格拉匹綸組合物及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種為有此需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的方法。該方法包括對非人類動物給予一種包含治療有效量的格拉匹綸的藥物組合物。本文亦提供用于為有此需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的藥物組合物。該等藥物組合物包含治療有效量的格拉匹綸及包括矯味劑的賦形劑。
【專利說明】
格拉匹綸組合物及其使用方法
[0001 ] 相關(guān)參考
[0002] 本申請案依據(jù)35U.S.C.§119(e)主張2014年3月6日申請的且標題為"格拉匹綸組 合物及其使用方法（Compositions of Grapiprant and Methods for Using the Same)" 的美國臨時申請案序號61 /948，957、及2014年12月9日申請的且標題為"格拉匹綸組合物及 其使用方法（Compositions of Grapiprant and Methods for Using the Same)" 的美國 臨時申請案序號62/089,713的權(quán)益，該等申請案的全部揭示內(nèi)容是以引用的方式并入本文 中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明大體上是關(guān)于格拉匹纟侖(grap i pran t)組合物及其使用方法。
[0004] 背景
[0005] 格拉匹綸是一種可用于治療疼痛及炎癥的前列腺素 E2亞型4(EP4)受體拮抗劑。格 拉匹綸制劑因其可改變藥物在生物體內(nèi)的藥物動力學特性，諸如峰值血漿濃度、達峰時間、 半衰期、及血漿濃度曲線下面積(分別是(：_、1'_、〖 1/2、及41]〇而具有價值。在配制藥物組合 物時的另一考慮是該劑型的可口性，此改良動物服用藥物的順應性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 簡言之，因此，本發(fā)明的一個方面包含一種為有此需要的非人類動物治療疼痛或 炎癥的方法。該方法包括對非人類動物給予一種包含治療有效量的格拉匹綸的藥物組合 物。該藥物組合物可經(jīng)口給予。該給藥方法可在約0.4至約3.4小時的T max時達成約375ng/mL 至約10000ng/mL的格拉匹纟侖Cmax，諸如約750ng/mL至約4000ng/mL、或約1300ng/mL至約 4000ng/mL的格拉匹綸C max。格拉匹綸Cmax亦可在約0.7至約1.7小時的Tmax，諸如約0.5至約 1.0小時的T max時達成。格拉匹纟侖是以約1至約10mg/公斤非人類動物體重/天(mg/kg/天）的 劑量率、更具體言之約2至約4mg/kg/天的劑量率給予。該藥物組合物可每天至少一次、或每 天至少兩次(諸如每天至少三次地)給予。可給予該藥物組合物直到使疼痛減退(例如，約6 天至約9個月）。該非人類動物可為陪伴動物，諸如狗、貓、或馬。在示例性實施例中，該藥物 制劑可以約2至約4mg/kg/天的劑量每天兩次地給予約9至約21天，且該給藥方法可在約0.7 至約1.7小時的T max時達成約750ng/mL至約2200ng/mL的格拉匹綸Cmax。在其他實施例中，可 在手術(shù)前約10至約18小時對非人類動物給予該藥物制劑。
[0007] 本發(fā)明的另一方面提供一種用于為有此需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的藥 物組合物。該藥物組合物包含治療有效量的格拉匹綸及賦形劑。該賦形劑可包含一種或多 種選自由以下組成的群的物質(zhì)：乳糖、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸 鎂、共聚維酮(copovidone)、及泊洛沙姆(poloxamer)。在特定實施例中，該藥物組合物可包 含約5 %至約15 %格拉匹綸（占該總組合物的w/w)、約20 %至約80 %乳糖（占該總組合物的 w/w)、約15%至約80%微晶纖維素（占該總組合物的w/w)、約1%至約10%淀粉羥乙酸鈉（占 該總組合物的w/w)、約1 %至約10 %共聚維酮（占該總組合物的w/w)、約0.5%至約3 %硬脂 酸鎂（占該總組合物的w/w)、約0.5 %至約4 %泊洛沙姆（占該總組合物的w/w)、及約0.1 %至 約1 %膠態(tài)二氧化娃（占該總組合物的w/w)。該藥物組合物可進一步包含約1 %至約30%矯 味劑（占該總組合物的w/w)(諸如，約5%至約15%矯味劑（占該總組合物的w/w))。
[0008] 本發(fā)明亦提供一種為有此需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的方法，該方法包括 對非人類動物經(jīng)口給予一種包含治療有效量的格拉匹綸的藥物組合物;其中該給藥方法在 給予后4小時內(nèi)達成675ng/mL至5000ng/mL的格拉匹纟侖Cmax及少于14小時的半衰期?？稍诮o 予后1小時內(nèi)達成該Cmax。該藥物制劑可以3mg/kg/天至15mg/kg/天的劑量率每天一次地給 予28天，例如，以3mg/kg/天、9mg/kg/天、或15mg/kg/天的劑量率。
[0009] 其他實施例及特征部分地闡釋于接下來的說明中，且部分地將在細查本說明書后 為本領(lǐng)域技術(shù)人員所明了，或可藉由實踐本文所述實施例而習得?？山逵蓞⒖急菊f明書的 剩余部分、附圖、化學結(jié)構(gòu)式、及說明明了某些實施例的性質(zhì)及優(yōu)點的進一步理解，此構(gòu)成 本發(fā)明的一部分。
[0010] 附圖簡要說明
[0011] 除了上文所述的示例性方面及實施例外，藉由參考附圖及研究以下說明，將明了 其他方面及實施例。
[0012] 圖1描繪組1狗隨時間的個體格拉匹給血清濃度，如實例3中所說明。
[0013]圖2描繪組2狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
[0014]圖3描繪組3狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
[0015]圖4描繪組4狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
[0016]圖5描繪組5狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
[0017]圖6描繪組6狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
[0018] 圖7描繪組1至6狗隨時間的組合個體格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明及圖1 至6中所個體地顯示。
[0019] 圖8描繪以制劑A34測試的組1雄狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中所 說明。
[0020] 圖9描繪以制劑A34測試的組1雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中所 說明。
[0021] 圖10描繪以制劑A27測試的組2雄狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中 所說明。
[0022]圖11描繪以制劑A27測試的組2雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中 所說明。
[0023] 圖12描繪以制劑A29測試的組3雄狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中 所說明。
[0024] 圖13描繪以制劑A29測試的組3雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中 所說明。
[0025] 圖14描繪以制劑A31測試的組4雄狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中 所說明。
[0026] 圖15描繪以制劑A31測試的組4雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度，如實例4中 所說明。
[0027] 圖16描繪以雄雌分組的組1狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明 及圖8及9中所個體地顯示。
[0028] 圖17描繪以雄雌分組的組2狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明 及圖10及11中所個體地顯示。
[0029] 圖18描繪以雄雌分組的組3狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明 及圖12及13中所個體地顯示。
[0030]圖19描繪以雄雌分組的組4狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明 及圖14及15所個體地顯示。
[0031]圖20描繪組1至4狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明及以上在 圖8至19中所不同地顯示。
[0032] 發(fā)明詳述
[0033]格拉匹綸是前列腺素 E2亞型4(EP4)受體拮抗劑。格拉匹綸具有415903-37-6的CAS 登錄號及亦不同地稱為 AT-001、CJ-023,423、RQ-7、RQ-00000007、MR10A7、AAT-007、N-{2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}-N'-[(4-甲基苯基)磺 ?；鵠脲、N-[[[2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1!1-咪唑并[4,5-(3]吡啶-1-基）苯基]乙基]胺 基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺、或2-乙基-4,6-二甲基-3-(4(2-(((( (4-甲基苯基)磺酰基)胺 基)羰基)胺基）乙基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-c ]吡啶。格拉匹綸的化學結(jié)構(gòu)式及合成述于TO 2002/032900及美國專利案號6,710,054、7,141,580、及7,479,564中，其揭示內(nèi)容均以其全 文引用方式并入本文中。格拉匹綸具有以下化學結(jié)構(gòu)式：
[0034]
[0035]在不希望受理論約束下，前列腺素 E2(PGE2)是一種涉及多種疾病諸如炎癥、疼痛、 關(guān)節(jié)炎、及癌癥的病理的有效調(diào)節(jié)劑。PGE2結(jié)合至PGE受體的至少四種亞型，指定為ΕΡ^ΕΡ^ EP3、及EP4。分子藥理學研究已顯示所有亞型均是屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族的7-跨膜受 體。EP^化會刺激細胞內(nèi)鈣的釋放;EP 2及EP4刺激均會活化腺苷酸環(huán)化酶但其對特定配體 的響應不同；及EP3刺激會通過抑制性G-蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶。
[0036] 在活體內(nèi)，格拉匹綸分別以13±4nM、20±lnM、及24.1±2.7nM的Ki抑制[3H]PGE與 人、大鼠、及狗EP4受體結(jié)合。格拉匹綸對EP 4受體相對對其他人類類前列腺素受體亞型具有 高度選擇性且在人及大鼠 EP4受體處分別以8.3 ±0.03及8.2 ±0.2nM的pA2抑制PGE2誘發(fā)的 細胞內(nèi)cAMP升高。格拉匹綸的經(jīng)口給予顯著減低因跖內(nèi)注射PGE2 ( ED5q = 12.8mg/kg)所引起 的熱痛覺過敏。格拉匹綸在急性及慢性炎癥疼痛的模型中有效。格拉匹綸顯著減低角叉菜 膠模型引起的機械性痛覺過敏及逆轉(zhuǎn)完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant)誘發(fā) 的慢性炎癥疼痛反應。總之，格拉匹綸是人及大鼠 EP4受體的有效的選擇性拮抗劑，在炎癥 疼痛的動物模型中產(chǎn)生抗痛覺過敏效應。
[0037] 格拉匹綸可呈若干多晶型物中的任何一者存在。該等多晶型物就其物理性質(zhì)、光 譜數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性、及制備方法而言彼此不同。已描述一些結(jié)晶形式，例如，如美國專利案第7， 960，407號中所述的形式A、形式B、形式C、形式D、及形式G、如W0 2012/157288中所述的乙酸 乙酯溶劑化物形式I及形式II、及如標題為"格拉匹綸的結(jié)晶形式"的共同待審申請案中所 述的形式X、形式X2、形式X3、及形式M，該等案件的揭示內(nèi)容是以其全文引用方式并入本文 中。
[0038] (I)藥物組合物
[0039] 本發(fā)明的一個方面提供一種用于為有此需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的藥 物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的格拉匹綸及賦形劑。
[0040] 格拉匹綸可以一或多種濃度包含于該組合物中。一般而言，該格拉匹綸濃度可在 該總組合物的約1%至約30% (w/w)的范圍內(nèi)；換言之，該格拉匹綸量可為相對該藥物組合 物中所有組分(包括格拉匹綸及賦形劑)的約1重量％至30重量％。在各種實施例中，該格拉 匹綸濃度可為該總組合物的約1 %至約2 %、約2 %至約3 %、約3 %至約4%、約4%至約5 %、 約5%至約6%、約6%至約7%、約7 %至約8%、約8%至約9%、約9%至約10 %、約10 %至約 11%、約11 %至約12%、約12%至約13%、約13%至約14%、約14%至約15%、約15%至約 16 %、約16 %至約17 %、約17 %至約18%、約18%至約19 %、約19%至約20%、約20 %至約 21 %、約21 %至約22%、約22 %至約23 %、約23%至約24%、約24%至約25%、約25 %至約 26%、約26 %至約27 %、約27 %至約28 %、約28 %至約29 %、或約29 %至約30 % (w/w)。
[0041 ] 在示例性實施例中，該格拉匹綸濃度可為該總組合物的約5%至約15 % (w/w)。在 一個實施例中，該格拉匹綸濃度可小于該總組合物的約30% (w/w)。在另一實施例中，該格 拉匹綸濃度可大于該總組合物的約1 % (w/w)。
[0042] 在一些實施例中，格拉匹綸可以適用于緩解非人類動物中疼痛或炎癥的濃度提供 于藥物組合物中。格拉匹綸可以適用于緩解有此需要的非人類動物中疼痛或炎癥達約6天、 約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約 18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、或約28天 的濃度提供。
[0043] 在示例性實施例中，格拉匹綸可以適用于緩解有此需要的非人類動物中疼痛或炎 癥達約9天至約21天的濃度提供。在其他示例性實施例中，格拉匹綸可以適用于緩解有此需 要的非人類動物中疼痛或炎癥達約12天至約14天的濃度提供。在一些實施例中，格拉匹綸 可以適用于緩解有此需要的非人類動物中疼痛或炎癥達約1個月、約2個月、約3個月、約4個 月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、或約9個月、或更長時間的濃度提供。在一個實施 例中，格拉匹綸可以適用于緩解有此需要的非人類動物中疼痛或炎癥達少于約28天的濃度 提供。在另一實施例中，格拉匹綸可以適用于緩解有此需要的非人類動物中疼痛或炎癥達 至少約9天的濃度提供。
[0044] 在其他實施例中，格拉匹綸可至少部分溶解于水性溶劑(例如，去離子水及/或純 水）中。在一些其他實施例中，格拉匹綸可調(diào)配成懸浮液。該組合物中的格拉匹綸濃度可至 少部分取決于給予途徑及/或在某一預定時間段中對非人類動物給予該組合物的次數(shù)。例 如，一或多種組合物可經(jīng)設計用于可注射給予。因此，該組合物中的格拉匹綸可直接遞送至 循環(huán)系統(tǒng)(例如，經(jīng)靜脈內(nèi)給予），因而規(guī)避在消化道中吸收的需要。因此，相對于口服制劑 而言，格拉匹綸的較大量可達成所需目標，導致無菌可注射形式中較低的必需格拉匹綸濃 度。
[0045] 在其他實施例中，該藥物組合物可經(jīng)口給予每天一或多次(諸如每天至少兩次或 每天至少三次）。例如，該藥物組合物可呈溶液、懸浮液、固體、或黏性液體制劑形式給予。相 應地，每天對非人類動物給予該組合物越多次數(shù)，則可產(chǎn)生目標結(jié)果的格拉匹綸量越小。在 示例性實施例中，該藥物組合物可經(jīng)調(diào)配用于經(jīng)口給予，諸如口服溶液或口服懸浮液或口 服凝膠。
[0046] 多種常用于藥物制劑中的賦形劑可基于若干標準諸如（例如）期望的劑型及該劑 型的釋放曲線性質(zhì)來選擇。適宜賦形劑的非限制性實例包括選自包含以下各物的群的試 劑:粘合劑、填充劑、非泡騰崩解劑、泡騰崩解劑、防腐劑、稀釋劑、調(diào)味劑、甜味劑、潤滑劑、 口腔分散劑、著色劑、掩味劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、密實劑、及任何此等試劑的組合。
[0047] 在一個實施例中，該賦形劑可為粘合劑，其可在給予之前將該藥物組合物保持在 一起。適宜的粘合劑包括淀粉、預膠化淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基側(cè)氧基偶氮烷酮 (polyvinyloxoazolidone)、聚乙稀醇、C12-C18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、醣類、寡糖、多 肽、肽、及其組合。
[0048] 在另一實施例中，該賦形劑可為填充劑，其增加該藥物組合物的體積以更容易處 理及更準確給藥。適宜的填充劑包括碳水化合物、無機化合物、及聚乙烯吡咯烷酮。以非限 制性實例說明的，該填充劑可為硫酸鈣，例如，二-及三堿式硫酸鈣;淀粉、碳酸鈣、碳酸鎂、 微晶纖維素、二堿式磷酸鈣、氧化鎂、硅酸鈣、滑石、改性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、及山梨糖 醇。
[0049]該賦形劑可為非泡騰崩解劑，其容許該藥物組合物在給予后更容易溶解而不釋放 出氣體。非泡騰崩解劑的適宜實例包括淀粉(諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、及類似物）、其預 膠化及改性淀粉、甜味劑、粘土 (諸如膨潤土）、微晶纖維素、藻酸鹽、淀粉羥乙酸鈉、及膠質(zhì) (諸如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠(locust bean)、刺梧桐樹膠(karaya)、果膠、及黃蓍膠）。
[0050] 在另一實施例中，該賦形劑可為泡騰崩解劑，其容許該藥物組合物在給予中更容 易溶解且同時釋放出氣體。以非限制性實例說明的，適宜的泡騰崩解劑包括碳酸氫鈉與檸 檬酸的組合、及碳酸氫鈉與酒石酸的組合。
[0051] 該賦形劑可包含防腐劑，其增加該藥物組合物的穩(wěn)定性及儲藏壽命，尤其延遲活 性成分的不必要降解。防腐劑的適宜實例包括抗氧化劑(諸如生育酚或抗壞血酸)及抗微 生物劑(諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚）。在其他實施例中，可使用抗氧化劑，諸如丁 基化羥基甲苯(ΒΗΤ)或丁基化羥基苯甲醚(ΒΗΑ)。
[0052]該賦形劑可包括稀釋劑，其減小該藥物組合物中其他組分的相對濃度。適用的稀 釋劑包括藥物可接受醣，諸如蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纖維素、果糖、木糖醇、及山梨糖醇； 多元醇;淀粉;預先制備的直接壓縮稀釋劑;及任何上述物質(zhì)的混合物。
[0053]該賦形劑可包含表面活性劑，其改變該藥物組合物中其他組分的溶解度參數(shù)。在 各種實施例中，該表面活性劑可為烷芳基聚醚醇，諸如TritonTMX-100、Surfonic?N-100(壬 基酚聚醚-10)、或町丨〇〇11〇17>?-100 ;或泊洛沙姆，諸如普流羅尼克（？11^〇1^〇?)、 Synperonic?、或Kolliphor?。表面活性劑的其他適宜實例包括(例如)2_丙稀酰胺基-2-甲 基丙烷磺酸、烷基多糖苷、全氟壬酸銨、氯化芐二甲烴銨(BAC)、氯化芐乙氧銨(BZT)、5-溴- 5-硝基-1，3-二惡烷、溴化鯨蠟基三甲基銨(CTAB，溴化十六烷基三甲基銨，氯化鯨蠟基三甲 基銨）、氯化鯨蠟基吡啶鑰(CPC)、環(huán)己基-1-己基-吡喃麥芽糖苷、癸基吡喃麥芽糖苷、癸基 聚葡萄糖、氯化二甲基二-十八烷基銨、溴化二-十八烷基二甲基銨(DODAB )、二棕櫚酰磷脂 酰膽堿、氧化月桂基二甲胺、十二烷基吡喃麥芽糖苷、月桂醇聚醚硫酸酯鎂、聚乙氧基化牛 脂胺(POEA)、奧替尼啶二鹽酸鹽(octenidine dihydrochloride)、辛基苯氧基聚乙氧基乙 醇（IgepalTMCA-630)、辛基硫代吡喃葡萄糖苷(0TG)、牛膽汁、壬酰氧基苯磺酸鈉、山梨糖醇 單月桂酸酯、表面活性素（surfactin)、及通佐溴銨(thonzonium bromide)。在示例性實施 例中，該表面活性劑可為泊洛沙姆或月桂基硫酸鈉。
[0054]該賦形劑可為潤滑劑，其容許在制造期間較容易地自模具移除該藥物組合物且可 促進給予該藥物組合物。潤滑劑的適宜非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、 氫化植物油、史提若特(sterotex)、聚氧伸乙基單硬脂酸酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月 桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、及輕質(zhì)礦物油。
[0055] 該賦形劑可是分散增進劑，其促進給予后該藥物組合物的組分在個體體內(nèi)的分 散。適宜的分散劑可包括淀粉、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠、高嶺土、膨潤土、經(jīng)純化木 纖維素、淀粉輕乙酸鈉、同型娃酸鹽(isomorphous si 1 icate)、及微晶纖維素。
[0056] 根據(jù)本實施例，可能希望提供著色劑，其有助于目測及鑒別該藥物組合物。適宜的 色素添加劑包括食品、藥物及化妝品色素(FD&C)、藥物及化妝品色素(D&C)、或外用藥物及 化妝品色素(Ext.D&C)。該等色素或染料、及其對應色淀、及某些天然及衍生的著色劑可根 據(jù)本實施例適用于本發(fā)明中。
[0057] 在各種實施例中，該賦形劑可包括pH調(diào)節(jié)劑，其可改變該藥物組合物中的組分的 溶解度曲線及生物利用率參數(shù)。在某些實施例中，該pH調(diào)節(jié)劑可包括碳酸鈉或碳酸氫鈉。 [0058]該賦形劑或賦形劑的組合在該藥物組合物中的重量分率可為該藥物組合物總重 量的約98%或更少、約95%或更少、約90%或更少、約85%或更少、約80%或更少、約75%或 更少、約70 %或更少、約65 %或更少、約60 %或更少、約55 %或更少、約50 %或更少、約45 % 或更少、約40 %或更少、約35 %或更少、約30 %或更少、約25 %或更少、約20 %或更少、約 15%或更少、約10%或更少、約5%或更少、約2%、或約1 %或更少。
[0059] 在特定實施例中，該賦形劑可包含一或多種選自由乳糖、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維 素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、共聚維酮、表面活性劑、泊洛沙姆、及月桂基硫酸鈉組成的群。
[0060] 乳糖在該藥物組合物中的濃度可改變。一般而言，該乳糖濃度可在該總組合物的 約10 %至約95% (w/w)的范圍內(nèi)。在各種實施例中，該乳糖濃度可為該總組合物的約10 %至 約15 %、約15 %至約20%、約20%至約25 %、約25 %至約30 %、約30%至約35%、約35 %至約 40 %、約40 %至約45 %、約45 %至約50 %、約50 %至約55 %、約55 %至約60 %、約60 %至約 65 %、約65 %至約70 %、約70 %至約75 %、約75 %至約80 %、約80 %至約85 %、約85 %至約 90 %、或約90 %至約95 % (w/w)。在示例性實施例中，該乳糖濃度可為該總組合物的約20 % 至約80% (w/w)。
[0061] 微晶纖維素在該藥物組合物中的濃度可改變。一般而言，該微晶纖維素濃度可在 該總組合物的約5%至約95% (w/w)的范圍內(nèi)。在各種實施例中，該微晶纖維素濃度可為該 總組合物的約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至 約30 %、約30 %至約35%、約35%至約40 %、約40 %至約45 %、約45%至約50%、約50 %至約 55 %、約55 %至約60 %、約60 %至約65 %、約65 %至約70 %、約70 %至約75 %、約75 %至約 80%、約80%至約85%、約85%至約90%、或約90%至約95% (w/w)。在示例性實施例中，該 微晶纖維素濃度可為該總組合物的約15%至約80% (w/w)。
[0062]淀粉羥乙酸鈉在該藥物組合物中的濃度可改變。一般而言，該淀粉羥乙酸鈉濃度 可在該總組合物的約1 %至約20 % (w/w)的范圍內(nèi)。在各種實施例中，該淀粉羥乙酸鈉濃度 可為該總組合物的約1 %至約2%、約2%至約3%、約3%至約4%、約4%至約5 %、約5 %至約 6%、約6 %至約7%、約7 %至約8%、約8%至約9%、約9%至約10%、約10%至約11 %、約 11 %至約12%、約12%至約13%、約13%至約14%、約14%至約15%、約15%至約16%、約 16%至約17%、約17%至約18%、約18%至約19%、或約19%至約20% (w/w)。在示例性實施 例中，該淀粉羥乙酸鈉濃度可為該總組合物的約1 %至約10 % (w/w)。
[0063] 共聚維酮在該藥物組合物中的濃度可改變。一般而言，該共聚維酮濃度可在該總 組合物的約1 %至約20% (w/w)的范圍內(nèi)。在各種實施例中，該共聚維酮濃度可為該總組合 物的約1 %至約2 %、約2 %至約3 %、約3 %至約4%、約4%至約5 %、約5 %至約6 %、約6 %至 約7 %、約7 %至約8%、約8%至約9%、約9%至約10%、約10%至約11 %、約11 %至約12%、 約12%至約13%、約13%至約14%、約14%至約15%、約15%至約16%、約16%至約17%、約 17%至約18%、約18%至約19%、或約19%至約20% (w/w)。在示例性實施例中，該共聚維酮 濃度可為該總組合物的約1 %至約1 〇 % (w / w)。
[0064] 硬脂酸鎂在該藥物組合物中的濃度可改變。一般而言，該硬脂酸鎂濃度可在該總 組合物的約〇. 1 %至約5% (w/w)的范圍內(nèi)。在各種實施例中，該硬脂酸鎂濃度可為該總組合 物的約0.1 %至約0.5 %、約0.5%至約1 %、約1 %至約1.5%、約1.5%至約2%、約2 %至約 2.5%、約2.5%至約3%、約3%至約3.5%、約3.5%至約4%、約4%至約4.5%、或約4.5%至 約5% (w/w)。在示例性實施例中，該硬脂酸鎂濃度可為該總組合物的約0.5%至約3% (w/ w) 〇
[0065] 表面活性劑在該藥物組合物中的濃度可改變。一般而言，該表面活性劑濃度可在 該總組合物的約〇. 1%至約5%(w/w)的范圍內(nèi)。在各種實施例中，該表面活性劑濃度可為該 總組合物的約0.1 %至約0.5%、約0.5%至約1 %、約1 %至約1.5%、約1.5%至約2%、約2% 至約2.5 %、約2.5 %至約3 %、約3 %至約3.5 %、約3.5 %至約4 %、約4%至約4.5 %、或約 4.5%至約5% (w/w)。在示例性實施例中，該表面活性劑濃度可為該總組合物的約0.5%至 約4% (w/w) 〇
[0066] 膠態(tài)二氧化硅在該藥物組合物中的濃度可改變。一般而言，該膠態(tài)二氧化硅濃度 可在該總組合物的約〇. 1 %至約2% (w/w)的范圍內(nèi)。在各種實施例中，該膠態(tài)二氧化硅濃度 可為該總組合物的約0.1 %至約0.2 %、約0.2 %至約0.3 %、約0.3 %至約0.4 %、約0.4 %至 約0.5%、約0.5%至約0.6%、約0.6%至約0.7 %、約0.7%至約0.8%、約0.8% 至約0.9%、 約0.9%至約1.0%、約1.0%至約1.1 %、約1.1 %至約1.2%、約1.2%至約1.3%、約1.3%至 約1.4%、約 1.4%至約 1.5%、約1.5 %至約1.6%、約1.6%至約 1.7%、約 1.7% 至約1.8%、 約1.8 %至約1.9 %、或約1.9 %至約2.0 % (w/w)。在示例性實施例中，該膠態(tài)二氧化硅濃度 可為該總組合物的約0.5 %至約1 % (w / w)。
[0067] 在一示例性實施例中，該藥物組合物可包含約5%至約15%格拉匹綸(w/w)、約 20 %至約80 %乳糖(w/w )、約15 %至約80 %微晶纖維素(w/w )、約1 %至約10 %淀粉輕乙酸鈉 (￥/\￥)、約1%至約10%共聚維酮(￥/\￥)、約0.5%至約3%硬脂酸鎂(￥/\￥)、約0.5%至約4%表 面活性劑(w/w)、及約0.1 %至約1 %膠態(tài)二氧化娃(w/w)。
[0068] (i)矯味劑
[0069] 可能需要添加一或多種其他化合物至該藥物組合物以增加可口性。該賦形劑可包 括可充作調(diào)味劑且/或充作掩味劑的矯味劑。在一些實施例中，該矯味劑可包含甜味劑、咸 味劑（即，使該藥物組合物具有咸味的試劑）、苦味劑、及酸化劑(souring agent)中的一或 多者。矯味劑可選自合成風味油及調(diào)味芳香烴及/或天然油、衍生自植株、葉、花、果實的提 取物、及其組合。舉例說明，此等可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、干草油、茴香油、玫 瑰胺油、香草油、柑橘油(諸如檸檬油、柑桔油、葡萄及葡萄柚油）、及果香素(諸如蘋果、桃、 梨、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、及杏）。在一些實施例中，該等調(diào)味劑及/或掩味劑可包 括含香草組合物，例如，乙基香草醛、香草醛-RHD、香草醛-Mer ck、香草醛-TG-o 1 d、及適宜的 溶劑(例如，乙醇及/或水）。在其他實施例中，可添加其他賦予該組合物其他風味的矯味劑， 諸如香蕉、豬肝、牛肉等。
[0070] 在一些實施例中，該等調(diào)味劑及/或掩味劑可包括含香草組合物，諸如(但不限于） 乙基香草醛、香草醛(香草醛-RHD)、天然香草醛風味劑(香草醛-Merck)、等同天然的香草醛 風味劑(香草醛-TG-oId)、及適宜的溶劑(例如，乙醇及/或水）。
[0071] 在其他實施例中，該等調(diào)味劑及/或掩味劑可包含選自雞肉、培根肉（bacon)、牛 肉、豬肉、肝臟、魚肉、蜂蜜、焦糖、及香蕉中的一或多者。
[0072] 在另一個實施例中，該賦形劑可包括甜味劑。以非限制性實例說明，該甜味劑可選 自葡萄糖(玉米糖漿）、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖、及其混合物(在不用作載劑的情況下）；醣精及 其各種鹽，諸如鈉鹽;二肽甜味劑，諸如阿斯巴甜(aspartame);二氫查耳酮化合物，甘草素 (glycyrrhizin);甜菊衍生的甜味劑;鹿糖的氯衍生物，諸如三氯鹿糖;糖醇，諸如山梨糖 醇、甘露醇、木糖醇、及類似物。亦包含氫化淀粉水解產(chǎn)物及合成甜味劑3,6_二氫-6-甲基-1，2,3_惡噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物，尤其是鉀鹽（乙酰磺胺酸-K)、及其鈉及鈣鹽。在特定實 施例中，該藥物組合物可經(jīng)調(diào)配用于經(jīng)口給予且包含以下矯味劑(例如，甜味劑）中的一或 多者：三氯蔗糖、MagnaSweet?、Di-Pac?可壓糖（亦即，蔗糖及麥芽糊精的97 : 3混合 物）、索馬甜（thaumat in )T200X、Tal in-Pure、Opti sweetSD、甜菊提取物萊鮑迪苷A (rebaudioside A)、及/或紐甜（neotame) 〇
[0073] 在一些實施例中，該可經(jīng)調(diào)配用于經(jīng)口給予的藥物組合物可包含以下調(diào)味劑及/ 或掩味劑(例如，甜味劑）中的一或多者:三氯蔗糖;甘草分散液、甘草衍生物、及甘草提取物 (甘草酸/甘草酸單銨）；MagnaSweet?;糖精鈉及新陳皮苷二氫查爾酮的摻合物 (0pti sweet?SD)、蔗糖及麥芽糊精的97:3(w/w)混合物(Di-Pac〇i〇、摻有非活性麥芽糊精的 索馬甜7%(甜味劑）（索馬甜T200X)、純索馬甜(Talin-Pure)、甜菊提取物萊鮑迪苷A(甜菊 醇糖苷）、紐甜、及/或多元醇(糖醇）（諸如山梨糖醇、甘露醇、異麥芽糖醇、木糖醇、及甘油）。
[0074] 如本文所用，" MagnaSweet? "是指基本上由一或多種選自由甘草酸(GA)、甘草 酸單銨(MAG)、萊鮑迪苷A、及甘油組成的群的甜味劑組成的組合物。在一些實施例中，該 MagnaSweet?坫木上由甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)、萊鮑迪苷A、及甘油組成。在其他實 施例中，該MagnaSweet?基本上由甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)、及甘油組成。在一些實 施例中，該MagnaSwee_包含約0.5%至約25%GA/MAG、約0%至約15%萊鮑迪苷A、及約 75%至約99 · 5%甘油。在其他實施例中，該MagnaSweet?包含約1 · 5%至約17%GA/MAG、約 0%至約7.5%萊鮑迪苷A、及約83%至約91 %甘油。在示例性實施例中，該MagnaSweeti&包 含約1 .5 %GA/MAG、約7.5%萊鮑迪苷A、及約91 %甘油。在其他示例性實施例中，該 MagnaSweet?包含約9 % GA/MAG及約91 %甘油。在另一示例性實施例中，該MagnaSweet? 包含約17%64/獻6及約83%甘油。
[0075] 特定言之，一些含糖甜味劑(諸如含醣物質(zhì)，蔗糖、葡萄糖、果糖、及麥芽糊精)可至 少部分降解該組合物中的卡普瑞林(capromore 1 in)。因此，應避免一些含糖甜味劑的高濃 度。
[0076] 在示例性實施例中，該等調(diào)味劑或掩味劑可包含以下各物中的至少一者:索馬甜、 三氯蔗糖、紐甜、糖精鈉、新陳皮苷二氫查爾酮、萊鮑迪苷A、甜菊醇糖苷、甘草、甘草酸、甘草 酸單銨、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、山梨糖醇、甘露醇、異麥芽糖醇、甘油、及含香草組合 物。
[0077] 該賦形劑可包含掩味劑。掩味材料包括纖維素羥丙基醚(HPC);低取代的纖維素羥 丙基醚（L-HPC);纖維素羥丙基甲基醚(HPMC);甲基纖維素聚合物及其混合物；聚乙烯醇 (PVA);羥乙基纖維素;羧甲基纖維素及其鹽;聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物;單酸甘油酯或三 酸甘油酯；聚乙二醇;丙烯酸是聚合物;丙烯酸是聚合物與纖維素醚的混合物；乙酸鄰苯二 甲酸纖維素;及其組合。
[0078]在一些實施例中，該矯味劑可包含每最終體積該藥物組合物的約5 0 %至約 0.001 %，視所選定試劑而定，諸如約40%至約0.01 %、約30%至約0.01 %、約1 %至約30%、 或約5%至約15%的重量百分比。如先前所提及，該藥物組合物可包含多于一種矯味劑。 [0079] (ii)劑型
[0080]本文詳述的藥物組合物可制造成一種或若干種劑型。適宜的劑型包括片劑，包括 懸浮片、可咀嚼片、泡騰片或囊片；丸劑;粉劑，諸如滅菌包裝粉劑、可分配粉劑、及泡騰粉 劑;膠囊，包括軟或硬明膠膠囊，諸如HPMC膠囊;錠劑;藥囊;分散型膠囊;可復水粉劑或震蕩 劑;含片；丸粒，諸如舌下或口腔丸粒;顆粒；用于經(jīng)口或胃腸外給予的液體;懸浮液;乳液； 半固體;或凝膠。其他適宜劑型包括透皮系統(tǒng)或貼劑。該透皮系統(tǒng)可為基質(zhì)系統(tǒng)、貯存系統(tǒng)、 或不含速率控制膜的系統(tǒng)。
[0081 ]可使用常規(guī)藥理學技術(shù)來制造該等劑型。常規(guī)的藥理學技術(shù)包括(例如）以下方法 中的一者或其組合：（1)干式混合，（2)直接壓縮，（3)研磨，（4)干式或非水性粒化，（5)濕式 ?；?，或（6)融合。參見：例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其他方法包括(例如)造粒、噴霧干燥、盤式涂布、恪體?；⒘；?、渥斯特 涂布(wurster coating)、切向涂布、頂噴、擠出、凝聚及類似方法。
[0082]對個體給予的活性成分的量可且將根據(jù)多種因素諸如個體的年齡及總體健康狀 態(tài)、及特定給藥模式改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員當明了亦可利用Goodman&Gi lman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics(《古德曼吉爾曼治療學的藥理學基礎(chǔ)》），第十 版（2001 )，Appendix II，第475 至493頁及 Physicians 'Desk Reference (FOR)(《醫(yī)師案頭參 考》)的指導來確定劑量。
[0083] (II)使用格拉匹綸組合物治療的方法
[0084] 本發(fā)明的另一方面包括一種為有此需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的方法。該 方法包括對該非人類動物給予一種包含治療有效量的格拉匹纟侖的藥物組合物。
[0085]格拉匹綸的劑量可在約0.01毫克格拉匹綸/公斤非人類動物體重（"mg/kg"）至約 75mg/kg(諸如約0. lmg/kg至約7.5mg/kg)的范圍內(nèi)。在一些實施例中，該格拉匹給劑量可在 約0.75mg/kg至約6mg/kg的范圍內(nèi)。在一些實施例中，該格拉匹給劑量可在約6mg/kg至約 50mg/kg的范圍內(nèi)。在其他實施例中，該格拉匹給劑量可為至少約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約 0·3mg/kg、約0·33mg/kg、約0·5mg/kg、約0·75mg/kg、約1·Omg/kg、約2·Omg/kg、約3·Omg/kg、 約4. Omg/kg、約5 · Omg/kg、約6 · Omg/kg、約9 · Omg/kg、或約 15mg/kg。
[0086]在示例性實施例中，非人類動物可接受約2mg/kg劑量的格拉匹綸。在另一示例性 實施例中，非人類動物可接受約3mg/kg劑量的格拉匹綸。在一示例性實施例中，非人類動物 可接受約4mg/kg劑量的格拉匹綸。在另一示例性實施例中，非人類動物可接受大于約2mg/ kg劑量的格拉匹綸。在又另一示例性實施例中，非人類動物可接受小于約50mg/kg劑量的格 拉匹綸。在一示例性實施例中，非人類動物可接受小于約6mg/kg劑量的格拉匹綸。
[0087]在一個實施例中，非人類動物可接受約3mg/kg劑量的格拉匹綸。在一個實施例中， 非人類動物可接受約6mg/kg劑量的格拉匹綸。在一個實施例中，非人類動物可接受約9mg/ kg劑量的格拉匹綸。在一個實施例中，非人類動物可接受約15mg/kg劑量的格拉匹綸。在一 個實施例中，非人類動物可接受約50mg/kg劑量的格拉匹綸。
[0088] 該給藥可分為多個治療療程，此取決于該非人類動物適應癥的嚴重度。例如，在一 些實施例中，該藥物組合物可每天至少一次(諸如每天至少兩次、每天至少三次、或每天多 次地)給予該有此需要的非人類動物。在其他實施例中，該藥物組合物可在手術(shù)之前約10小 時至約18小時(諸如手術(shù)之前約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小 時、約17小時、或約18小時)給予該有此需要的非人類動物。
[0089] 該格拉匹綸的劑量亦可以劑量率(換言之，在24-小時期時程內(nèi)提供至每1公斤體 重非人類動物的格拉匹綸總量(mg/kg/天））表示。在一些實施例中，該格拉匹綸劑量率可在 約1.5mg/kg/天至約12mg/kg/天的范圍內(nèi)。在其他實施例中，該格拉匹纟侖劑量可為至少約 0 · 2mg/kg/天、約0 · 4mg/kg/天、約0 · 6mg/kg/天、約0 · 66mg/kg/天、約 1 · 0mg/kg/天、約 1 · 5mg/ kg/天、約 2 · 0mg/kg/天、約4 · 0mg/kg/天、約6 · 0mg/kg/天、約8 · 0mg/kg/天、約 10 · 0mg/kg/天、 約12 · 0mg/kg/天、或約15 · 0mg/kg/天。在示例性實施例中，該非人類動物可以約1至約8mg/ kg/天的劑量率接受格拉匹綸。在其他示例性實施例中，該非人類動物可以約2至約4mg/kg/ 天的劑量率接受格拉匹綸。在一個實施例中，該非人類動物可以約3至約15mg/kg/天的劑量 率接受格拉匹綸。
[0090] 給藥可呈固體或液體制劑的形式。例如，一些非人類動物(諸如狗）可接受一或多 種固體口服制劑，諸如，經(jīng)調(diào)配用于通過膠囊、凝膠藥丸、凝膠狀液體（g卩，黏性液體）、溶液、 懸浮液、丸劑、囊片、片劑、或其他固體、液體、或噴霧形式給予的藥物組合物。例如，該等膠 囊或其他形式可包含不同濃度的格拉匹綸以實現(xiàn)對多種體重的非人類動物給藥。僅以實例 說明，膠囊可經(jīng)制造具有20mg/膠囊、35mg/膠囊、或75mg/膠囊的格拉匹綸濃度。因此，可對 該等需要治療的非人類動物給予膠囊的不同組合。僅以實例說明，體重約15kg且安排在3-mg/kg治療療程的非人類動物每次給藥時將使用約45mg格拉匹綸。因此，該非人類動物可接 受兩個20-mg膠囊，以提供接近45mg的格拉匹綸劑量（即，在基于體重的所需劑量的5及10毫 克內(nèi)或在給藥劑量范圍內(nèi)）。安排在其他治療療程的其他體重的非人類動物可依類似方式 治療，以提供有效量的格拉匹綸。
[0091 ] 該給藥方法可在約0.4至約3.4小時的1']^時達成約3751^/1111^至約1000〇1^/1111^的格 拉匹纟侖Cmax(諸如約750ng/mL至約8000ng/mL、或約1300ng/mL至約4000ng/mL的格拉匹給 Cmax)。在其他實施例中，亦可在約0.7至約1.7小時的Tmax，諸如約0.5至約1.0小時的T max時達 成格拉匹綸Cmx。
[0092] 在一些實施例中，該Cmax可能隨不同非人類動物變化，因此，該Cmax甚至更高。例如， 該Cmax可為約 37 5ng/mL、約 400ng/mL、約 500ng/mL、約 600ng/mL、約 700ng/mL、約800ng/mL、約 900ng/mL、約1000ng/mL、約1500ng/mL、約2000ng/mL、約2500ng/mL、約3000ng/mL、約 3500ng/mL、約4000ng/mL、約4500ng/mL、約5000ng/mL、約5500ng/mL、約6000ng/mL、約 6500ng/mL、約7000ng/mL、約7500ng/mL、約8000ng/mL、約8500ng/mL、約9000ng/mL、約 9500ng/mL、或約lOOOOng/mL。在示例性實施例中，該格拉匹綸C max可為375ng/mL至1 OOOOng/ mL。在其他示例性實施例中，該格拉匹綸Cmax可為750ng/mL至8000ng/mL。在又其他示例性實 施例中，該格拉匹綸C max可為1300ng/mL至4000ng/mL。在一些實施例中，該格拉匹綸Cmax可大 于375ng/mL。在其他實施例中，該格拉匹纟侖Cmax可小于10000ng/mL。
[0093] 在其他實施例中，在個別非人類動物中，出現(xiàn)該Tmax的時間間隔可為30分鐘、1小 時、或2小時，達到1^\的時間范圍為約30分鐘至2小時。該T max可為約0.4小時、約0.5小時、約 0.6小時、約0.7小時、約0.8小時、約0.9小時、約1.0小時、約1.1小時、約1.2小時、約1.3小 時、約1.4小時、約1.5小時、約1.6小時、約1.7小時、約1.8小時、約1.9小時、約2.0小時、約 2.2小時、約2.4小時、約2.6小時、約2.8小時、約3.0小時、約3.2小時、或約3.4小時。在一個 實施例中，該T max可為0.4至3.4小時。在示例性實施例中，該Tmax可為0.7至1.7小時。在其他 示例性實施例中，該Im ax可為0.5至1.0小時。在一些實施例中，該Tmax可大于0.4小時。在其他 實施例中，該T max可小于3.4小時。
[0094] 該AUC可在約1000hr*ng/mL至約11000hr*ng/mL的范圍內(nèi)。在示例性實施例中，該 AUC可為約 1000hr*ng/mL至約 1500hr*ng/mL、約 1500hr*ng/mL至約 2000hr*ng/mL、約 2000hr*ng/mL 至約 2500hr*ng/mL、約 2500hr*ng/mL 至約 3000hr*ng/mL、約 3000hr*ng/mL 至 約 3500hr*ng/mL、約 3 500hr*ng/mL至約 4000hr*ng/mL、約4000hr*ng/mL至約 4500hr*ng/mL、 約 4500hr*ng/mL至約 5000hr*ng/mL、約 5000hr*ng/mL至約 5500hr*ng/mL、約 5500hr*ng/mL 至約6000hr*ng/mL、約6000hr*ng/mL至約6500hr*ng/mL、約6500hr*ng/mL 至約 7000hr*ng/ mL、約 7000hr*ng/mL 至約 7500hr*ng/mL、約 7 500hr*ng/mL 至約 8000hr*ng/mL、約 8000hr*ng/ mL 至約 8500hr*ng/mL、約 8500hr*ng/mL 至約 9000hr*ng/mL、約9000hr*ng/mL 至約9500hr* ng/mL、約 9500hr*ng/mL至約 10000hr*ng/mL、約 10000hr*ng/mL至約 10500hr*ng/mL、或約 10500hr*ng/mL 至約 11000hr*ng/mL。
[0095] 該半衰期（t1/2)可在約1.5小時至約9小時的范圍內(nèi)。在一些實施例中，該t 1/2可在 約3小時至約14小時的范圍內(nèi)。在示例性實施例中，該11/2可在約1.5小時至約2小時、約2小 時至約2.5小時、約2.5小時至約3小時、約3小時至約3.5小時、約3.5小時至約4小時、約4小 時至約4.5小時、約4.5小時至約5小時、約5小時至約5.5小時、約5.5小時至約6小時、約6小 時至約6.5小時、約6.5小時至約7小時、約7小時至約7.5小時、約7.5小時至約8小時、約8小 時至約8.5小時、約8.5小時至約9小時、約9小時至約9.5小時、約9.5小時至約10小時、約10 小時至約10.5小時、約10.5小時至約11小時、約11小時至約11.5小時、約11.5小時至約12小 時、約12小時至約12.5小時、約12.5小時至約13小時、約13小時至約13.5小時、或約13.5小 時至約14小時的范圍內(nèi)。
[0096] 該持續(xù)給予時間可且將改變。一般而言，該藥物組合物可給予有此需要的非人類 動物達約6天至約9個月。在特定實施例中，該藥物組合物可給予有此需要的非人類動物達 約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17 天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、或約 28天。
[0097] 在示例性實施例中，該藥物組合物可給予有此需要的非人類動物達約9天至約21 天。在其他示例性實施例中，該藥物組合物可給予有此需要的非人類動物達約12天至約14 天。在一些實施例中，該藥物組合物可給予有此需要的非人類動物達約1個月、約2個月、約3 個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、或約9個月。在一個實施例中，該藥物 組合物可給予有此需要的非人類動物達約28天。
[0098] 在一些示例性實施例中，該藥物制劑可以約2mg/kg/天至約4mg/kg/天的劑量每天 兩次地給予約9天至約21天，且該給藥方法可在約0.7至約1.7小時的Tmax時達成約750ng/mL 至約2200ng/mL的格拉匹綸Cmax。
[0099] 在一些實施例中，該藥物組合物可包含可以類似于上述固體口服制劑的方式使用 的液體口服制劑。另外，該等液體制劑可在針筒中給予或是噴灑于動物的食物、點心、或咀 嚼片上。在該非人類動物為家畜的情況下，可將該藥物組合物噴灑于飼料上或并入飼料中。 例如，該液體制劑可經(jīng)制備以在該液體制劑中包含約20mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、約 6 Omg/mL的格拉匹輪'。
[0100] 類似于上文所述的固體制劑，該液體制劑的不同濃度可用于多種體重的非人類動 物的給藥。因此，可對該等非人類動物給予不同體積的該等不同溶液以提供某一劑量的格 拉匹綸。僅以實例說明，體重約15kg且安排在3mg/kg治療療程的非人類動物每次給藥時將 使用約45mg格拉匹纟侖。因此，該非人類動物可接受約2.3mL 20mg/mL溶液或1. lmL 40mg/mL 溶液以提供接近45mg的格拉匹綸劑量。類似地，假若相同非人類動物安排在4.5mg/kg治療 療程，則該動物可接受2 · 3mL 30mg/mL溶液或1 · lmL 60mg/mL溶液以提供接近67 · 5mg (即，基 于該治療療程15kg動物應接受的劑量）的格拉匹綸劑量。可類似地治療安排在其他治療療 程的其他體重的其他非人類動物以提供有效量的格拉匹綸。
[0101] 在一些實施例中，該藥物組合物可利用多種給藥途徑中的任何一者來給予。該藥 物組合物可經(jīng)口、胃腸外、及/或經(jīng)局部給予。例如，該藥物組合物可經(jīng)口調(diào)配于液體及/或 固體制劑中，以致該組合物可使用噴霧、針筒、丸劑、片劑、囊片、凝膠藥丸中的至少一者、或 另一基于液體的給藥方案來給予。
[0102] 在其他實施例中，該藥物組合物可經(jīng)調(diào)配用于通過皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、顱 內(nèi)、腹膜內(nèi)、或鞘內(nèi)（例如，透過注射或組合物分配栗）給予。該藥物組合物可調(diào)配成延長釋 放格拉匹綸(例如，在多天至多月內(nèi)釋放)的胃腸外給予的儲庫制劑。此外，該藥物組合物可 以以接觸動物皮膚或其他組織的凝膠形式給予并因此經(jīng)由其吸收。或者，可使用電泳系統(tǒng) 給予該藥物組合物以驅(qū)動該組合物進入非人類動物的循環(huán)中。在其他實施例中，該藥物組 合物可經(jīng)調(diào)配用于透皮及/或透黏膜給予(例如，通過施用至非人類動物內(nèi)頰的口腔膜劑或 貼劑）。此外，在一些實施例中，該藥物組合物可經(jīng)鼻內(nèi)或呈一或多種栓劑形式給予。在一些 實施例中，該藥物組合物可調(diào)配成可置于非人類動物軟組織中的植入物。例如，包含該組合 物的植入物可植入至非人類動物的皮膚、皮下、及/或肌肉組織中以延長釋放。此外，該藥物 組合物亦可經(jīng)調(diào)配，以"點上"方式給予非人類動物的皮膚。在其他實施例中，該藥物組合物 可經(jīng)調(diào)配用于此項技術(shù)中已知的任何其他適宜給藥途徑。在示例性實施例中，該藥物制劑 可經(jīng)口給予且可選自上文在（I)部分中所述的任何藥物制劑。
[0103] 在一些實施例中，可將該藥物組合物作為每天進食療程的一部分給予該非人類動 物。例如，該藥物組合物可經(jīng)調(diào)配以與欲用于該非人類動物的飼料或其他食物混合，以致在 該非人類動物攝取其每日食物(例如，粗粒或軟質(zhì)食物)時，該非人類動物亦攝入該藥物組 合物。特定言之，該藥物組合物可調(diào)配成液體或粉末，以使在喂食非人類動物之前，可將該 藥物組合物施用（例如，噴灑)至食物上。此外，在一些實施例中，提供至非人類動物的食物 可提供已添加的藥物組合物，以致非人類動物的照護者需要僅提供加藥食物至非人類動物 即可。
[0104] 其他提供至非人類動物的食品可補充該格拉匹綸組合物。例如，軟或硬點心或咀 嚼片（例如，生皮或出于愉悅感及/或強化而提供至非人類動物的其他基于動物的產(chǎn)品）可 補充該格拉匹綸組合物，其中該格拉匹綸組合物可并入點心或咀嚼片中或噴灑于點心或咀 嚼片上。在一些方面中，該等點心或咀嚼片可呈已經(jīng)包含該格拉匹綸組合物的形式購得。在 其他方面中，該格拉匹綸組合物可在稍后由喂食動物的個體添加至該等點心或咀嚼片中。
[0105] 此外，在一些實施例中，可將粗粒、點心、及/或咀嚼片與某一維持劑量程度的該含 格拉匹綸組合物混合。較佳地，接受該維持程度劑量的動物可維持某一特定程度的食物攝 入。例如，如上所述，可定期或不定期提供某一維持劑量(例如，0.2mg/kg)至動物以提供較 低劑量的該活性成分。藉由以食品（例如，粗粒）、點心、及/或咀嚼片提供該等維持劑量，動 物可相對地享受接受該等維持劑量的經(jīng)歷，以致很少至無活性成分損失于給藥過程中。
[0106] 定義
[0107] 本文所述的化合物具有不對稱中心。本發(fā)明的包含經(jīng)不對稱取代的原子的化合物 可呈光學活性或外消旋形式分離。期望結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對映異構(gòu)形式、外消旋形式 及所有幾何異構(gòu)形式，除非具體指明特定立體化學或異構(gòu)形式。
[0108] 術(shù)語"動物"表示非人類動物，諸如"家畜"及"陪伴動物"。"家畜"包括牛、綿羊、豬、 家禽(例如，雞、火雞、鵪鶉等）、山羊、駱駝、及其他類似動物。術(shù)語"陪伴動物"包括(但不限 于)狗、貓、兔、貂、馬、及倉鼠。在示例性實施例中，該陪伴動物為狗、貓、或馬。
[0109] 術(shù)語"組合物"適用于經(jīng)設計以包含某一特定預定量(劑量）的某一成分(例如，活 性藥物成分(如先前所提及及如下文所描述））的任何固體目標、半固體、或液體組合物。適 宜的組合物可為藥物遞送系統(tǒng)，包括那些用于口服、口腔給予、直腸給予、局部或黏膜給予、 或皮下植入物、或其他植入式藥物遞送系統(tǒng);或用于遞送礦物質(zhì)、維生素及其他營養(yǎng)藥劑、 口腔護理劑、矯味劑、掩味劑、及類似物的組合物。在一個實施例中，組合物一般為液體，然 而，它們可包含固體或半固體組分。一般而言，該劑型為用于傳遞藥物活性成分至陪伴動物 的消化道的經(jīng)口給予系統(tǒng)。
[0110] 短語"治療有效量"是指在必要劑量及必要時間段下有效達到所需治療結(jié)果的量。 格拉匹綸的治療有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員（例如，獸醫(yī)）來確定且可根據(jù)各種因素諸如陪 伴動物的臨床狀態(tài)、年齡、性別、及體重、格拉匹綸的生物利用率、及該(等)活性劑在陪伴動 物中引起所需反應的能力而改變。治療有效量亦為其中該(等)活性劑的任何毒性或有害效 應低于治療有益效應的量。治療有效量亦包含在必要劑量及必要時間段下有效達到所需結(jié) 果(例如，藉由增加精瘦肌肉量達到體重增加)的量。
[0111] 術(shù)語"q.s."意指添加某一量(例如，體積或質(zhì)量)的成分直到達到最終量(例如，體 積或質(zhì)量）。
[0112] 術(shù)語"w/v"表示以每體積溶液或組合物中物質(zhì)的重量計的該物質(zhì)的濃度。
[0113]當引入本發(fā)明及其實施例的要素時，冠詞"一"、"一個"、"該"、及"所述"旨在意謂 存在一或多個該等要素。術(shù)語"包含"、"包括"及"具有"意欲為包括性且意指亦可存在除所 列示要素以外的其他要素。
[0114] 已詳細描述本發(fā)明，應了解修改及變化可行而不脫離隨附申請專利范圍中所定義 的本發(fā)明的范疇。
[0115] 實例
[0116] 包括以下實例以證實本發(fā)明的某些實施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應了解揭示于該等實 例中的技術(shù)代表本
【發(fā)明人】發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明的實務中可很好地發(fā)揮作用的技術(shù)。然而，根據(jù) 本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應明了可在不脫離本發(fā)明的精神及范疇下對該等揭示的具體實施 例做出許多改變且仍獲得類似或相似結(jié)果，因此，所闡述的所有標的物意欲被解釋為說明 性而非限制意義。
[0117] 實例1-狗中格拉匹綸的可口性研究
[0118] 本研究中使用50只家養(yǎng)寵物狗。這些狗是多個品種、性別（雄性及雌性，均被結(jié) 扎）、1.5歲至13歲大、及體重14.5至113鎊。治療是包含12.5mg格拉匹綸的調(diào)味片劑。對每只 狗使用4種不同調(diào)味片劑(A、B、C、及D)，不論體重為何。使用的風味為牛肉、豬肝、及兩種其 他風味的組合。所有測試對象均由Argenta Manufacturing(Manurewa，紐西蘭奧克蘭）制 造。該測試對象的組成顯示于表1中。
[0119] 表1:用于可口性研究的格拉匹綸制劑。
[0120]
[0121] 表2:可口性評估、結(jié)果。
[0122]
[0123] 本研究是隨機化、盲蔽、非GCP臨床試驗。基于該數(shù)據(jù)，片劑B備受測試動物喜愛，其 次是片劑C及D。片劑A被所測試狗中大多數(shù)(75.0 % )排斥。在治療組A及C中，主人的可口性 評估與狗是否攝入片劑一致。在這兩種情況中，狗確實最終攝入片劑;然而，主人報告其狗 可能沒有發(fā)現(xiàn)可口的片劑?？傃灾逵蓛煞N計量法，發(fā)現(xiàn)片劑B最為可口。未對該數(shù)據(jù)應用 統(tǒng)計測試。
[0124] 實例2-狗中格拉匹綸的另一可口性研究
[0125] 將總計40只家養(yǎng)狗遞呈給兩個獸醫(yī)診所。該等狗是多個品種、性別（雄性及雌性， 除兩只雌狗外均被結(jié)扎）、15個月至13歲大、10個月大、及體重19.6至109鎊。共4只具有關(guān)于 選擇標準的協(xié)議偏差。
[0126] 治療是包含20mg格拉匹綸的調(diào)味片劑。對所有狗使用4種不同調(diào)味片劑(A27、A29、 A31、及A34)，而不論體重為何。所使用的調(diào)味劑是衍生自豬肝。包括在調(diào)味劑量上不同 (5 %、10 %或15 % )的片劑。該經(jīng)評估的制劑中的兩者(標記為A27及A34)包含15 %豬肝調(diào)味 劑;這兩種制劑之間的差異在于表面活性劑組分:制劑A27包含泊洛沙姆，而制劑A34包含月 桂基硫酸鈉。所有測試對象均由Argenta 1&1111^3〇1：111'；[1^(1&1111^6￥3，紐西蘭奧克蘭）制造并 為Ricerca Laboratories(Concord，0H)所接受。該測試對象的組成如表3中所顯示。
[0127] 表3:格拉匹綸的制劑。
[0128]
[0129] *各組分的量是以總制劑的重量百分比列出。
[0130] 在吃完片劑(假若適用）后，記錄主人的評估:其是否認為狗發(fā)現(xiàn)可口片劑。針對反 胃/嘔吐、或?qū)o藥不良反應(例如，吐沫/吐泡、抓嘴、其他異常行為），觀察該等狗5分鐘。記 錄狗對研究產(chǎn)品接受或排斥。
[0131] 各不良事件與測試對象之間的關(guān)系可如下與治療的關(guān)系進行歸類：
[0132] 1=無關(guān)：明顯預先存在或因特定外部事件引起。
[0133] 2 =可能相關(guān)聯(lián):可能藥物相關(guān)聯(lián)，如不良事件與治療及外部事件的關(guān)系所顯示。
[0134] 3 =相關(guān)聯(lián)；當在考慮類型、時程、及不良事件與治療及外部事件的關(guān)系時，強烈懷 疑藥物相關(guān)聯(lián)。
[0135] 數(shù)據(jù)分析及結(jié)果。在進入數(shù)據(jù)庫后，進行類別匯總統(tǒng)計以評估該等四種制劑的可 口性。結(jié)果概述于下表4中。"可接受性/可口性"是定義為提供各制劑的在5分鐘期內(nèi)攝入片 劑的狗的百分比，無論其等輕易地攝入片劑或在攝入片劑之前玩耍片劑。
[0136] 表4:可口性評估結(jié)果
[0137]
[0138] 基于此等數(shù)據(jù)，制劑A27最為測試動物所接受，其中55.6%在無需促進下攝入片 劑。所測試狗中接受及排斥制劑A31及A34的數(shù)量相同（50%)。所測試狗中有超過一半 (55.4%)排斥制劑A29。雖然四種制劑中可口性估計不會明顯不同，但在調(diào)味化合物含量上 可具有如下趨向的劑量-反應效應:5%豬肝粉〈[10%豬肝=15%豬肝（月桂基硫酸鈉用作 表面活性劑）]〈15%豬肝(泊洛沙姆）。在兩種情況(制劑A31及制劑A29)以外的所有情況中， 主人對可口性的評估與狗是否攝入片劑一致。
[0139]在這種情況中，狗確實最終攝入片劑;然而，主人報告狗可能沒有發(fā)現(xiàn)可口片劑。 未對數(shù)據(jù)應用統(tǒng)計測試。在此單劑量研究中，既沒有報告不良事件，也沒有觀察到非尋常行 為(吐沫/吐泡、抓嘴、其他異常行為）。
[0140]實例3-狗中格拉匹綸的藥物動力學研究。
[0141] 本研究的目標是比較20-mg劑量下若干格拉匹綸的若干片劑制劑與格拉匹綸的膠 囊及水性甲基纖維素懸浮制劑之間的藥物動力學特性。將適宜量的測試對象/賦形劑混合 物置于明膠膠囊中以提供每只動物20mg格拉匹綸。因該賦形劑摻合物中格拉匹綸含量為該 混合物重量的45%，故各膠囊中該摻合物的總重量為0.0440g。重量容差是在標稱膠囊內(nèi)含 物重量的±〇.〇〇5g內(nèi)。
[0142] 就水性懸浮液(組2)而言，載劑為在水中的0.5 %甲基纖維素(400厘泊）。藉由添加 格拉匹綸至經(jīng)校準燒杯并添加約60至90%的該0.5%水性甲基纖維素至該燒杯，來制備 0.3-mg/mL格拉匹纟侖懸浮液。使用均質(zhì)機以摻合該物質(zhì)。對該燒杯增設攪拌棒，及攪拌該懸 浮液約5分鐘。暫時移走攪拌棒，以利用額外載劑調(diào)節(jié)體積，且隨后再攪拌該懸浮液5分鐘， 接著轉(zhuǎn)移至經(jīng)標記的計量容器。在劑量給予時持續(xù)攪拌該制劑。
[0143] 對狗提供單一口服劑量的膠囊、懸浮液、或片劑，如表5所顯示。
[0144] 表5:用于本研究中的制劑。
[0145]
[0146] *基于10-kg動物計。組3至6中僅使用整體片劑。
[0147] 進行統(tǒng)計分析以確定Cmax、Tmax、及AUC的差異。以mg/kg將值標準化，及對數(shù)據(jù)計算 組平均值及標準偏差。實際給藥劑量在1.81至2.82mg/kg的范圍內(nèi)，且平均為2.2mg/kg。在 本研究期間，未發(fā)現(xiàn)或認為動物死亡或瀕死。在預定的給藥后2小時觀察時間，所有動物均 正常。除了劑量標準化的C m￡UcSAUC〇-c"外，平均藥物動力學參數(shù)亦顯示于表6中。
[0148] 表6:在第0天雄狗中的平均格拉匹綸藥物動力學參數(shù)。
[0149]
[0150]在對組1狗給予單口服劑量的20mg格拉匹綸膠囊后，平均Tmax為1.08小時，平均最 終半衰期為5.5小時，平均0^為804即/11^，及平均41](：〇-~為16401^*即/111匕在對組2狗給予單 口服劑量的2mg/kg格拉匹綸懸浮液后，平均T max為0.786小時，平均最終半衰期為4.1小時， 平均 Cmax 為 751ng/mL，及平均 AUC〇-~ 為 1870hr*ng/mL。
[0151] 在對組3狗給予單口服劑量的20mg格拉匹綸片劑(制劑A29)后，平均Tmax為0.891小 時，平均最終半衰期為2.17小時，平均(^為1200即/1^，及平均41](：()-~為234(^*1^/111匕在對 組4狗給予單口服劑量的20mg格拉匹綸片劑（制劑A33)后，平均Tmax為0.995小時，平均最終 半衰期為8.58小時，平均CmaxS887ng/mL，及平均AUCo-~為2320hr*ng/mL。在對組5狗給予單 口服劑量的20mg格拉匹綸片劑（制劑A31)后，平均T max為1.40小時，平均最終半衰期為5.87 小時，平均Uax為697ng/mL，及平均AUCo-~為1860hr*ng/mL。在對組6狗給予單口服劑量的 20mg格拉匹綸片劑(批號120322-1)后，平均T maxSl. 09小時，平均最終半衰期為7.52小時， 平均 CmX為 816ng/mL，及平均 AUCo-~ 為 2560hr*ng/mL。
[0152] 在給予該等狗格拉匹綸懸浮液后，平均Tmax是最短，及在給予格拉匹綸膠囊后， AUCo-c"是最低。在給予片劑（制劑A29)后，平均11/2是最短，但Cmax是最高。在給予片劑（制劑 A33)后，平均t1/2是最長。在給予片劑(制劑A31)后，平均Tmax是最長，但C max是最低。
[0153] 當在針對所接受劑量標準化時，Cmax&AUCo-c"在各組中相似，在膠囊(組1)、懸浮液 (組2)及組5片劑制劑中具有僅略低吸收(C max及AUCh);然而，方差分析(ANOVA)指示該等組 中Cmax、Tmax及AUCo-c?之間沒有顯著差異。圖1至6分別描繪組1至6狗隨時間的個體格拉匹綸血 清濃度。圖7描繪組1至6狗隨時間的組合個體格拉匹綸血清濃度。
[0154] 在使用膠囊、甲基纖維素懸浮液、或四種不同調(diào)配片劑中的一種制劑片劑給予單 標稱2-mg/kg 口服劑量的格拉匹綸后，藥物動力學參數(shù)隨劑型而變化。當在針對所接受劑量 標準化時，Cmax及AUG)-?在各組中相似，在膠囊(組1)、懸浮液(組2)及組5片劑制劑中具有僅 略低吸收(C max及AUCh);然而，AN0VA指示該等組中Cmax、Tmax&AUC〇-c"之間沒有顯著差異。
[0155] 實例4-狗中格拉匹綸的其他藥物動力學研究
[0156] 本研究的目標是確定若干給予雄性及雌性米格魯犬的格拉匹綸片劑制劑的藥物 動力學特性。于四種制劑中測試該測試對象:組1 (制劑A34)、組2(制劑A27)、組3(制劑A29)、 及組4(制劑A31)，如上文實例2的表4中所述。該測試對象的各種片劑制劑以不同賦形劑混 合物形式包含20mg該活性藥物成分。使用該測試對象，而無需校正純度或鹽含量。如下表7 中所顯示，對狗提供口服劑量的一整體片劑。
[0157] 表7:用于本研究中的制劑。
[0158]
[0159] ^*'于10kg的動物體重計。
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[0160] 動物在第-6天納入/隨機化之前接受詳述臨床評估。就此年齡及性別的米格魯犬 而言，動物體重在正常限度內(nèi)。在給藥后，未觀察到反胃或嘔吐癥狀。使用四種不同調(diào)配片 劑對狗給予標稱2-mg/kg 口服劑量的格拉匹綸。
[0161] 組1的實際劑量程度在2.05至3.2311^/1^的范圍內(nèi)，組2在1.82至約3.151^/1^的范 圍內(nèi)，組3在1.69至3.23mg/kg的范圍內(nèi)，及組4在2.05至3.15mg/kg的范圍內(nèi)。在對組1狗給 予單口服劑量的20-mg格拉匹綸片劑制劑A34后，平均T max為0.975至0.992小時。平均最終半 衰期為5 · 71至6 · 88小時。平均為1750至2180ng/mL，及平均AUCo-~為4420至4650hr*ng/ mL。在對組2狗給予單口服劑量的20-mg格拉匹綸片劑制劑A27后，平均TmaxS〇. 704至0.709 小時。平均最終半衰期為6.41至9.22小時。平均(^\為1430至2460叫/11^，及平均41]〇)-~為 3190至5160hr*ng/mL。在對組3狗給予單口服劑量的20-mg格拉匹綸片劑制劑A29后，平均 丁繼為?！?704至0 · 933小時。平均最終半衰期為3 · 11至6 · 83小時。平均C臆為1270至1900ng/ mL，及平均AUCo-~為2840至3530hr*ng/mL。在對組4狗給予單口服劑量的20mg格拉匹綸片劑 制劑A31后，平均T maxS〇. 817至0.933小時。平均最終半衰期為5.15至7.42小時。平均Cmax* 1430 至 2160ng/mL，及平均 AUCo-~ 為 2860 至 3410hr*ng/mL。
[0162] 圖8及9分別描繪經(jīng)制劑A34測試的組1雄狗及雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃 度。圖10及11分別描繪經(jīng)制劑A27測試的組2雄狗及雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度。 圖12及13分別描繪經(jīng)制劑A29測試的組3雄狗及雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度。圖14 及15分別描繪經(jīng)制劑A31測試的組4雄狗及雌狗隨時間的個體格拉匹綸血清濃度。
[0163] 圖16描繪以雄雌分組的組1狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如圖8及9所個別 地顯示。圖17描繪以雄雌分組的組2狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如圖10及11所個別 地顯示。圖18描繪以雄雌分組的組3狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如圖12及13所個別 地顯示。圖19描繪以雄雌分組的組4狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如圖14及15所個別 地顯示。圖20描繪組1至4狗隨時間的平均格拉匹綸血清濃度，如圖8至19所顯示。
[0164] 在本研究中，就任何片劑制劑而言，未觀察到性別差異。在給予單口服劑量的20mg 格拉匹綸片劑制劑A34后，平均1~_是最長及AUC的可變性是最低。在給予片劑制劑A27后，平 均Tmax是最短及t 1/2是最長及(^的可變性是最低。片劑制劑A29具有最低平均Cmax及t1/2,但 具有最高C max及AUC值可變性?？傃灾羞@四種制劑極其相似。
[0165] 在使用四種不同調(diào)配片劑來給予單標稱2-mg/kg 口服劑量的格拉匹綸后，制劑之 間的Cmax沒有顯著差異(p>0.05)，但Tmax具有顯著差異(p〈0.05)。片劑制劑A34的T max比片劑 制劑A27、A29、及A31的Tmax明顯更長(p〈0.05)，其他成對比較沒有顯著差異(p>0.05)。當在 完成成對比較時，任何片劑制劑的AUCi ast與其他之間沒有顯著差異(p>0.05)。
[0166] 實例5-貓中格拉匹綸的效力研究
[0167] 該試驗研究的目標是驗證此模型/疼痛評分系統(tǒng)可就爪切除術(shù)的疼痛及炎癥的控 制而言區(qū)別陽性對照動物與陰性對照動物及測試單劑量的格拉匹綸在控制貓的與爪切除 術(shù)相關(guān)聯(lián)的疼痛及炎癥中的有效性。
[0168] 在7、8、或9天的適應期后，將總計30只成年貓隨機分為三個治療組，每個組分配十 只動物。所有動物隨機分配一個指定手術(shù)日，以使得在每一天內(nèi)，來自各治療組的貓的數(shù)量 相等。在每一天內(nèi)，手術(shù)順序亦隨機。在第〇天，在手術(shù)前的治療給藥之前，才以〇.4mg/kg體 重的標祀劑量對所有研究動物皮下注射給予布托啡諾(butorphanol)。
[0169] 對組1中所有動物經(jīng)口給予陽性對照(0nsior?，羅貝考昔(robenacoxib))的6mg片 劑，對組2中的動物給予空明膠膠囊作為陰性對照，及對組3中的動物給予格拉匹綸的20mg 片劑(制劑A34,參見以上實例2中的表4)，所有給予均在爪切除術(shù)之前約30分鐘進行。在給 藥后，不給予水追加劑。在第1及第2天，對組1中的動物給予陽性對照的6mg片劑，而組2及3 中的動物給予空明膠膠囊。實驗研究設計的詳細內(nèi)容概述于表8中。
[0170] 表8:研究設計的描述。
[0171]
[0172] 評估的變量及確定變量的間隔概述于表9中。
[0173] 表9:評估的變數(shù)及研究設計的描述。
[0174]
[0176] 在第0天，在爪切除術(shù)之前約30分鐘，對貓經(jīng)口給予陽性對照（組1)、陰性對照（組 2)、或格拉匹綸(組3)。在第1天及第2天，對組1中的動物經(jīng)口給予陽性對照而對組2及3中的 動物給予陰性對照。
[0177] 手術(shù)程序。本研究的手術(shù)在不同日內(nèi)交叉進行。研究動物以9只、9只、及12只貓的 順序分組，以容許手術(shù)在三天內(nèi)進行。就該順序而言，手術(shù)當天視作第〇天。在手術(shù)前的治療 給藥之前，才以0.4mg/kg體重的標靶劑量對所有動物皮下注射給予布托啡諾。貓預先施藥 乙酰丙嗪(標革巴〇. 〇5mg/kg，皮下）及藉由丙泊酸(propofol)(不大于8mg/kg，在靜脈內(nèi)慢慢 地作用)使其麻醉。藉由異氟烷(0.5至5%，含于100%氧中）維持麻醉。根據(jù)獸醫(yī)人員的判斷 對動物插管。在手術(shù)程序中，監(jiān)測各動物的至少心跳速率及呼吸速率。利用手術(shù)解剖刀對所 有動物進行前爪的爪切除術(shù)及在手術(shù)結(jié)束時藉由GLUture?局部組織黏著劑封閉軟組織及 皮膚。在手術(shù)后，定期監(jiān)測各動物直到完全恢復。在觀察到恢復吞咽反射時，對各貓拔管。在 手術(shù)結(jié)束時記錄拔管時間（時間零點=To)。
[0178] 遵循表10中的時程表記錄所有研究動物的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛。
[0179]表10:鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛評分程序。
[0180]
[0181]
[0182] 觀察每只研究動物并在研究期間于指定時間點給出鎮(zhèn)靜得分或直到動物接受兩 個連續(xù)1得分。使用五點評分系統(tǒng)來評分手術(shù)后鎮(zhèn)靜。
[0183] 在研究期間于指定時間點給出鎮(zhèn)痛得分。戴面罩的評估員觀察到貓待在其籠中且 接著輕輕地觸診手術(shù)部位以評估疼痛。在本研究頭8小時由相同評估員對鎮(zhèn)痛評分?？梢曅?要由替代評估員進行8小時后的觀察。
[0184] 結(jié)果。作為實驗單位評估貓。治療組之間的差異評估為α〇.05。利用適用于隨時間 重復測得的順序數(shù)據(jù)的方法，諸如GUMMIX程序(SAS Institute，北卡羅萊納州凱利市，第 9.3版），來評估鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛得分。假定多項分布及使用累積邏輯特連接(cumulative logit link)。該模型包括治療組、時間、及組與時間的相互作用(group by time interaction)作 為固定效應。在給定時間間隔長短不等的情況下，根據(jù)赤池信息準則（Akai ke ' s Information Criterion)，假定化合物對稱(CS)或異質(zhì)CS結(jié)構(gòu)以用于協(xié)方差矩陣。假若組 與時間的相互作用顯著，則在進行時間比較中，以成對方式比較該等組。假若相互作用不顯 著，則評估組的主要效應。假若組的主要效應顯著，則進行組之間的成對比較。假若用于該 模型擬合過程中的算法不收斂，則評估替代模型。使用平均值來概述結(jié)果。另外，基于對疼 痛干預的需要將各貓歸類為成功或失敗。使用適用于二元結(jié)果的假定二項分布及邏輯特連 接(logit link)的方法來評估治療組中成功的百分比。該模型包括治療組作為固定效應。 假若治療效果顯著，則進行組間的成對比較。呈現(xiàn)組中的失敗百分比及95%置信區(qū)間。亦使 用適用于隨時間重復測得的二元數(shù)據(jù)的方法來評估干預結(jié)果。假定二項分布及使用邏輯特 連接法。
[0185] 在第0天以陽性對照、陰性對照、及格拉匹綸制劑為所有動物成功地給予特定測試 制劑。在手術(shù)干預之后1小時時間點開始且持續(xù)觀察期持續(xù)的時間（72小時），陰性對照組中 的動物的鎮(zhèn)痛得分始終高于其對應的陽性對照組及格拉匹綸組的鎮(zhèn)痛得分。然而，該趨勢 僅在第1天正午時間點達到統(tǒng)計顯著性(P〈0.05)。當自該分析排除三只具有非治療相關(guān)肢 體癥狀(爪臃腫及爪創(chuàng)傷）的動物時，亦發(fā)現(xiàn)該等結(jié)果，但在任何時間點的差異性均未達到 統(tǒng)計顯著性。安慰劑組中的動物相較于其他兩個組中任何一個組的其等動物需要更頻繁、 且更大總量的"救援"鎮(zhèn)痛劑(布托啡諾），然而，此等差異性不具統(tǒng)計顯著性。
[0186] 概言之，與安慰劑對照組比較時，測試對象格拉匹綸的給予與鎮(zhèn)痛得分的減小(減 退的疼痛)相關(guān)聯(lián)，對鎮(zhèn)靜得分沒有顯著影響。此等關(guān)系與針對陽性對照組治療所發(fā)現(xiàn)的關(guān) 系類似。
[0187] 實例6-用于治療狗中骨關(guān)節(jié)炎的格拉匹綸口服片劑
[0188] 在盲蔽、多中心劑量范圍領(lǐng)域研究中，利用格拉匹綸以2mg/kg每天一次(SID)、以 5mg/kg每天一次、4mg/kg每天兩次(BID)、或利用安慰劑每天兩次治療罹患自然發(fā)生的骨關(guān) 節(jié)炎的狗以評估疼痛及炎癥的控制。將該等狗隨機分配給四個治療組中的一個組并以20、 60、及100mg制劑A34片劑、或安慰劑片劑(與4mg/kg組相匹配)經(jīng)口治療。（參見以上實例2， 表4)。由主人使用經(jīng)驗證的犬科簡明疼痛量表(CBPI)評估工具來評估疼痛及炎癥的控制， 該評估工具由疼痛嚴重度評分(PSS)、疼痛干擾評分(PIS)、及主人對其狗生活質(zhì)量感想組 成。在研究第〇天(基線)及第7、第14、第21、及第28天進行CBPI評分、以及骨關(guān)節(jié)炎的獸醫(yī)評 估。
[0189] 在本研究中篩選總計476只狗，篩選出108只不符合本研究，導致每個協(xié)議群體中 有336只狗。表11列出每個協(xié)議群體中各組的動物數(shù)量。
[0190] 表11:每個治療組的研究群體數(shù)量。
[0191]
[0192] 該等組在基線的中值PSS或PIS得分沒有差異。在所有治療組中觀察到陽性反應 (PSS及PIS得分減?。?，其中在2及5mg/kg SID組與安慰劑的比較中看到統(tǒng)計上顯著差異。在 第14、第21、及第28天，該等組的PSS得分具有顯著差異(p彡0.05)，與安慰劑成對相比較， 2mg/kg SID組在第14及第28天具有統(tǒng)計上顯著更大改善，及5mg/kg組在第14、第21、及第28 天具有統(tǒng)計上顯著更大改善。就PIS得分而言，在第28天該等組具有顯著差異(p<0.05)，與 安慰劑成對相比較，2及5mg/kgSID組具有統(tǒng)計上顯著更大改善。來自CBPI的PSS及PIS得分 的敘述性統(tǒng)計學提供于表12及13中。
[0193] 該等劑量組具有相似的效力，未自劑量的增加獲益，如來自CBPI的PSS及PIS得分 的敘述性統(tǒng)計學(表12及13)所顯示。與安慰劑組的僅28相比，2mg/kg SID、5mg/kg SID、及 4mg/kg BID劑量組的自基線PSS得分的中值減小分別為48、48.53、及44.44。就PIS得分而 言，與安慰劑組的僅39.13相比，211^/1^310、51^/1^510、及41^/1^810劑量組的自基線的 中值減小分別為53.25、55.27、及52.27。此等數(shù)據(jù)顯示2及5mg/kg SID劑量均有效且每天兩 次的給藥并未增加效益。
[0194] 表12:疼痛嚴重度得評分(PSS)敘述性統(tǒng)計學。
[0195]
?υ'ιν?」 *田萬走分機以汩燈、部怔及汩燈與部怔的ffliL作用（treatment by site interaction)的項目獲得的總體p-值;+與安慰劑成對比較;**從第0天的改變百分比
[0197]表13:疼痛干擾評分(PIS)敘述性統(tǒng)計學
[0198]
[0199] *由方差分析以治療、部位及治療與部位的相互作用的項目獲得的總體p-值;+與 安慰劑的成對比較;**從第〇天的改變百分比
[0200] 根據(jù)CBPI的PSS及PIS得分的結(jié)果，2mg/kg SID及5mg/kg SID劑量在控制狗骨關(guān)節(jié) 炎的疼痛及炎癥中同等有效。在劑量范圍領(lǐng)域研究中證實基于初步外推法計算自人類1及2 期試驗中的藥物動力學/藥效動力學研究、蛋白質(zhì)結(jié)合、及人與狗之間的格拉匹綸的比較性 受體親和力初步估計為2mg/kg SID的平均有效犬科劑量。該劑量在無食物限制下使用的現(xiàn) 場條件中有效。因此，該等結(jié)果支持在與或不與食物一起提供的2mg/kg SID于控制與狗中 骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)聯(lián)的疼痛及炎癥的用途。
[0201] 實例7-狗中格拉匹綸的9個月口服毒性研究，其中4周為恢復期(06NG032)
[0202] 格拉匹綸以含于5mL/kg的劑量體積中的0(0.5%甲基纖維素）、1、6、及50mg/kg/天 的劑量經(jīng)口給予(每天一次)至米格魯公犬達連續(xù)九個月。各劑量組中使用每種性別四只動 物及在50mg/kg劑量組中使用每種性別兩只動物用于恢復目的。每天評估臨床癥狀及食物 攝入。每周記錄體重。在給藥期第20及第38周及恢復期第4周進行眼科檢查。在給藥期第13、 第26、及第38周及恢復期第4周記錄心電圖。在給藥期第13、第26、及第39周及恢復期第4或 第5周監(jiān)測血液學、凝血、及血清化學參數(shù)。在給藥期第37周及恢復期第3或第4周進行尿分 析。在第1天給藥(僅50mg/kg)之后0.5、1、2、4、8、及24小時及第38周測定格拉匹綸的血清藥 物濃度。在給藥或恢復期結(jié)束時，狗被實施安樂死及尸體剖驗。在肉眼檢查之后，稱重所選 器官，及收集全組組織及經(jīng)處理用于顯微鏡檢查。
[0203] 在9個月給藥期內(nèi)，在高達50mg/kg下，不存在死亡或?qū)w重、食物攝入、眼科學、心 電圖、血液學、凝血、器官重量、或肉眼病理學發(fā)現(xiàn)的藥物相關(guān)效應。在包括對照組的所有組 中均觀察到胃腸效應諸如稀松或黏液糞便(有時包括淡血色或紅色物質(zhì)）。發(fā)病率在1至 5〇11^/1^下的一些動物中相較于在對照動物中更高。于5〇11^/1^下在第26及39周（高達-14% 相對對照值)觀察到平均血清白蛋白的顯著減少及于6mg/kg下在第39周（-16% )觀察到平 均白蛋白/球蛋白（A/G)比的顯著減少。個別地，隨著白蛋白（高達-41%相對前期研究）、總 蛋白質(zhì)（高達-30%)及/或鈣(高達-18%)的減少，發(fā)病率的增加及發(fā)作時間的縮短具有劑 量相關(guān)趨勢。此等發(fā)現(xiàn)在一個月的反轉(zhuǎn)后恢復至正常范圍。在恢復期結(jié)束時恢復血清參數(shù) 改變。在4周的恢復期期間或結(jié)束時，沒有值得注目的發(fā)現(xiàn)。
[0204] 于單次或重復經(jīng)口給予后，對格拉匹綸的全身暴露量無性別相關(guān)差異，在1、6、及 50mg/kg/天給藥療程后未觀察到格拉匹綸的累積。對格拉匹綸的組合平均全身暴露量在范 圍1至6mg/kg/天中隨著該劑量范圍中的劑量成比例地增加、在范圍6至50mg/kg/天中以大 于成比例的方式增加。由于50g/kg下一雄性回腸的黏膜上皮輕度再生的緣故，因此不會觀 察到不良效應的程度為6mg/kg。于6mg/kg下，組合平均Cmax為3，480ng/mL及AUCo-24為10， 600。組合平均Cm X為49,283ng/mL及AUCo-24為 138,667ng · h/mL。
[0205] 在高達50mg/kg的劑量下給予9個月給藥期，不存在對死亡率、體重、食物攝入、眼 科學、心電圖、血液學、凝血、器官重量或肉眼病理學發(fā)現(xiàn)的藥物相關(guān)效應。雖然在超過lmg/ kg的劑量下觀察到功能性效應諸如稀松或黏液糞便及血清化學中的總蛋白質(zhì)、白蛋白及鈣 的減少，但其等為由EP4拮抗作用引起的二次胃腸效應及因此該藥物沒有不良效應。同時， 在50mg/kg下觀察到的回腸中黏膜上皮的組織病理改變被視為該藥物的不良效應。
[0206] 實例8-格拉匹綸對狗中跛足及疼痛的效果(CL-001)
[0207] 20只無傷的成年雌性獵犬已進行右后膝髕半月板放松術(shù)及飼養(yǎng)至少8周以發(fā)展骨 關(guān)節(jié)炎。在手術(shù)之后約8周于所有狗中證實骨關(guān)節(jié)炎的放射影像信號。將動物隨機分為三 組：陰性對照組(ri = 6)，每天經(jīng)5mg/kg非羅卡昔(firocoxib)治療的陽性對照組(n = 7)、及 以30mg/kg每天一次給藥的格拉匹纟侖組(n = 7)?；诨€體重進行給藥。
[0208] 在研究第-1天獲得基線身體檢查、體重、血液學、血清化學及尿分析及在第13天重 復。在第-1、第2、第6、及第13天進行矯形評估，包括使用GAITRite系統(tǒng)以確定峰值壓力、步 幅、步長、及站立時間的左后肢:右后肢比的動力學評估、5點量表跋足評估、右后肢功能、右 后膝髕疼痛及積液的VAS評估、及使用測角器移動測量兩后膝髕的舒適范圍。
[0209] 就任何矯形參數(shù)而言，該等組之間沒有顯著差異，只是格拉匹綸治療組在第2天比 陰性及陽性對照組具有更低跛足得分，及陰性對照組在基線下比陽性對照組及格拉匹綸治 療組具有更高功能得分(跛足較低）。與基線相比，在第2及第6天格拉匹綸治療組及陰性對 照治療組均具有統(tǒng)計學顯著更低疼痛得分。與基線相比，在第13天陽性對照組提高統(tǒng)計上 顯著平均峰值壓力比且在第6及第13天提高平均跛足及平均功能得分。經(jīng)格拉匹綸治療的 動物顯示平均總蛋白質(zhì)、白蛋白、及球蛋白的減少。
[0210]以30mg/kg提供14天的格拉匹纟侖在第2天可有效改善骨關(guān)節(jié)炎半月板放松模型中 的跛足及疼痛。以30mg/kg提供的格拉匹綸視為對于至少14天治療期而言安全;然而，血清 蛋白質(zhì)含量略為減小。
[0211] 實例9-格拉匹綸于控制貓爪切除術(shù)中疼痛及炎癥的有效性(FCL-12-002)
[0212] 此受控的、非-GLP、實驗室研究使用三個治療組：組1為在手術(shù)前一晚上（約12小 時)及手術(shù)之前30分鐘給予含20-mg格拉匹綸制劑A34片劑;組2為給予空明膠膠囊的陰性對 照組;及組3為在手術(shù)之前30分鐘給予兩片含20-mg格拉匹綸制劑A34片劑。
[0213] 各組具有十只成年貓。使該等貓適應7天。將該等貓分為兩個15只貓序列，各序列 容許在兩天內(nèi)進行手術(shù)。就該序列而言，手術(shù)當天被視為第〇天。在進行手術(shù)程序之前，移走 一只來自各格拉匹綸治療組的貓。就該序列而言，在第-1/0天，在爪切除術(shù)前對所有動物給 予適宜的測試對象。在手術(shù)前所有動物接受某一劑量的布托啡諾。在第2天程序后，將所有 動物轉(zhuǎn)移至開放貓養(yǎng)殖地。受關(guān)注的研究參數(shù)包括恢復、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛得分、及臨床病理的統(tǒng) 計分析。
[0214] 總而言之，相較于安慰劑對照組，給予測試對象格拉匹綸是與減小的鎮(zhèn)痛得分(疼 痛減緩)相關(guān)聯(lián)而對鎮(zhèn)靜得分沒有明顯影響。兩個格拉匹綸治療動物組相較于安慰劑對照 組具有更少的疼痛干預。與組3相比時，組1治療療程與較少的疼痛干預相關(guān)聯(lián)。因此，手術(shù) 前一晚對貓給予格拉匹綸比在手術(shù)之前僅30分鐘對貓?zhí)峁┫嗤偭康母窭ゾ]更有效。 [0 215]實例10-評估在貓中喂食的劑量線性及效果(FPK-n-001)。
[0216] 如表14中所顯示將格拉匹綸摻合于賦形劑的混合物中并以膠囊經(jīng)口給予公貓及 母貓。將該等動物如表15中所示般分組。
[0217] 表14:用于本研究中的格拉匹綸制劑
[0218]
[0219] 表15:研究組。
[0220]
[0221] 給藥當天定義為第0天。在給藥后，評估動物的臨床癥狀。在給藥之前及在給藥之 后0.25、0.5、1、2、4、8、12、及24時采集血樣。處理該等血樣以獲得血清并分析格拉匹綸濃 度。沒有與測試對象相關(guān)的臨床癥狀。平均格拉匹綸藥物動力學結(jié)果下表16中。
[0222] 表 16.
[0223]
[0224] 雖然對于空腹貓而言母貓中的Cmax及AUC值比公貓更高，對于飽食貓而言母貓中的 Cmax及AUC更低，但是不存在性別差異。在對組1飽食貓給予單口服劑量的2mg/kg格拉匹綸膠 囊后，平均T max為1.33至1.65小時。平均最終半衰期為2.40至3.12小時。平均Cmax為327至 407ng/mL，及平均 AUC〇-~ 為 1070 至 1220hr*ng/mL。
[0225] 在對組2空腹貓給予單口服劑量的2mg/kg格拉匹綸膠囊之后，平均Tmax為1.01小 時。平均最終半衰期為1.47至2.16小時。平均(^為1100至16301^/11^，及平均41](：()-~為1970 至2850hr*ng/mL。在給予口服劑量的2mg/kg格拉匹綸膠囊后，對公貓及母貓而言，空腹貓中 的C max及AUC比飽食貓中的Cmax及AUC顯著更高(p〈0.05)。然而，Tmax及t 1/2沒有顯著差異。
[0226] 在對組3空腹貓給予單口服劑量的6mg/kg格拉匹綸膠囊后，平均Tmax為0.99至1.17 小時。平均最終壽命為2.79至4.98小時。平均C max為2970至3110ng/mL，及平均AUC〇-~為3750 至6350hr*ng/mL。
[0227] 在對組4空腹貓給予單口服劑量的10mg/kg格拉匹綸膠囊后，平均Tmax為0.728至 1.33小時。平均最終壽命為4.03至4.19小時。平均C max為4280至7130ng/mL，及平均AUC〇-~為 7580至10900hr*ng/mL。動物在空腹狀態(tài)中相較在飽食狀態(tài)中給藥時產(chǎn)生更大暴露量，如組 2 (空腹)比組1 (飽食)動物具有更大AUC及Cmax所證實。
[0228] 空腹動物組(組2至4)中的暴露量(AUC。一)是大致上劑量線性但低于成劑量比例。 以2(飽食及空腹）、6、及10mg/kg的劑量程度一次給予(經(jīng)口，透過膠囊)格拉匹綸給公貓及 母貓具有良好耐受性，沒有測試對象相關(guān)臨床癥狀。動物在空腹狀態(tài)中相較在飽食狀態(tài)中 給藥時產(chǎn)生顯著(P〈〇.〇5)更大的暴露量，如組2(空腹）比組1(飽食)動物具有更大AUC及C max 所證實。空腹動物組(組2至4)中的暴露量(AUC。#)是大致上劑量線性但低于成劑量比例。
[0229] 實例11-藉由平衡透析來評估格拉匹綸與貓血清蛋白質(zhì)的結(jié)合(FPK-12-002)
[0230] 使用快速平衡透析(RED)裝置對貓血清中200及1000ng/mL格拉匹綸濃度進行平衡 透析。在透析之后，貓血清中格拉匹綸的蛋白質(zhì)結(jié)合高。200及1000ng/mL下貓血清中的格拉 匹綸的結(jié)合百分比分別為95%及92%。在此等條件下，格拉匹綸濃度的改變對貓血清蛋白 質(zhì)結(jié)合沒有明顯影響。陽性對照化合物華法令(warfarin) (ΙΟμΜ)是99.2%與人血漿蛋白質(zhì) 結(jié)合。
[0231] 實例12-貓中格拉匹綸的藥物動力學(FPK-12-003)
[0232] 此受控的、非-GLP、實驗室研究包括兩個六只成年貓(每種性別三只）的治療組，總 計12只研究動物。所有貓進行8天的適應期。在第0天，對組1中的空腹動物經(jīng)口給予含20-mg 格拉匹綸片劑(制劑A34)而對組2中的空腹動物經(jīng)口給予含20-mg格拉匹綸片劑(制劑A29)。 采集血樣并處理獲得血清以用于藥物動力學(PK)分析。給藥4小時后，對所有貓?zhí)峁┦澄铩?在第1天的PK樣品收集后，將所有動物放到開放貓養(yǎng)殖地。本研究所關(guān)注的變數(shù)為血清中的 PK曲線。對所有動物成功地給予指定的格拉匹綸測試對象制劑。在研究中未觀察到一般健 康狀態(tài)異常。成功地測定格拉匹綸血清濃度以確定PK曲線，如表17中所顯示。
[0233] 表17.
[0234]
[0235] -般而言，在研究中未觀察到一般健康狀態(tài)異常。就A29及A34制劑而言，母貓比公 貓顯示更大全身暴露量。在A29及A34制劑之間，公貓顯示相似的全身暴露量。接受A34制劑 中的格拉匹綸的母貓顯示相較給予A29制劑的母貓更大的全身格拉匹綸暴露量。所有母貓 接受比公貓更大的mg/kg劑量;然而，在針對給予的劑量(mg/kg)進行調(diào)整時，母貓持續(xù)具有 比公貓更大的全身格拉匹綸暴露量。
[0236] 實例13-貓中格拉匹綸的藥物動力學(FPK-13-004)
[0237] 此受控的、非-GLP、實驗室研究使用三個治療組:組1為以2.5mg/動物給予格拉匹 綸;組2為以5mg/動物給予格拉匹綸;及組3為以10mg/動物給予格拉匹綸。在第0天給予各劑 量一次。采集血樣并處理獲得血清以用于藥物動力學(PK)分析。在給藥后4小時，對所有貓 提供食物。在第1天的PK樣品采集后，將所有動物放到開放貓養(yǎng)殖地。
[0238]格拉匹綸的平均藥物動力學參數(shù)呈現(xiàn)于下表18中。各給藥組中公貓及母貓之間的 藥物動力學參數(shù)相似，及因此藉由組合所有動物的數(shù)據(jù)來確定平均值。
[0239]表18-藥物動力學數(shù)據(jù)。
[0240]
[0241] 各組之間的平均W直相似，范圍在1.13至1.50小時。0.5及l(fā)mg/kg劑量之間的消 除半衰期值相似(分別為1.58及1.13小時）及對于2mg/kg給藥而言略為增加（3.44小時）。 Cmax的增加約成劑量比例，及AUClast值的增加略大于成劑量比例。就從0.5至2mg/kg的4倍劑 量增加而言，C max最大4.18倍，及AUClast值增加5.06倍?？傃灾瑪?shù)據(jù)指示2mg/kg劑量在提供 貓格拉匹綸中最有效。
[0242] 實例14-貓中格拉匹綸的安全性及毒理動力學特性。
[0243] 本研究的目標是評估格拉匹綸的貓安全性及毒理動力學特性。隨機分配24只家養(yǎng) 短毛貓以每天一次接受安慰劑或在膠囊制劑中的3、9、或15mg/kg格拉匹綸(每組3只公貓及 3只母貓）28天。所有貓按照協(xié)議接受其指定藥療。每天觀察食物攝入及行為，每周量測體 重，及在第-7、第14、及第25天進行血液臨床病理分析，及在第-7、及第25天進行尿分析。在 第0及第27天給藥后獲得用于毒理動力學分析的是列血樣。在第28天遵循人道安樂死進行 全面尸體剖驗及組織病理評估。
[0244] 格拉匹綸具良好耐受性，及28天當中在高達15mg/kg的日劑量下沒有看到不良效 應。在整個研究中，所有動物均顯示正常。格拉匹綸并未引起死亡或?qū)w重、食物攝入、臨床 病理、器官重量、肉眼病理學、或組織病理學的藥物相關(guān)效應。
[0245] 格拉匹綸快速達到峰值血清濃度及在整個研究中維持實質(zhì)程度。格拉匹綸暴露量 隨劑量改變，但9mg/kg及15mg/kg組顯示相似的平均AUCi ast值。到第27天，最大格拉匹綸血 清濃度在683ng/mL至4950ng/mL的范圍內(nèi)，且此等濃度在給藥后1至4小時達到。第27天的平 均半衰期在約3至約14小時的范圍內(nèi)，其中中值為約5至約6小時。
[0246] 在以高達4950ng/mL的血清暴露量提供28天時，膠囊制劑中的格拉匹綸具良好耐 受性。
[0247] 實例15-狗中格拉匹綸的進一步藥物動力學研究。
[0248] 本研究的目標是確定及比較單經(jīng)口給予6mg/kg及50mg/kg的標稱劑量的調(diào)味片劑 制劑及甲基纖維素懸浮制劑后米格魯犬中格拉匹綸的藥物動力學參數(shù)。就本研究而言，基 于格拉匹給的標稱劑量(組3A/B中6mg/kg或組4A/B中50mg/kg)而將16只米格魯犬(每種性 別每種劑量兩只）分為兩組。使用如下表19中所顯示的交叉設計在研究第0天及第15天對各 組提供含于片劑或含于甲基纖維素制劑中的適宜口服劑量。采集血樣并制備血清，冷凍，及 分析格拉匹綸濃度。
[0249] 該載劑為在水中的0.5%甲基纖維素(400厘泊）。將約一半體積的蒸餾水加熱至約 40至50°C。稱重甲基纖維素以提供0.5% (w/v)的最終濃度，及在攪拌下溶解于經(jīng)加熱的蒸 餾水中。使具有甲基纖維素溶液的燒瓶立刻冷卻。將剩余蒸餾水添加至該燒瓶中以調(diào)整體 積。攪拌該最終溶液最少30分鐘。
[0250] 為制備在該載劑中的1.2-mg/mL及10-mg/mL格拉匹綸懸浮液，將適宜量的格拉匹 綸添加至裝納0.5%水性甲基纖維素的校準燒杯，及利用渦旋進行混合。使用具有少量附著 防泡沫劑的Poly tron?混合器均質(zhì)化該懸浮液。新增攪拌棒至該燒杯，及攪拌該懸浮液約5 分鐘。暫時移走攪拌棒以調(diào)整體積，及再攪拌該懸浮液5分鐘，接著將其轉(zhuǎn)移至包覆箱片的 經(jīng)標記琥珀色計量容器或玻璃燒杯。
[0251] 在給藥的每一天，新制給藥懸浮液。在兩個給藥日達到介于裝納500-mg懸浮液的 容器的75%與100%深度之間的渦旋深度。足以產(chǎn)生出該深度的渦旋的攪拌可獲得均質(zhì)混 合物，如所有制劑樣品具有93 %至100 %標稱濃度所顯示。在校正之前將劑量制劑樣品轉(zhuǎn)移 至動物室及在給予各組第一動物之前及在給予各組最后一只動物之前立刻采集（同時攪拌 該等制劑）。此等步驟保護防止在自制劑實驗室轉(zhuǎn)移至動物室期間500-mg懸浮液沉淀。
[0252] 表19-組分配及劑量程度。
[0253]
[0254] ~在兩天給予所有動物之后，仔細地給藥后檢查強飼管。在任何強飼管中均未觀察 到顯著量的測試對象。死亡率為零。注意到糞便異常的發(fā)生率略為增加及視為與格拉匹綸 暴露量有關(guān)。
[0255] 于60-mg劑量下的第0天的Tmax對于片劑為1.0或2.0小時及對于懸浮液為1.0小時。 經(jīng)組合的兩種性別的平均Cmax對于60-mg片劑為5,330ng/mL及對于60-mg懸浮液為4,050ng/ mL。經(jīng)組合的兩種性別的平均AUCiast對于60-mg片劑為19,600hr*ng/mL及對于60-mg懸浮液 為14，500hr*ng/mL。
[0256] 于500-mg劑量下的第0天的Tmax對于片劑為1.0、2.0或4.0小時及對于懸浮液為 0.5、1.0或2.0小時。經(jīng)組合的兩種性別的平均Cmax對于500-mg片劑為96，100ng/mL及對于 500-mg懸浮液為76,800ng/mL。經(jīng)組合的兩種性別的平均AUCi ast對于500-mg片劑為455， 000hr*ng/mL 及對于 500-mg 懸浮液為 293，000hr*ng/mL。
[0257] 于60-mg劑量下的第15天的Tmax對于片劑為1.0或2.0小時及對于懸浮液為1.0小 時。經(jīng)組合的兩種性別的平均Cmax對于60-mg片劑為6，110ng/mL及對于60-mg懸浮液為3， 810ng/mL。經(jīng)組合的兩種性別的平均AUCi ast對于60-mg片劑為17,400hr*ng/mL及對于60-mg 懸浮液為 12，500hr*ng/mL。
[0258] 于500-mg劑量下的第15天的Tmax對于片劑為1.0或2.0小時及對于懸浮液為1.0小 時。經(jīng)組合的兩種性別的平均Cmax對于500-mg片劑為101，000ng/mL及對于500-mg懸浮液為 74,200ng/mL。經(jīng)組合的兩種性別的平均AUCiast對于500-mg片劑為430,000hr*ng/mL及對于 500-mg 懸浮液為 209，000hr*ng/mL。
[0259] 在500-mg劑量下的Tmax、Cmax、及AUCiast比在60-mg劑量下高。在第0及第15天，對于 給定劑量而言，Cmax及AUClast值相似。在兩種劑量下片劑與懸浮液之間的藥物動力學參數(shù)存 在差異，在片劑制劑中相對在懸浮液制劑中暴露量(AUCi ast)更大。AN0VA指示對于片劑相對 懸浮液制劑而言，在60-mg劑量下的Cmax及AUCi ast具有顯著差異(p彡0.05)，及在500-mg劑量 下的TmajAUCiast具有顯著差異(p彡0.05或p彡0.01)。在衍生自給藥頭11分鐘嘔吐的動物 的數(shù)據(jù)的存在及不存在下，產(chǎn)生統(tǒng)計差異?？傃灾?00-mg懸浮液的AUCi ast變異是數(shù)在第0 天為53.7% (不包括衍生自嘔吐動物的藥物動力學數(shù)據(jù))及在第15天為28.7%。
[0260]因此，結(jié)果顯示片劑制劑比懸浮液具有更大暴露量(AUC)。在當自該分析包括及排 除嘔吐的動物時，片劑及懸浮液的AUC之間的差異在60mg及500mg具有系統(tǒng)學顯著性。在兩 種試驗中兩種劑量程度的相對生物利用率比值(片劑/懸浮液)始終大于100,此表示片劑生 物利用率大于懸浮液生物利用率。不論是否在該分析包括或排除嘔吐的動物，該相對生物 可利用率比值仍維持大于100的差異性。
【主權(quán)項】
1. 一種在需要的非人類動物中治療疼痛或炎癥的方法，包括給予非人類動物包含治療 有效量的格拉匹綸的藥物組合物。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物經(jīng)口給予。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述給予在0.4至3.4小時的Tmax時實現(xiàn) 375ng/mL 至 10000ng/mL 的格拉匹纟侖 Cmax。4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述給予實現(xiàn)750ng/mL至4000ng/mL的格拉 匹綸Cmax。5. 如權(quán)利要求4所述方法，其特征在于，所述給予實現(xiàn)1300ng/mL至4000ng/mL的格拉匹 ?侖 Cmaxo6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述給予在0.7至1.7小時的Tmax時實現(xiàn)格拉 匹綸Cmax。7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述給予在0.5至1.0小時的Tmax時實現(xiàn)格拉 匹綸Cmax。8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述該藥物組合物進一步包含1 %至30%的 矯味劑（占該總組合物的w/w)。9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包含5%至15%的矯味劑（占 該總組合物的w/w)。10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述格拉匹綸以每天每公斤該非人類動物 體重1至1 Omg的劑量率給予。11. 如權(quán)利要求10所述的方法途，其特征在于，所述格拉匹綸以每天每公斤該非人類動 物體重2至4mg/的劑量率給予。12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物每天給予至少一次。13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物每天給予至少兩次。14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物給予6天至9個月。15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物給予9至21天。16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物給予12至14天。17. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述非人類動物為陪伴動物。18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述陪伴動物為狗、貓、或馬。19. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物制劑以每天每公斤該非人類動物 體重2至4mg的劑量率每天一次地給予9至21天。20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述給予在0.7至1.7小時的Tmax時實現(xiàn) 750ng/mL 至4000ng/mL 的格拉匹纟侖 Cmax。21. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物制劑以每天每公斤該非人類動物 體重2至4mg的劑量率每天兩次地給予9至21天。22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述給予在0.7至1.7小時的Tmax時實現(xiàn) 750ng/mL 至4000ng/mL 的格拉匹纟侖 Cmax。23. 如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述給予在對該非人類動物進行手術(shù)前約 10小時至約18小時進行。24. -種用于為有需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的藥物組合物，其包含： 治療有效量的格拉匹綸;及 賦形劑。25. 如權(quán)利要求24的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包含一種或多種選自以下的 物質(zhì)：乳糖、淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、共聚維酮、表面活性劑、 泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉。26. 如權(quán)利要求25的藥物組合物，其包含： 5至15%格拉匹纟侖（占該總組合物的w/w); 20至80%乳糖（占該總組合物的w/w); 15至80%微晶纖維素（占該總組合物的w/w); 1至10%淀粉輕乙酸鈉（占該總組合物的w/w); 1至10%共聚維酮（占該總組合物的w/w); 0.5至3%硬脂酸鎂（占該總組合物的w/w); 0.5至4%表面活性劑（占該總組合物的w/w);及 0.1至1 %膠態(tài)二氧化硅（占該總組合物的w/w)。27. 如權(quán)利要求24的藥物組合物，其進一步包含1 %至30 %的矯味劑（占該總組合物的 w/w) 〇28. 如權(quán)利要求24的藥物組合物，其包含5 %至15 %的矯味劑（占該總組合物的w/w)。29. 如權(quán)利要求24的藥物組合物，其是經(jīng)調(diào)配用于經(jīng)口給予。30. 如權(quán)利要求24的藥物組合物，當給予該非人類動物時，在0.4至3.4小時的Tmax時實 現(xiàn)375ng/mL至10000ng/mL的格拉匹纟侖Cmax。31. 如權(quán)利要求30的藥物組合物，當給予該非人類動物時，實現(xiàn)750ng/mL至4000ng/mL 的格拉匹綸Cmax。32. 如權(quán)利要求31的藥物組合物，當給予該非人類動物時，實現(xiàn)1300ng/mL至4000ng/mL 的格拉匹綸Cmax。33. 如權(quán)利要求30的藥物組合物，當給予該非人類動物時，在0.7至1.7小時的Tmax時實 現(xiàn)格拉匹綸Cm ax。34. 如權(quán)利要求30的藥物組合物，當給予該非人類動物時，在0.5至1.0小時的Tmax時實 現(xiàn)格拉匹綸Cm ax。35. 如權(quán)利要求24的藥物組合物，當給予非人類動物時，提供每天每公斤該非人類動物 體重1至1 〇mg的格拉匹綸的劑量率。36. 如權(quán)利要求35的藥物組合物，當給予非人類動物時，提供每天每公斤該非人類動物 體重2至4mg的格拉匹綸的劑量率。37. 如權(quán)利要求24的藥物組合物，其特征在于，所述非人類動物為陪伴動物。38. 如權(quán)利要求37的藥物組合物，其特征在于，所述陪伴動物為狗、貓、或馬。39. -種用于為有需要的非人類動物治療疼痛或炎癥的方法，包括口服給予非人類動 物包含治療有效量的格拉匹綸的藥物組合物， 其中，所述給予在給予后4小時內(nèi)實現(xiàn)675ng/mL至5000ng/mL的格拉匹給Cmax且半衰期 少于14小時。40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，在給予后1小時內(nèi)實現(xiàn)Cmax。41.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述藥物制劑以每天每公斤該非人類動物 體重3至15mg的劑量率每天一次給予28天。
【文檔編號】A61K31/437GK105939713SQ201580006168
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年3月5日
【發(fā)明人】L·勞舍爾-德爾拉, T·紐博爾德, G·德瓦拉杰, A·白石
【申請人】阿萊塔納治療學股份有限公司