiān)測心率變異性的方法的功能流程圖。
[0023]圖10是相對于患者的活動水平、活動期和靜息期(rest period)的心率變異性測 量的示意圖。
[0024] 圖11是作為活動水平的函數以估計斜率和交感神經儲備的心率變異性測量的示 意圖。
[0025] 圖12是示出在五分鐘的時間段內心房對心房(A-A)間期的示例性心電圖(EGM)。
[0026] 圖13是描繪包括在心率變異性計算中的時間段的EGM和相應活動水平的示例性視 圖。
[0027] 圖14是在二十四小時時間段內總計的活動和非活動間期數據的示例性視圖。
[0028] 詳細說明
[0029] 圖1示出可以有用地實踐本披露的一種類型的除顫器和導線組。心室導線包括攜 帶三個相互絕緣的導體的細長絕緣導線主體16。相鄰于導線的遠端定位的是環(huán)形電極24、 可伸縮地安裝在絕緣電極頭28內的可延伸螺旋電極26、以及細長線圈電極20。這些電極中 的每一個被聯接到導線主體16內的導體中的一個上。采用電極24和26以用于心臟起搏并且 用于感測心室去極化。在導線的近端處的是分叉連接器14,該分叉連接器攜帶三個電連接 器，每個被聯接到線圈導體中的一個上。
[0030] 心房/SVC導線包括也攜帶三個相互絕緣的導體的細長絕緣導線主體15。心房/SVC 導線用于獲取A-A測量以用于HRV測量;然而，應當注意的是V-V測量也可以用于HRV測量。A-A測量是優(yōu)選的，這是因為A-A測量消除了AV節(jié)點延遲的混雜作用。AV節(jié)點延遲可以受到傳 導系統的疾病的影響。
[0031] 相鄰于導線的J形遠端定位的是環(huán)形電極21以及可伸縮地安裝在絕緣電極頭19內 的可延伸螺旋電極17。這些電極中的每一個被聯接到導線主體15內的導體中的一個上。采 用電極17和21以用于心房起搏并且用于感測心房去極化。提供細長線圈電極23,該細長線 圈電極接近電極21并且被聯接到導線主體15內的第三導體上。在導線的近端處的是分叉連 接器13,該分叉連接器攜帶三個電連接器，每個被聯接到線圈導體中的一個上。
[0032] 冠狀竇導線包括細長絕緣導線主體6,該細長絕緣導線主體攜帶聯接到細長線圈 除顫電極8上的一個導體。以斷線輪廓示出的電極8位于心臟的冠狀竇和大靜脈內。在導線 的近端處的是連接器插頭4,該連接器插頭攜帶聯接到線圈導體上的電連接器。
[0033] 可植入醫(yī)療設備（πω)(例如，起搏器/復律器/除顫器等）1〇包括氣密外殼11，該氣 密外殼包括用于生成用于遞送心臟復律和除顫電擊的心臟起搏脈沖并用于監(jiān)測患者的心 律的電子電路。起搏器/復律器/除顫器10被示為具有插入到連接器塊12中的導線連接器組 件4、13和14,該連接器區(qū)塊作用為插座和電連接器來接收連接器4、13和14并且使導線與外 殼11內的電路互連。活動傳感器30由斷線輪廓示意性地示出，并且可以是加速度計或壓電 換能器。傳感器30可以用于基于對心臟輸出的需求調節(jié)起搏速率。
[0034] 任選地，可以提供起搏器/復律器/除顫器10的外殼11的面向外部分的絕緣或者該 面向外部分可以相反保持非絕緣，或者可以采用絕緣部分與非絕緣部分之間的一些其他劃 分。外殼11的非絕緣部分任選地作用為用于使心房或心室除顫的皮下除顫電極。其他導線 配置和電極位置當然可以替代所示的導線組。例如，心房除顫和感測電極可以被添加到冠 狀竇導線或右心室導線而不是位于單獨心房導線上，從而允許兩個導線系統。
[0035] 圖2示出適于結合其相關聯導線系統用于實踐本披露的類型的心臟起搏器，該心 臟起搏器關于患者的心臟示出。起搏器120包括氣密外殼124,該氣密外殼包括用于生成心 臟起搏脈沖并用于監(jiān)測患者心律的電子電路?；顒觽鞲衅?26由虛線示意性地示出，并且可 以是如以上結合圖1所論述的加速度計或壓電換能器。安裝到外殼124上的是頭部122,該頭 部作用為插座和電連接器來接收起搏導線128和130的連接器132和134并且使這些導線與 外殼124內的電路互連。導線128是設置有用于監(jiān)測右心室心臟信號的電極140和142的心室 導線。也在導線128上示出的是生理傳感器144,可以任選地除了或替代活動傳感器126包括 該生理傳感器，并且該生理傳感器可以采取氧氣傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器、被采用 用于監(jiān)測對心臟輸出的需求或者用于測量心臟血液動力的不同類型中的任一個的其他傳 感器的形式。傳感器124可以結合或替代活動傳感器126使用以用于速率響應起搏。心房導 線130攜帶電極136和138并且被采用用于感測和起搏患者的心房。
[0036] 圖3示出適用于實踐本披露的類型的皮下可植入監(jiān)測器。該監(jiān)測器共享美敦力 (Medtr〇nic):REVEAL?可植入監(jiān)測器的外部配置，并且設置有氣密密封外殼104,該氣密 密封外殼包括用于生成心臟起搏脈沖并且用于監(jiān)測患者心律的電子電路，并且該氣密密封 外殼攜帶模制塑料頭部108。外殼104和頭部108各自攜帶對應地分別用于監(jiān)測心律的電極 102和106。也安裝在頭部108中的是用于在設備與外部編程器之間通信的天線110。以斷線 或虛線在112處示出的是內部活動傳感器，該內部活動傳感器是典型地在速率響應心臟起 搏器的背景下采用的類型，該內部活動傳感器采取加速度計或壓電換能器的形式。心臟信 號在電極102與106之間被檢測并且物理活動的測量由傳感器112檢測以用于存儲和分析。
[0037] 圖4是適于結合本披露的實踐結合圖1-3的設備中的任一個使用的一類外部編程 器的平面圖。編程器420是微處理器控制設備，該微處理器控制設備設置有用于與植入設備 通信的編程頭422、用于監(jiān)測患者的電圖的一組表面電圖電極459、優(yōu)選地是觸敏顯示器的 顯示器455、控制按鈕或按鍵465、以及結合觸敏屏幕455使用的觸筆456。通過控制按鍵465 和觸敏屏幕455以及觸筆456,醫(yī)師可以使用于傳輸到可植入設備的命令格式化。通過屏幕 455,醫(yī)師可以觀察從可植入設備遙測的信息。編程器進一步設置有打印機463,根據本披露 該打印機允許從植入設備接收的信號的顯示的硬拷貝記錄，諸如電圖、存儲參數、編程參 數、以及關于心率變異性趨勢的信息。雖然在此視圖中不可見，設備還可以設置有軟盤或CD ROM驅動器和/或用于插入諸如P-R0M盒的擴展卡的端口，以便允許軟件升級和對編程器420 的修改。
[0038]在本披露的背景下，編程器420可以簡單地作用為顯示設備，根據本披露，該顯示 設備顯示關于如由植入設備計算的心率變異性的信息或者替代地可以接收與心臟間期相 關的上行原始數據并且可以計算心率趨勢和心率變異性值。據信對于植入設備優(yōu)選的是執(zhí) 行對于實踐本披露所必需的大量計算，并且具體地對于植入設備優(yōu)選的是至少計算中值速 率值，以便減少植入設備內的存儲要求。然而，植入設備與編程器之間的功能分配可以不同 于優(yōu)選實施例并且仍產生可工作系統。
[0039] 圖5是圖3中示出類型的可植入起搏器/復律器/除顫器的功能示意圖，其中可以有 用地實踐本披露。此圖應當被視為可以體現本披露的一種類型的抗快速性心律失常設備的 示例并且不作為限制，因為據信本披露可以在多種多樣的設備實現方式中有用地實踐，包 括提供用于治療替代或除了心室心律失常的心房心率失常的治療的設備，不提供抗心動過 速起搏治療的復律器和除顫器，不提供心臟復律或除顫的抗心動過速起搏器、以及遞送不 同形式的抗心率失常治療(諸如神經刺激或給藥)的設備。
[0040] 設備設置有包括可以是如圖1中所示的電極的導線系統。當然可以替換替代導線 系統。如果采用圖1的電極配置，所示電極的對應關系如下。電極311對應于電極1，并且是可 植入起搏器/復律器/除顫器的外殼的非絕緣部分。電極320對應于電極20并且是位于右心 室中的除顫電極。電極310對應于電極8并且是位于冠狀竇中的除顫電極。電極318對應于電 極28并且是位于上腔靜脈中的除顫電極。電極324和326對應于電極24和26,并且用于心室 中的感測和起搏。電極317和321對應于電極19和21，并且用于心房中的起搏和感測。
[0041] 電極310、311、318和320被聯接到高壓輸出電路234上。電極324和326被聯接到1?波 放大器200上，該R波放大器優(yōu)選地采取提供作為測量R波振幅的函數的可調節(jié)感測閾值的 自動增益控制放大器的形式。無論何時在電極324與326之間感測的信號超過當前感測閾 值，在R輸出線202上生成信號。
[0042]電極317和321被聯接到P波放大器204上，該P波放大器也優(yōu)選地采取提供作為測 量R波振幅的函數的可調節(jié)感測閾值的自動增益控制放大器的形式。無論何時在電極317與 321之間感測的信號超過當前感測閾值，在P輸出線206上生成信號。R波放大器200和P波放 大器204的大體操作可以對應于1992年6月2日針對用于監(jiān)測電生理信號的設備頒發(fā)的凱梅 爾(Keimel)等人的美國專利號5,117，824中所披露的，該專利通過引用以其全部內容結合 在此。然而，在可植入心臟起搏器、除顫器、以及監(jiān)測器中采用的眾多現有技術感測放大器 中的任一個還可以結合本披露被有用地采用。
[0043]開關矩陣208用于選擇可用電極中的哪個被聯接到寬帶放大器210上以用于數字 信號分析。電極的選擇由微處理器224經由數據/地址總線218控制，這些選擇可以如所希望 的改變。來自被選擇用于聯接到帶通放大器210上的電極的信號被提供到多路復用器220， 并且此后由A/D轉換器222轉換為多位數字信號用于在直接存儲器存取電路228的控制下存 儲在隨機存取存儲器226中。微處理器224可以采用數字信號分析技術來表征存儲在隨機存 取存儲器226中的數字化信號以便采用本領域已知的眾多信號處理方法論中的任一個來識 別并分類患者的心律。
[0044]遙測電路330通過天線332從患者激活器接收下行遙測并且將上行遙測發(fā)送到患 者激活器。待上行到激活器的數據和用于遙測電路的控制信號由微處理器224經由地址/數 據總線218提供。所接收遙測經由多路復用器220被提供到微處理器224。心房感測放大器電 路200和心室感測放大器電路204產生心房EGM信號和心室EGM信號，這些信號還可以在接收 適合的詢問命令時被數字化并上行遙測到相關聯編程器。設備還可以能夠生成指示其檢測 到的不同心臟事件的所謂標記代碼。例如，在馬克維茨(Markowitz)的美國專利號4,374， 382中描述了具有標記信道能力的起搏器，該專利通過引用以其全部內容結合在此。所采用 的特定遙測系統對于實踐本披露不是關鍵的，并且可以使用已知用于可植入設備中的眾多 類型的遙測系統中的任一個。具體地，如在授予布蘭切特(Blanchette)等人的美國專利號 5，292，343、授予湯普森(Thompson)等人的美國專利號5，314，450、授予惠博妮(Wyborny)等 人的美國專利號5,354,319、授予凱梅爾(1(以1^1)等人的美國專利號5,383,909、授予格里 弗斯(Grevious)等人的美國專利號5,168,871、授予巴斯尼斯(Barsness)等人的美國專利 號5，107,833或者授予格里弗斯等人的美國專利號5,324,315中披露的遙測系統，這些美國 專利全部通過引用以其全部內容結合在此，這些遙測系統適于結合本披露使用。然而，在此 所述的不同其他專利中披露的涉及可編程植入設備的遙測系統或類似系統也可以被替代。 遙測電路330當然還被采用用于通信到外部編程器并從其通信，如在可植入抗心律失常設 備中常規(guī)的。
[0045] 圖5的設備可以另外地設置有安裝到設備外殼的內表面上或安裝到設備外殼內的 混合電路上的活動傳感器344。傳感器344和存在于電路342中的傳感器可以用授予安德森 (Anderson)等人的美國專利號4,428,378中描述的常規(guī)方式被采用，該專利通過引用以其 全部內容結合在此，以便調節(jié)處于速率響應起搏模式的設備的基礎起搏速率。
[0046] 電路的剩余部分專用于心臟起搏、心臟復律和除顫治療的規(guī)定，并且為了本披露 的目的可以對應于現有技術已知的電路。示例性設備被披露用于完成如以下的起搏、心臟 復律和除顫功能。起搏器定時/控制電路212包括可編程數字計數器，這些可編程數字計數 器控制與DDD、WI、DVI、VDD、AAI、DDI、DDDR、VVIR、DVIR、VDDR、AAIR、DDIR、以及本領域熟知 的單室起搏和雙室起搏的其他t旲式相關聯的基礎時間間期。電路212還米用本領域已知的 任何抗快速性心律失常起搏治療控制與在心房和心室兩者中的抗快速性心律失常起搏相 關聯的逸博間期。
[0047]由起搏電路212限定的間期包括心房起搏逸博間期和心室起搏逸博間期，感測的P 波和R波對于重啟這些逸博間期的定時和這些起搏脈沖的脈沖寬度無效的不應期。這些間 期的持續(xù)時間由微處理器224響應于存儲在存儲器226中的數據確定并且經由地址/數據總 線218通信到起搏電路212。起搏器電路212還在微處理器224的控制下確定心臟起搏脈沖的 振幅。
[0048] 在起搏過程中，起搏器定時/控制電路212內的逸博間期計數器在感測到如由線 202和206上的信號指示的R波和P波后重置，并且根據起搏脈沖通過起搏器輸出電路214和 216的超時觸發(fā)生成的起搏的所選定模式重置，這些起搏器輸出電路被聯接到電極317、 32U324和326上。逸博間期計數器還在生成起搏脈沖時重置，并且由此控制心臟起搏功能， 包括抗快速性心律失常起搏的基礎定時。
[0049] 由逸博間期定時器限定的間期的持續(xù)時間由微處理器224經由數據/地址總線218 確定。存在于逸博間期計數器中的計數的值當由感測的R波和P波重置時可以用于測量R-R 間期、P-P間期、P-R間期、以及R-P間期的持續(xù)時間，這些測量被存儲在存儲器226中并且結 合本披露使用來測量心率變異性并且結合快速性心律失常檢測功能。
[0050] 微處理器224作為間歇驅動設備操作，并且響應于來自起搏器定時/控制電路212 的對應于感測的P波和R波的發(fā)生并對應于心臟起搏脈沖的生成的中斷。這些中斷經由數 據/地址總線218提供。待由微處理器224執(zhí)行的任何必需的數學計算以及由起搏器定時/控 制電路212控制的值或間期的任何更新在此類中斷之后發(fā)生。微處理器224包括相關聯R0M， 如以下所述控制其操作的存儲程序駐留在該ROM中。存儲器226的一部分（圖2)可以被配置 為能夠保持測量間期序列的多個再循環(huán)緩沖器，這些測量間期序列可以響應于起搏或感測 中斷的發(fā)生被分析以便確定患者的心臟是否當前表現出心房快速性心律失?；蛐氖铱焖?性心律失常。
[0051] 本披露的心律失常檢測方法可以包括眾多可用現有技術快速性心律失常檢測算 法中的任一個。一個優(yōu)選實施例可以采用在授予奧爾森(01 son)等人的美國專利號5,545， 186或授予吉爾伯格(Gillberg)等人的美國專利號5,755,736中描述的基于規(guī)則的檢測方 法中的全部或子集，這兩個專利均通過引用以它們的全部內容結合在此。然而，本領域已知 的不同心律失常檢測方法論中的任一個還可以在本披露的替代實施例中有效地采用。 [0052]在檢測到心房快速性心律失常或心室快速性心律失常，并且希望抗快速性心律失 常起搏方案的情況下，用于控制抗快速性心律失常起搏治療的生成的定時間期從微處理器 224加載到起搏器定時和控制電路212中，以便控制其中的逸博間期計數器的操作并且限定 不應期，R波和P波的檢測在該不應期內對于重啟這些逸博間期計數器無效。
[0053]在需要心臟復律或除顫脈沖的生成的情況下，微處理器224采用逸博間期計數器 來控制此類心臟復律和除顫脈沖的定時以及相關聯的不應期。響應于需要心臟復律脈沖的 心房纖顫或心室纖顫或快速性心律失常的檢測，微處理器224激活心臟復律/除顫控制電路 230,該電路在高壓充電控制線路240的控制下經由充電電路236啟動對高壓電容器246、248 的充電。高壓電容器上的電壓經由VCAP線路244監(jiān)測，該VCAP線路經過多路復用器220并且 響應于達到由微處理器224設定的預先確定值導致邏輯信號在電容充滿(CF)線路254上的 生成，從而終止充電。此后，除顫或心臟復律脈沖的遞送的定時由起搏器定時/控制電路212 控制。在纖顫或心動過速治療的遞送后，微處理器隨后將該設備返回到心臟起搏并且等待 由于起搏或感測心房去極化或心室去極化的發(fā)生的下一個相繼中斷。在所示設備中，心臟 復律或除顫脈沖的遞送由輸出電路234在控制電路230經由控制總線238的控制下完成。輸 出電路234確定單相或雙相脈沖是否被遞送、外殼311是否作用為陰極或陽極以及哪個電極 涉及脈沖的遞送。
[0054]圖6是圖2中所示的起搏器120的功能示意圖。圖2和6的起搏器實質上是圖1和5中 示出的可植入起搏器/復律器/除顫器的一組子部件。如同圖5的設備，起搏器是具有微處理 器189的微處理器控制設備，該微處理器在存儲在只讀存儲器(R0M)191的程序的控制下操 作。在如圖所示的設備中，旨在位于患者心臟的心房中的電極136和138被聯接到心房放大 器181上，該心房放大器可以對應于圖5中的心房放大器204。類似地，心室電極140和142被 聯接到心室放大器182上，該心室放大器可以對應于圖5中的心室放大器200。心房放大器 181和心室放大器182的輸出被輸入到定時和控制電路183中，該定時和控制電路總體上符 合圖5的起搏器定時和控制電路212,并且測量檢測去極化之間的間期并且控制遞送的起搏 脈沖之間的間期以及經由數據/地址192生成中斷以便響應于起搏脈沖的遞送或心臟去極 化的感測喚醒微處理器189。由定時控制電路183測量的去極化之間的間期被存儲在隨機存 取存儲器(RAMH90中直到由微處理器189處理以導出平均心率值為止。根據結合圖5描述的 標準起搏模式中的一個或多個遞送的心房起搏脈沖和心室起搏脈沖由心房脈沖發(fā)生器電 路184或心室脈沖發(fā)生器電路185產生，這些脈沖發(fā)生器電路可以對應于圖5中的脈沖發(fā)生 器電路215和216。
[0055] 圖6所示的傳感器可以對應于如以上結合圖2所描述的活動傳感器126或如結合圖 2所描述的血液動力學傳感器140。如果傳感器是活動傳感器，那么傳感器處理電路186可以 對應于結合圖5論述的傳感器處理電路342。然而，如果傳感器是血液動力學傳感器，傳感器 處理電路將對應于典型地與血液動力學傳感器相關聯的類的處理電路。遙測電路187結合 天線188作用來將信息傳輸到外部編程器并從外部編程器接收信息，該外部編程器明確地 如以上結合圖5的該設備所描述的，該信息包括如由微處理器189計算的關于RAM 190中的 所存儲中值間期值和心率變異性測量的信息。
[0056] 圖7示出圖3中示出的皮下可植入心臟監(jiān)測器100的功能組織。這個設備實質上由 本披露的在圖5中披露的更復雜實施例的一組子部件組成，并且包括聯接到圖1中示出的電 極102和106上的感測放大器152。感測放大器152可以對應于圖5中的感測放大器204或200。 如同圖5的設備，可植入監(jiān)測器可以是在微處理器156的控制下操作的微處理器控制設備， 其中該微處理器控制設備的功能性主要由存儲在其中相關聯的只讀存儲器中的軟件控制。 在此背景下，放大器152檢測心臟去極化的發(fā)生，其中定時/控制電路154作用于測量檢測的 心臟去極化之間的持續(xù)時間并且生成喚醒微處理器156的中斷，這樣使得它可以存儲、分析 并處理檢測的間期。隨機存取存儲器(RAM)158作用于將測量和計算的參數存儲到外部設 備，這些參數包括用于稍后遙測的計算的中值心率和/或心率變異性值。如同圖5中的設備， 定時和控制電路通過地址/數據總線168來與微處理器和剩余電路通信。遙測系統162可以 對應于圖5中的遙測系統330,并且經由天線110從外部編程器傳輸并接收信息，包括傳輸關 于存儲在RAM 158中的計算的中值速率值和心臟變化值的信息。傳感器112可以對應于圖5 中的傳感器344并且它可以是如上文論述的物理活動傳感器。傳感器112的輸出經過傳感器 處理電路166,該傳感器處理電路可以對應于圖5中的傳感器處理電路342。
[0057]圖8是如圖4所示適于結合本披露使用的編程器的功能示意圖。編程器420是結合 中央處理單元450的個人計算機類型、基于微處理器的設備，該中央處理單元可以例如是英 特爾80386或80486或奔騰微處理器等等。系統總線451使CPU 450與存儲操作程序和數據的 硬盤驅動器452互連并且與圖形電路453和接口控制器模塊454互連。軟盤驅動器466或⑶ ROM驅動器也被聯接到總線451上并且經由編程器420的外殼內的盤插入槽是可訪問的。編 程器420進一步包括接口模塊457，該接口模塊包括數字電路458、非絕緣模擬電路459、以及 絕緣模擬電路460。數字電路448使得接口模塊457能夠與接口控制器模塊454通信。
[0058]為了醫(yī)師或其他護理者或用戶與編程器420通信，提供了控制按鈕465或任選地聯 接到CPU 50上的鍵盤。然而，主要通信模式通過由圖形電路453控制的已知"觸敏"類型的圖 形顯示屏幕455。編程器420的用戶可以通過觸筆456的使用與其交互，該觸筆也被聯接到圖 形電路453上，該觸筆用于指向屏幕455上的不同位置，該屏幕顯示用于由用戶選擇的菜單 選擇或用于輸入文本或數字和其他符號的字母數字鍵盤。
[0059]根據本披露，圖形顯示器455還使多種屏幕顯示遙測輸出數據或實時數據，包括心 率變異性和心率趨勢的測量。編程器420還設置有聯接到接口控制器模塊454上的帶形圖打 印機463等等，這樣使得可以生成對患者的ECG、EGM、標記信道或對顯示在顯示器455上的圖 形的硬拷貝。
[0060]如將由本領域普通技術人員理解的，經常希望提供用于編程器20以根據待編程的 植入醫(yī)療設備的類型或生成適配該編程器的操作模式的裝置。因此，可以希望具有包括用 于存儲軟件程序的EPROM的擴展盒等等以便控制編程器420來對應于給定類型或可植入醫(yī) 療設備的生成的特定方式操作。另外，根據本披露，希望通過擴展盒或通過軟盤驅動器66或 CD ROM驅動器提供能力。
[0061 ]接口模塊457的非絕緣模擬電路459被聯接到編程頭部422上，該編程頭部用于如 上所述在起搏器410與編程器420之間建立上行和下行遙測鏈接。上行遙測EGM信號被接收 在編程頭部422中并且被提供到非絕緣模擬電路459。非絕緣模擬電路459進而將數字化的 EGM信號轉換為模擬EGM信號并且在輸出線路A EGM OUT和V EGM OUT上呈現這些信號。這些 輸出線路隨后可以被應用到帶形圖記錄器463來提供A EGM或V EGM的硬拷貝打印輸出以用 于由醫(yī)師觀察。類似地，由編程頭部422接收的標記從非絕緣模擬電路459呈現在MARKER CHANNEL輸出線路上。
[0062]接口模塊547中的絕緣模擬電路460被提供來接收外部ECG和電生理(EP)刺激脈沖 信號。具體地，模擬電路460從患者皮膚電極459接收ECG信號并且以本領域已知的方式在將 它們提供到編程器系統的剩余部分之前處理這些信號。電路460進一步操作來也如本領域 已知的為了非侵略性EP研究的目的從外部EP刺激器接收EP刺激脈沖。
[0063]為了確保編程頭部422在相關聯植入設備的天線上方的適當定位，向醫(yī)師提供與 編程頭部422令人滿意地通信并且接收充分強的RF信號的反饋。此反饋可以例如通過被點 亮以指示穩(wěn)定遙測信道的頭部位置指示器，例如，發(fā)光二級管(LED)等等提供。
[0064] 圖9是示出根據本披露的設備在監(jiān)測心臟間期和在計算心率變異性的標準差用于 顯示在外部編程器上的操作500的總方法的功能流程圖。在一個或多個實施例中，如在此所 應用的，心臟間期被示例為一個感測心房去極化(第一感測去極化)到同一心房中的下一個 感測心房去極化(第二感測去極化)的持續(xù)時間。持續(xù)到同一心房中的下一個感測心臟去極 化的感測心房去極化被稱為A-A測量。在一個或多個其他實施例中，心臟間期被示例為一個 感測心室去極化(第一感測去極化)到同一心室中的下一個感測心室去極化(第二感測去極 化)的持續(xù)時間。持續(xù)到同一心室中的下一個感測心室去極化的感測心室去極化被稱為V-V 測量。A-A測量是優(yōu)選的，這是因為A-A測量消除了AV節(jié)點延遲的混雜作用。
[0065] 結合圖9的流程圖，應當理解的是所示的操作全部假定為在植入設備中發(fā)生，該植 入設備是本披露的優(yōu)選實施例。在此背景下，測量的心臟間期的全部計算和處理可以由植 入設備內的微處理器執(zhí)行。然而，在替代實施例中，用于確定心率變異性的方法的一個或多 個步驟可以基于由植入設備遙測到外部設備的信息在外部設備中執(zhí)行。另外，應當理解的 是不管本披露是否由可植入醫(yī)療設備或外部設備采用，每次執(zhí)行計算或測量數據，結果由 計算機指令(例如，固件等）自動存儲和/或可以被存儲為本披露的一部分。
[0066]方法500在方框502處開始，其中變量被設定為零。例如，以下更詳細描述的時間段 (T1)針對每個監(jiān)測期T2(例如，24小時時間段)被設定為零。在方框504處，微處理器確定諸 如心房去極化的電信號是否由與心房/SVC導線15相關聯的電極17和21從心臟組織感測。還 可以使用感測心室事件(即不僅是心房事件)做出測量。
[0067]來自方框504的Ν0路徑致使設備確定EGM活動是否應當被拒絕或不被收集。圖13-14提供具有在包括（由"V"表示)在心率變異性計算中而其他時間段被排除（由"X"表示）的 時間段內描繪的相應活動水平的EGM的實例。被排除的時間段超過活動閾值水平，該活動閾 值水平可以由用戶在植入時或者在醫(yī)師辦公室處的檢查過程中被設定。
[0068] 圖14是在T2(即二十四（24)小時時間段）內總計的活動（由"A"表示）和非活動（由 "Γ表示）間期數據的示例性視圖?；顒悠诒皇緸楸粍h除（即，刪去），因為活動期從心率變異 性計算自動消除。心率變異性計算包括Τ2內的所列出非活動期（即靜息期）中的所有。
[0069] 除了排除活動期的標準，某些其他間期根據被采用來監(jiān)測心率變異性和/或設備 植入其中的患者狀態(tài)的類型的設備被排除。例如，在經歷心房心動過速或心室心動過速的 患者的情況下，其中采用本披露的設備是可植入起搏器或起搏器/復律器/除顫器，希望放 棄以起搏的去極化開始的所有間期。還可以希望放棄與快速性心律失常的檢測和治療相關 聯的所有心臟間期。例如，可以放棄由于其相對短的持續(xù)時間滿足快速性心律失常檢測標 準的所有心臟間期、在遞送心臟復律或除顫電擊前對這種設備的輸出電容器的充電過程中 獲得的所有心臟間期、以及在抗快速性心律失常治療(諸如抗心動過速起搏、心臟復律和除 顫)的遞送過程中感測的所有間期。另外或作為替代方案，在本披露在能夠響應于所檢測心 房快速性心律失常在不同起搏模式之間切換的雙室起搏器的背景下體現的情況下，可以希 望放棄起搏模式之間的模式切換的操作過程中測量的心臟間期。相比之下，如果患者具有 簡單的VVI類型起搏器并且未經歷快速性心律失常，可以不需要放棄任何收集的心臟間期， 除了在起搏的去極化中開始的那些。即使這些心臟間期中的一些或全部將被放棄，選擇將 被放棄的間期不需要在正常傳導搏動與異位搏動之間區(qū)分的能力，但是僅需要測量去極化 和/或設備的基礎操作狀態(tài)之間的持續(xù)時間的能力。
[0070] 在方框504處經由電聯接到心房電極上的P波放大器感測的患者心臟的心房去極 化致使YES路徑繼續(xù)到方框506,其中在方框506處所有EGM活動在指定為T1的短預指定時間 段內存儲在存儲器中。在替代實施例中，在方框504處經由電聯接到心室電極上的R波放大 器感測的患者心臟的心室去極化致使YES路徑繼續(xù)到方框506,其中在方框506處所有EGM活 動在指定為T1的短預指定時間段內存儲在存儲器中。T1可以例如是1到20分鐘的時間段，優(yōu) 選地約5分鐘。在T1結束處，設備任選地停止收集EGM活動以便保存該置的動力。
[0071] 在方框508處，做出關于起搏是否已經在該預指定時間段T1過程中發(fā)生的確定。如 果起搏已經發(fā)生，來自方框508的YES路徑返回到方框502,在方框502中可以再次執(zhí)行方法 500。如果起搏還未發(fā)生，來自方框508的N0路徑繼續(xù)到方框510,在方框510中做出關于患者 是否已經在預指定時間段T1過程中不活動的確定。本披露采用活動傳感器30來確定患者何 時靜息或不活動。在將活動的存在(或不存在)存儲到存儲器中后，確定R-R間期的中值。圖 14中呈現R-R間期的中值的實例。R-R間期的中值從在5分鐘的時間段內收集的所有R-R間期 取出。
[0072] 圖10描繪在監(jiān)測期T2(例如，24小時時間段）內持續(xù)不同時間長度的示例性靜息期 和活動期?；顒悠诤挽o息期由微處理器從活動傳感器30獲得信號區(qū)別。在一個或多個實施 例中，心率變異性測量僅采用持續(xù)至少預先確定量的時間Τ1的靜息期，諸如五分鐘或更長 的連續(xù)靜息期。如果靜息期長于Τ1，那么該靜息期被分開或分段為T1(即5分鐘）心房間期。 心房間期的持續(xù)時間可以由用戶設定。典型地，間期小于10分鐘并且優(yōu)選地設定為5分鐘。
[0073] 不與T1持續(xù)相同量的時間的靜息期被自動拒絕用于確定心率變異性。另外，所有 活動期被自動拒絕。針對持續(xù)至少T1的不同靜息間期計算中值心房間期。在一個或多個其 他實施例中，在預指定時間段Tl(例如，5分鐘期）內使用集中趨勢（central tendency)間 期。集中趨勢度量包括算術平均值、中值、以及模式。為了說明的目的，將使用中值使用為集 中趨勢度量的實例。在方框512處，在預指定時間段內確定A-A間期或R-R間期的中值。例如， 可以通過從最低值到最高值安排所有觀察并且取中間一個(例如，{3、5、9}的中值是5)來確 定在預指定時間段（即5分鐘)過程中追蹤的R-R間期組。假設在5分鐘間期內，300個間期發(fā) 生（即，1個間期典型地為1秒(60bpm)，因此5x60 = 300) A-R間期的數量由處理器追蹤。所選 定的中值隨后在那個時間段內存儲到存儲器中，如圖14所示。
[0074] 在方框514處，做出關于預先確定量的時間是否已經超過T2的確定。預先確定量的 時間反映心臟間期的所有計算中值的總和使心臟的腔室的去極化，例如心房去極化或心室 去極化分開的整個時間。在一個或多個實施例中，預先確定量的時間是2 4小時的時間段。 [0075] 如果在514處較長的時間段T2還未到期，設備返回以便在502處重啟下一個較短時 間段T1的定時并且繼續(xù)收集心率間期并計算間期中值直到較長時間段T2到期為止。在514 處較長時間段T2到期后，設備進行以在方框516處使用R-R間期的存儲中值計算變異系數 (CV) XV被定義為標準差σ比平均值μ的比率：
[0077] CV顯示變異性與總體平均值相關的程度。CV的一個實例標準差僅用于示出在此所 述的技術。在授予斯庫若皮爾等人的美國專利號5,749,900和授予約姆托夫的美國專利號 5,411，031以及美國專利號6508771中描述的所有正常對正常標準差等式（30~~)或者平均 正常對正常標準差(SDANN)指數全部通過引用以其全部內容結合在此。
[0078] 中值R-R間期的標準差產生心率變異性，該心率變異性隨后被存儲在植入設備中 以便稍后遙測到外部設備。如以上所指出，據信在一些情況下，被采用來實踐本披露的外部 設備與內部設備之間的功能分配可以在某種程度上不同。例如，替代根據本披露實際計算 中值和/或標準差的值，植入設備可以簡單地存儲中值和/或標準差的值，這樣使得外部設 備可以稍后根據本披露執(zhí)行對中值和/或標準差的計算。還可能在一些實施例中，設備可以 簡單地收集未放棄的心臟間期的值以用于稍后上行到外部設備上，其中可以此后進行對中 值的值和心率變異性中值和/或標準差的計算。然而，此實施例被認為是不太希望的，因為 它需要植入設備內的基本另外的數據存儲庫。在另一實施例中，IMD 10簡單地存儲A-A間期 以及從活動傳感器30感測的患者的相應活動狀態(tài)。存儲數據隨后被無線地傳輸到外部網絡 系統上。示例性外部網絡系統是可以用于從患者接收數據并且隨后自動地執(zhí)行計算并任選 地向醫(yī)師生成診斷報告的美敦力(MedtronidCareLinr網絡。在此實施例中，外部網絡系 統使用相對于圖9-10示出并描述的邏輯計算HRV，即，可植入設備不獨立執(zhí)行任何計算。相 反，IMD僅收集相關數據并將該數據傳輸到外部網絡系統。
[0079] 中值心房間期根據持續(xù)時間段T2(例如，24小時的時間段等）內的所有靜息期持續(xù) 時間確定，這些靜息期持續(xù)時間用于通過計算所有中值間期的標準差來計算靜息時的真實 心率變異性。此后，計算中值心房間期的標準差以確定HRV。
[0080] 一旦已知靜息時的真實基礎HRV，可以通過在不同水平的活動過程中測量HRV來確 定交感神經儲備?；顒訌姸鹊臏y量可以通過在相應Τ1持續(xù)時間內注意活動計數獲得，中值 心房速率在該持續(xù)時間過程中被計算。HRV隨后可以針對活動水平繪圖以便得到交感神經 儲備。較大的負斜率是正常自主張力的指示，并且靜息時的降低HRV以及斜率的減少是異常 自主張力的指示（圖11)。此類診斷信息可以幫助臨床醫(yī)師更好地管理患者(例如，滴定藥物 劑量)并且識別高風險患者(例如，有心力衰竭事件風險的患者）。修改治療的實例可以涉及 低HRV(即交感神經張力較高），低HRV可以自動地致使由神經刺激器向神經組織遞送的電刺 激的調節(jié)。
[0081] 圖11描繪如通過五分鐘時間段內的活動計數確定的HRV和活動水平。HRV根據活動 水平繪制(使用每5分鐘計數作為替代）以估計斜率和交感神經儲備。在基線處（即靜息時） 降低的HRV和較淺的斜率是自主不平衡的指示。在此呈現的簡化的心率變異性方法消耗更 少的能量并且提供比常規(guī)設備更準確且有用的數據。確切地，通過使用活動傳感器檢測靜 息期并僅依靠這些靜息期計算真實基礎心率變異性，做出更準確的心率變異性測量。另外， 處于改變的活動水平的心率變異性可以用于估計所估計交感神經張力（即交感神經儲備） 的魯棒性。此外，自主張力中的任何異常性可以通過在此所述的方法估計。
[0082] 相比之下，常規(guī)心率變異性計算不計算基礎心率變異性。常規(guī)心率變異性每五分 鐘測量中值心房間期值并且隨后在24小時的時間段內計算這些間期的標準差。常規(guī)方法可 以顯示心率變異性在活動期過程中降低。因此，由常規(guī)設備報告的心率變異性不是靜息時 的基礎自主張力的真實測量。
[0083]本披露中描述的技術，包括附屬于MD 16、計算設備140和/或不同組成部件的那 些技術可以至少部分地在硬件、軟件、固件或其任何組合中實現。例如，技術的不同方面可 以在一個或多個處理器中實現，包括一個或多個微處理器、DSP、ASIC、FPGA或任何其他等效 集成或離散邏輯電路以及此類部件的任何組合，這些部件在編程器，諸如醫(yī)師或患者編程 器、刺激器、圖像處理設備或其他設備中體現。術語"模塊"、"處理器"或"處理電路可以大體 指前述邏輯電路中的任一個，單獨地或結合其他邏輯電路或任何其他等效電路。
[0084] 此類硬件、軟件和/或固件可以在同一設備或單獨設備內實現以便支持本披露中 描述的不同操作和功能。另外，所描述單元、模塊或部件中的任一個可以一起實現或者作為 離散但互相合用的邏輯設備單獨實現。如模塊或單元的不同特征的描繪旨在突出不同功能 方面并且不必暗示此類模塊或單元必須由單獨硬件或軟件部件實現。相反，與一個或多個 模塊或單元相關聯的功能性可以由單獨硬件或軟件部件執(zhí)行，或者整合在共用或單獨硬件 或軟件部件內。
[0085] 當在軟件中實現時，授予本披露中描述的系統、設備、以及技術的功能性可以被體 現為計算機可讀介質，諸如RAM、ROM、NVRAM、EEPROM、FLASH存儲器、磁性數據存儲介質、光學 數據存儲介質等等上的指令。指令可以由一個或多個處理器執(zhí)行以便支持本披露中描述的 功能性的一個或多個方面。
[0086]已經參考說明性實施例提供本披露并且不意圖在限制意義上進行解釋。如先前所 述，本領域技術人員將認識到其他不同說明性應用可以使用如在此所述的技術來利用在此 所述的設備和方法的有利特性。說明性實施例的不同修改以及本披露的另外實施例將參考 此說明書變得明顯。
【主權項】
1. 一種用于監(jiān)測患者的心率變異性的設備，包括： 感測電極，所述感測電極用于檢測心臟去極化； 感測放大器，所述感測放大器聯接到所述感測電極以產生指示所檢測的心臟去極化的 信號； 活動傳感器，所述活動傳感器用于生成指示活動的信號； 用于測量連續(xù)的心臟去極化之間的間期的處理裝置； 用于限定較長監(jiān)測期過程中的連續(xù)的較短時間段的定時裝置； 用于使用所述信號來確定患者是否活動的處理裝置； 用于使用來自所述信號的數據來確定持續(xù)到與所述較短時間段一樣長的靜息期的處 理裝置； 用于確定在每個靜息期過程中發(fā)生的心臟間期的處理裝置； 用于存儲測量的心臟間期的存儲裝置； 用于計算每個靜息期過程中的所述測量的心臟間期的集中趨勢度量的處理裝置；以及 用于響應于計算所述集中趨勢度量而確定所述較長監(jiān)測期內所述靜息期過程中的所 述心臟間期的變異系數以生成所述心率變異性的處理裝置。2. 如權利要求1所述的設備，其中所述設備是可植入醫(yī)療設備。3. 如權利要求1-2中任一項所述的設備，其中所述設備在患者外部。4. 如權利要求3所述的設備，進一步包括用于拒絕以起搏的去極化開始的測量的心臟 去極化間期的裝置。5. 根據權利要求3-4中任一項所述的設備，進一步包括用于拒絕在快速性心律失常過 程中發(fā)生的測量的心臟去極化間期的裝置，并且其中所述計算裝置包括用于僅基于未拒絕 的測量的心臟去極化間期來計算中值測量的心臟去極化間期的裝置。6. 根據權利要求4-5中任一項所述的設備，進一步包括用于確定在所述較短時間段過 程中發(fā)生的未拒絕的測量的心臟去極化間期的總持續(xù)時間的裝置，以及 用于在較短時間段過程中的未拒絕的測量的心臟去極化間期的總持續(xù)時間小于需要 的持續(xù)時間的情況下阻止計算前述較短時間段內的中值測量的心臟去極化間期的裝置。7. 根據權利要求6所述的設備，進一步包括： 用于拒絕在快速性心律失常過程中發(fā)生的測量的心臟去極化間期的處理裝置，并且其 中所述計算步驟包括僅基于未拒絕的測量的心臟去極化間期計算中值測量的心臟去極化 間期。8. 根據權利要求6-7中任一項所述的設備，其中所述計算步驟包括確定所述較短時間 段過程中的未拒絕的測量的心臟去極化間期的總持續(xù)時間，并且在較短時間段過程中的未 拒絕的心臟間期的總持續(xù)時間小于需要的持續(xù)時間的情況下阻止計算中值測量的心臟去 極化間期。9. 如權利要求1-8中任一項所述的設備，其中所述心臟間期是感測的心房去極化到同 一心房中的下一個感測的心房去極化的持續(xù)時間。10. 如權利要求1-9中任一項所述的設備，其中所述心臟間期是感測的心室去極化到同 一心室中的下一個感測的心室去極化的持續(xù)時間。11. 如權利要求1-10中任一項所述的設備，其中所述心臟間期是10分鐘或更少。12. 如權利要求1-11中任一項所述的設備，其中所述心臟間期是用戶可編程的間期。13. 如權利要求1-12中任一項所述的設備，其中所述變異系數包括標準差作為一個變 異性測度。
【文檔編號】A61B5/024GK105916438SQ201480073646
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2014年11月21日
【發(fā)明人】V·沙爾瑪
【申請人】美敦力公司