雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿制備治療代謝綜合征藥物的用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿制備治療代謝綜合征藥物的用途。本發(fā)明采用高脂喂養(yǎng)建模的肥胖C57小鼠作為研究對象，實驗結(jié)果顯示：雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在劑量減半時仍能起到顯著降低體重，降低胰島素抵抗、改善脂質(zhì)代謝的作用。通過聯(lián)合應(yīng)用，可降低兩種藥物的使用劑量，明顯降低其副作用，同時能更顯著的降低體重、降低胰島素抵抗、改善脂質(zhì)代謝，為兩種中藥單體更廣泛的使用提供依據(jù)，為代謝綜合征的治療提供了新的方向。
【專利說明】
雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿制備治療代謝綜合征藥物的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，特別涉及一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿制備代謝綜合征藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著人們生活水平不斷提高，肥胖及其相關(guān)性疾病如2型糖尿病(T2DM)、高脂血癥、脂肪肝、心腦血管病等這些以前常見于西方發(fā)達國家的與能量代謝相關(guān)的疾病現(xiàn)在越來越成為威脅中國人群健康的重要疾病。據(jù)統(tǒng)計，目前中國成年人中超重和肥胖的發(fā)病率分別為30.6%和12.0%。如此高的發(fā)病率以及各種嚴重的并發(fā)癥，使得對肥胖的防治已然成為一項全民性問題。
[0003]代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以中心性肥胖、高血糖、高血脂、高血壓等聚集發(fā)病、嚴重影響機體健康的臨床癥候群，它以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特點，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險因素的組合。其各個組分的發(fā)病機制很復(fù)雜，目前尚未充分了解，但中心性肥胖和胰島素抵抗是被公認的重要的致病因素。
[0004]肥胖是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，是由機體能量攝入超過能量消耗所造成的。肥胖與T2DM有著密切的關(guān)系。研究證實肥胖本身即可引起胰島素抵抗，而肥胖引起的機體慢性低度炎性狀態(tài)又直接影響了胰島功能和胰島素信號傳遞。根據(jù)熱力動力學(xué)，任何治療肥胖的手段必須能降低能量攝入，有效的增加能量的消耗，二者有一或二者兼顧。原則雖然看起來很簡單，但肥胖的治療仍就充滿著挑戰(zhàn)。目前在臨床上所被接受的治療肥胖的方案包括節(jié)食、運動、減少卡路里攝入及吸收的藥物治療，以及對極度肥胖患者的外科手術(shù)治療。不幸的是，僅有一小部分人通過節(jié)食和運動能維持長期的體重減輕，此外，雖然手術(shù)治療效果明顯，但手術(shù)風(fēng)險還是讓很多人望而卻步。
[0005]雷公藤紅素又被稱為南蛇藤素，易溶有機溶劑，不溶于水屬于醌甲基三萜;廣泛分布于衛(wèi)矛科植物中，是中藥雷公藤的主要活性成分之一，也是從雷公藤的根皮中分離得到的第一個天然活性產(chǎn)物?，F(xiàn)其藥用部分多為去皮的根，部分地區(qū)也采用未去皮的根或根皮。臨床主要用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、跌打損傷、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等疑難病癥。2015年發(fā)表在《Cell》上的研究表明，雷公藤紅素有顯著降低體重的功效，月巴胖小鼠在給予雷公藤紅素治療后，體重降低27.67% ±1.48%，脂肪量降低41.5%，效果類似于減重手術(shù)(體重降低率35%-40%)，但經(jīng)濟效益和安全性上卻明顯更具優(yōu)勢，研究表明其通過增加瘦素受體活性、降低食欲、減少攝食來減輕體重。同年Ma等發(fā)表在《Cel IMetabolism》上的研究表明雷公藤紅素能放大HSFl的作用效應(yīng)，提高HSFl表達，進而提高棕色脂肪基因的表達、促進脂肪棕色化，增加小鼠線粒體數(shù)量，更好的保護線粒體嵴結(jié)構(gòu)，增加解螺旋蛋白水平，增加氧耗、產(chǎn)熱，提高對低溫的耐受。一系列研究表明其在治療肥胖方面的巨大優(yōu)勢。但由于雷公藤紅素對多種細胞都具有毒性作用，限制其很多應(yīng)用。后來研究發(fā)現(xiàn)小劑量雷公藤紅素對細胞是無毒性的，甚至可以通過抑制NF-kB激活起到改善細胞毒性作用。因而只有降低其使用劑量才能降低其毒副作用，但是降低劑量最直接造成的后果就是降低了藥物的療效，因此需要找到一種既能降低其毒副作用，又可以不影響其療效，甚至起到更好的效果的方法。
[0006]黃連素又稱小檗堿(berberine)，是從黃連、黃柏等中藥中提取的異喹啉類生物堿，為黃連的主要有效成分。從陳其明等發(fā)現(xiàn)黃連的有效成分小檗堿具有降糖作用以來，近二十年來被廣泛用于糖尿病的治療。隨著國內(nèi)外對其研究日益深人，大量研究進一步證實了黃連素不僅具有降糖作用，而且還發(fā)現(xiàn)其具有促進胰島素分泌、調(diào)節(jié)糖脂代謝、減輕體重和改善胰島素抵抗等功能，廣泛應(yīng)用于2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征等代謝相關(guān)性疾病的防治。但是小檗堿胃腸道副作用也是一項比較大的醫(yī)學(xué)難題，通過降低其使用劑量，也能減輕其胃腸道反應(yīng)，但卻會影響其療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明旨在提供雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療肥胖、糖尿病、高脂血癥、非酒精性脂肪肝、糖尿病等代謝綜合征藥物中的用途。雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿可以用作制備治療肥胖及代謝綜合征的藥物。通過聯(lián)合應(yīng)用，可降低兩種藥物的使用劑量，明顯降低其副作用，而且有更顯著的減重、降糖、改善脂質(zhì)代謝的作用。
[0008]本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的:
[0009]本發(fā)明涉及一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療代謝綜合征藥物中的用途。
[0010]優(yōu)選的，所述雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿用于制備降血糖藥物、降血清甘油三脂藥物、降血清膽固醇藥物、降天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶藥物、降丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶藥物、降肝臟甘油三脂藥物中的一種或幾種。
[0011]本發(fā)明還涉及一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療肥胖藥物中的用途。
[0012]本發(fā)明還涉及一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療糖尿病藥物中的用途。
[0013]本發(fā)明還涉及一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療非酒精性脂肪肝藥物中的用途。
[0014]上述用途中，均以所述雷公藤紅素和小檗堿為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥物制劑。
[0015]優(yōu)選的，所述藥物制劑中，雷公藤紅素和小檗堿的用量比為1:10?500。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，二者劑量配比在1:10?500時，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿能達到優(yōu)于單獨使用的效果，能夠顯著的降低體重，改善血脂代謝。
[0016]優(yōu)選的，所述藥物制劑選自片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、緩釋劑中的一種。
[0017]本發(fā)明的發(fā)明原理在于:雷公藤紅素和小檗堿作為兩種傳統(tǒng)中藥，并沒有將其聯(lián)合應(yīng)用來治療肥胖等代謝綜合征的先例，本發(fā)明將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，最終發(fā)現(xiàn)二者劑量配比在I: 10?500，尤其是1:10?250時具有意想不到的效果，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿可不僅明顯降低各自使用劑量，更能達到優(yōu)于單獨使用的效果，是一項具有巨大臨床前景的聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)。同時隨著對疾病治療的認識提高，代謝綜合征等代謝疾病是需要多靶點綜合調(diào)控的疾病，固定配方的復(fù)方制劑是臨床亟需和必須的。
[0018]具體的，本發(fā)明以高脂喂養(yǎng)9個周的C57小鼠為模型，將實驗小鼠隨機分為雷公藤紅素干預(yù)組、小檗堿干預(yù)組、雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿各劑量減半組和空白溶劑對照組，通過觀察兩組小鼠的體重、攝食量、血脂等代謝指標(biāo)及肝功指標(biāo)探討雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿對肥胖機體代謝的影響作用；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿組可以明顯降低肥胖小鼠的體重，降低血糖，改善脂質(zhì)代謝，同時對肝臟起到保護作用；因此，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿可以用作制備治療肥胖及代謝綜合征的藥物。
[0019]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
[0020]本發(fā)明通過對雷公藤紅素和小檗堿的研究，提供了兩者聯(lián)合應(yīng)用的依據(jù)，既能明顯降低兩者的副作用，又能夠顯著的降低體重，改善血脂代謝，為肥胖癥和代謝綜合征的治療提供新的方向。
【附圖說明】
[0021]圖1是雷公藤紅素干預(yù)組、小檗堿干預(yù)組、雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿各劑量減半組對小鼠體重的影響；其中，ND代表正常飲食給予空白溶劑，HFD代表高脂飲食給予空白溶劑；HFD+CEL代表高質(zhì)飲食給予雷公藤紅素;HFD+BER代表高脂飲食給予小檗堿;HFD+B+C代表高脂飲食給予各劑量減半雷公藤紅素和小檗堿；
[0022]圖2是各組對小鼠隨機血糖的影響；
[0023]圖3是各組對小鼠血清甘油三脂的影響；
[0024]圖4是各組對小鼠血清膽固醇的影響；
[0025]圖5是各組對小鼠天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的影響；
[0026]圖6是各組對小鼠丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的影響；
[0027]圖7是各組對小鼠肝臟甘油三脂的影響。
【具體實施方式】
[0028]下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步說明:
[0029]所使用的小鼠為:6周齡雄性、健康SPF級C57小鼠，購于南京大學(xué)模式動物研究所。
[0030]C57小鼠飼養(yǎng)條件:環(huán)境溫度為22±0.5°C，12小時/12小時明暗交替。
[0031]實驗數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿各劑量減半組和高質(zhì)飲食空白溶劑對照組對比，*p<0.05，**p<0.01，***ρ<0.01n = 8。
[0032]雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿對高質(zhì)飲食導(dǎo)致肥胖小鼠進食量和體重的影響:
[0033]經(jīng)普通飼料適應(yīng)性培養(yǎng)一周后，將老鼠分為兩組，一組繼續(xù)普通飼料喂養(yǎng)，另一組改為高脂飼料喂養(yǎng)9周，此時高脂飲食小鼠平均體重為28.62g，正常飲食小鼠體重為25.83;之后將高脂飲食小鼠隨機分為雷公藤紅素干預(yù)組、小檗堿干預(yù)組、雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿各劑量減半組和空白溶劑對照組，開始分組灌胃:A組給予雷公藤紅素2mg/kg/d，B組給予小檗堿100mg/kg/d，C組給予雷公藤紅素lmg/kg/d和小檗堿50mg/kg/d，D組給予空白溶劑對照；同時給予普通飼料喂養(yǎng)小鼠空白溶劑對照。
[0034]溶劑采用0.5%羧甲基纖維素鈉，為食品添加劑，將各組藥物溶在上述溶劑中。
[0035]小鼠進食量計算:每日稱取小鼠進食后所剩食物重量，用前一日投食量減去所剩適量計算每日進食量。
[0036]實驗過程中，從開始給藥第一天起，每天稱量小鼠的體重與食物重量。兩組小鼠給藥前體重?zé)o明顯差異，給藥第10天時雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿各劑量減半組和空白溶劑對照組小鼠的體重開始出現(xiàn)差異，并隨時間變化差異逐漸加大，(如圖1)。實驗結(jié)果顯示，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿能夠明顯抑制高脂飲食小鼠的體重增長。
[0037]給藥前四組小鼠隨機血糖無明顯差異，隨著灌胃給藥，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿各劑量減半組和空白溶劑對照組小鼠的血糖開始出現(xiàn)差異(如圖2)。實驗結(jié)果顯示，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿能夠明顯降低高脂飲食小鼠的血糖。
[0038]灌胃給藥結(jié)束后，分別監(jiān)測小鼠血清甘油三脂、膽固醇、丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，以及肝臟甘油三脂的值，結(jié)果顯示:雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿能明顯降低小鼠的血清甘油三脂P<0.01，同時降脂效果是優(yōu)于各自單獨使用的(如圖3);雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿能明顯降低小鼠的血清膽固醇P<0.001，膽固醇降低效果也是明顯優(yōu)于兩種藥單獨使用的(如圖4)，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿能明顯降低小鼠的丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶p<
0.01(如圖5、6)，雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿能明顯降低小鼠的肝臟甘油三脂p<0.01(如圖7)，因此可說明雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿具有改善高脂血癥、非酒精性脂肪肝的作用，并且這些療效都是明顯優(yōu)于單獨使用其中任何一種藥物的。
[0039]實驗表明雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿可以明顯降低各自使用劑量，仍能達到優(yōu)于單獨使用的效果，是一項具有巨大臨床前景的聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)。
[0040]以上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。
【主權(quán)項】
1.一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療代謝綜合征藥物中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿用于制備降血糖藥物、降血清甘油三脂藥物、降血清膽固醇藥物、降天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶藥物、降丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶藥物、降肝臟甘油三脂藥物中的一種或幾種。3.—種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療肥胖藥物中的用途。4.一種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療糖尿病藥物中的用途。5.—種雷公藤紅素聯(lián)合小檗堿在制備治療非酒精性脂肪肝藥物中的用途。6.根據(jù)權(quán)利要求1?5中任一項所述的用途，其特征在于，以所述雷公藤紅素和小檗堿為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥物制劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑中，雷公藤紅素和小檗堿的質(zhì)量比為1:10?500。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑選自片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、緩釋劑中的一種。
【文檔編號】A61K31/56GK105920018SQ201610423939
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月15日
【發(fā)明人】寧光, 張翼飛, 張志國, 王姝潔
【申請人】上海市內(nèi)分泌代謝病研究所