一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑，按重量份計(jì)，包括20～100份西尼地平、2～10份米諾地爾、以及10～1000份藥物載體，所述西尼地平與米諾地爾作為藥物成分與藥物載體混合構(gòu)成復(fù)方制劑。本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的西尼地平與RAS抑制劑的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來(lái)舒張壓的下降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除AngII的縮血管效應(yīng)，同時(shí)也解除了二者的病理性血管增殖效應(yīng)，針對(duì)了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限度的降低收縮壓作用，同時(shí)帶來(lái)降低舒張壓的效果。
【專利說(shuō)明】
一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物復(fù)方制劑領(lǐng)域，具體是指一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 自從1995年Stern提出"共同土壤"學(xué)說(shuō)以來(lái)，人們對(duì)高血壓、冠心病、肥胖、2型糖 尿病、血脂紊亂等疾病的發(fā)病原因有了更加深刻的認(rèn)識(shí)，從本質(zhì)上講，這些疾病都是一個(gè)共 同病理基礎(chǔ)上成長(zhǎng)出來(lái)的不同的表現(xiàn)而已。在治療上，這些疾病有共同的治療措施和藥物。 目前，除了高血壓病(原發(fā)性高血壓）以外，需要控制血壓的疾病的發(fā)病率正在增多，如2型 糖尿病、慢性腎病、冠心病、腦卒中等，其中心腦血管病已經(jīng)成為第一位的死亡原因?？刂蒲?壓對(duì)于這些疾病的治療具有重要意義，是共同的治療措施。
[0003] 目前，治療高血壓的藥物主要有以下幾類：
[0004] 1、抑制血管收縮：腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑(包括ACEI和ARB)^詰抗 劑、血管擴(kuò)張劑
[0005] 2、抑制心肌收縮:β受體阻滯劑。
[0006] 3、減少血容量:利尿劑。
[0007] 其中應(yīng)用最廣泛的是RAS抑制劑，因具有阻斷血管緊張素 II (AngII)的作用而產(chǎn)生 血管擴(kuò)張，達(dá)到降壓目的，尤其是對(duì)收縮壓具有更大的降壓效果。降低收縮壓對(duì)于防止心肌 梗死和腦出血比降低舒張壓具有更大的意義。但是并非所有的高收縮壓型高血壓都可以通 過(guò)RAS抑制劑的使用達(dá)到治療目的，因?yàn)橐鹧苁湛s的因素不只AngII，內(nèi)皮素具有更強(qiáng) 的致高收縮壓型高血壓的能力。
[0008] 內(nèi)皮素(ET)是1988年才發(fā)現(xiàn)的一種迄今為止最強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)，其縮血管效應(yīng) 是AngII的10倍，是高血壓重要的神經(jīng)體液病因。
[0009] 西尼地平作為一類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有抗血管收縮作用而降壓，降壓效果體 現(xiàn)在降低收縮壓上，同時(shí)，西尼地平口服制劑是國(guó)家醫(yī)保乙類藥物，作為一類新的非肽類內(nèi) 皮素受體拮抗劑，廣泛用于動(dòng)脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病 性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細(xì)胞和血小板減少，亦可用于偏頭痛、 血管性頭痛的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑。
[0011] 本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制 劑，按重量份計(jì)，包括20~100份西尼地平、2~10份米諾地爾、以及10~1000份藥物載體，所 述西尼地平與米諾地爾作為藥物成分與藥物載體混合構(gòu)成復(fù)方制劑。
[0012] 為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，按重量份計(jì)，所述藥物載體為100~120惰性固 體或160~1000份惰性液體。
[0013] 為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶 劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合物。賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑 劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠、 聚乙二醇等。
[0014] 為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述惰性液體為稀釋劑、濕潤(rùn)劑、添加劑中的 一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。
[0015] 為了更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述復(fù)方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、 混懸劑和糖漿劑。一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑，按重量份計(jì)主要由西尼地平20 ~400份和米諾地爾2~40份的混合物為藥用成份構(gòu)成。
[0016] 本發(fā)明的抗高血壓藥復(fù)方制劑可按照工業(yè)上已知的方法制備，即通過(guò)將西尼地平 和RAS抑制劑與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻和而得。可以制成適合口服的復(fù)方制劑， 適合口服的復(fù)方制劑的劑型可以是片劑、粒劑、膠囊劑、混懸劑、糖漿劑。其中片劑、粒劑、膠 囊劑可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑(例如糊精）、崩解 劑(例如吐溫-80)、潤(rùn)滑劑(例如50%乙醇）、硬脂酸鎂等。其中混懸劑、糖漿劑也可以含有制 工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸餾水、乙醇、聚乙二醇、甘油等）、常用 的添加劑(例如助懸液、防腐劑、矯味劑等）。片劑、粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備。膠囊 可將化合物的適當(dāng)混合物填入軟或硬的明膠膠囊種而制得?；鞈覄┖吞菨{劑可將化合物的 適當(dāng)混合物加入摻有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述稀釋劑最好為蒸餾水， 助懸劑最好為西黃蓍膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好加入矯味劑，矯味劑為 蔗糖。
[0017] 西尼地平的藥理：
[0018] 本品為米諾地爾為直接擴(kuò)血管藥，其降壓作用較肼屈嗪強(qiáng)而持久。主要通過(guò)舒張 小動(dòng)脈平滑肌，降低外周血管阻力，使血壓下降。周圍血管阻力減低后引起反射性心率加 快，心排血量增加。降壓后腎素活性增高，可致水鈉潴留。米諾地爾不干擾血管運(yùn)動(dòng)反射，故 不發(fā)生直立性低血壓。
[0019] 西尼地平的毒理：
[0020] 急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：一級(jí)昆明種小鼠口服LD50為:3580.1 ± 251.7mg/kg，可信 限為95%。長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表明：通過(guò)對(duì)健康成年雄性狗隔日靜注西尼地平300mg(連續(xù) 30次）的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明西尼地平毒性較小，可供臨床使用。生殖毒性研究表明：經(jīng) 過(guò)對(duì)Wistar種大鼠以腹腔注射和灌胃兩種途徑實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)明顯的胚胎毒作用和致畸效應(yīng)，表 明該藥在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究結(jié)果表明：通過(guò)對(duì)西尼地平對(duì)鼠傷 寒沙門氏菌TA98、TA100的誘變作用，西尼地平骨髓微核試驗(yàn)和西尼地平對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞染 色體畸變的影響試驗(yàn)，表明本品無(wú)致癌性。
[0021] 西尼地平的藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收良好，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間約lh，降壓作用約 1.5h起效，2~3h達(dá)高峰，可持續(xù)75h。主要在肝臟代謝，經(jīng)腎排出。消除半衰期約4h。
[0022] 小鼠口服半數(shù)致死量(LD50)為3 · 2g/kg。大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續(xù) 給藥3個(gè)月，血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均屬正常，主要臟器病理組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn) 藥物引起的病理變化。
[0023]米諾地爾是一種高組織親和力的ACEIl。藥理（1)降壓:本品在肝內(nèi)水解為苯那普 利拉，成為一種競(jìng)爭(zhēng)性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，阻止血管緊張素 I轉(zhuǎn)換為血管緊張素 II，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激肽的降 解，也使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用。（2)減低心臟負(fù)荷:本品擴(kuò)張動(dòng)脈與靜脈，降低周圍 血管阻力或心臟后負(fù)荷，降低肺毛細(xì)血管嵌壓或心臟前負(fù)荷，也降低肺血管阻力，從而改善 心排血量，使運(yùn)動(dòng)耐量和時(shí)間延長(zhǎng)。2.毒理大鼠和小鼠持續(xù)口服苯那普利2年，劑量為每天 15Omg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品有致癌性。（該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類最大用量的110倍;按mg/m 2 計(jì)算，為人類最大用量的18倍和9倍）。不論在細(xì)菌試驗(yàn)中，還是在體外培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞 試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利，劑量為每天50-150mg/kg，未發(fā) 現(xiàn)本品影響生殖能力。（該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類最大用量的37~375倍;按mg/m 2計(jì)算， 為人類最大用量的6~60倍）。
[0024]由于RAS抑制劑可阻斷血管緊張素 II (AngII)的縮血管作用，但不能阻斷ET的縮血 管作用；西尼地平可阻斷ET的升血壓作用而降壓，但不能拮抗AngII的縮血管效應(yīng)，因此需 要聯(lián)合用藥才能更好地控制血壓，尤其是收縮壓。但至今未見(jiàn)有西尼地平和其他降壓藥的 復(fù)方制劑。
[0025] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的西尼地 平與RAS抑制劑的復(fù)方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當(dāng)然必然帶來(lái)舒張壓的下 降。它既能解除ET的縮血管效應(yīng)，也能解除AngII的縮血管效應(yīng)，同時(shí)也解除了二者的病理 性血管增殖效應(yīng)，針對(duì)了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限 度的降低收縮壓作用，同時(shí)帶來(lái)降低舒張壓的效果。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 [0027] 實(shí)施例1:
[0028]本實(shí)施例的復(fù)方口服制劑采用制藥工業(yè)已知方法制備，各組分具體用量參見(jiàn)下 表：

[0031]采用西尼地平與米諾地爾兩種口服藥物同時(shí)混合服用進(jìn)行的治療效果表明，使用 西尼地平和米諾地爾的效果均優(yōu)于單用一種藥物，從而為研制兩種藥物合理伍用的復(fù)方制 劑奠定了基礎(chǔ)。
[0032] 實(shí)施例2:
[0033]高血壓大鼠模型的治療效果驗(yàn)證：
[0034]目的：觀察西尼地平聯(lián)合米諾地爾的不同配比的復(fù)方制劑對(duì)D0CA(醋酸去氧皮質(zhì) 酮)高血壓大鼠血壓(BP)的影響，以探討復(fù)方中不同劑量搭配下的降壓作用。
[0035] 方法:SD大鼠96只，體重180~190g。于無(wú)菌狀態(tài)下切除右側(cè)腎臟后，每周二次給 予DOCA 5mg/只，sc，并飼以1%氯化鈉溶液；隨機(jī)分為12組，每組8只，具體分組和處置情況 如表一O
[0036] 表一動(dòng)物分組及藥物配方、給藥方法

[0039] 給藥方法：復(fù)方組藥物用水稀釋成稀糊狀，每日灌胃給藥，P〇，qd(口服，一天一 次）；連續(xù)5周
[0040] 結(jié)果：5周后，測(cè)定各組動(dòng)物的血壓，各組動(dòng)物血壓平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表二、表 三，取P<0.05為有顯著差異;取P<0.01為有極顯著性差異。
[0041 ]表二各組動(dòng)物收縮壓的平均值及統(tǒng)計(jì)結(jié)果

[0045] 注：同模型組比較，aP<0.05;AP<0.01
[0046] 同西尼地平組比較，jP<0.05;￥<0.01
[0047] 同米諾地爾組比較，kP<0.05;KP<0.01
[0048] 同復(fù)方一組比較，bP<0.05;BP<0.01
[0049] 同復(fù)方二組比較，cP<0.05;gP<0.01
[0050] 同復(fù)方三組比較，dP<0.05;DP<0.01 [0051 ]同復(fù)方四組比較，eP<0.05;EP<0.01
[0052] 同復(fù)方五組比較，fP<0.05;FP<0.01
[0053] 同復(fù)方六組比較，gP<0.05;GP<0.01
[0054] 同復(fù)方七組比較><0·05;ηΡ<0·01
[0055] 同復(fù)方八組比較，中<0.05;屮<0.01
[0056]表二及表三中，各數(shù)據(jù)后有A或a標(biāo)示的，標(biāo)明該組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相 比較的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，A表明該組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比較P<0.01，a表明該組實(shí) 驗(yàn)數(shù)據(jù)與模型組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比較P<〇.〇5;B~K、b~k標(biāo)示的意義以此類推。
[0057]根據(jù)表二及表三的結(jié)果可見(jiàn)：
[0058] 1、當(dāng)復(fù)方中西尼地平或米諾地爾其中的一個(gè)藥量固定時(shí)，隨著另一個(gè)藥給藥劑量 的上升，降壓效果越好，無(wú)論是舒張壓或收縮壓都是如此(p<0.05或P<0.01);
[0059] 2、當(dāng)復(fù)方中的一個(gè)成分的劑量與單用該藥的劑量相同時(shí)，復(fù)方的降壓效果總是大 于單藥的降壓效果，尤其是隨著復(fù)方中另一成分用量增大時(shí)(p<0.05或P<0.01)。
[0060] 3、當(dāng)復(fù)方中兩個(gè)藥物均取單藥劑量的半量時(shí)(復(fù)方五組），其降壓效果優(yōu)于其中任 一單一成分全量時(shí)的降壓效果(西尼地平組或米諾地爾組，P<〇. 01)
[0061] 4、復(fù)方對(duì)舒張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個(gè)成分的降壓效果之和，計(jì)算如 下：
[0062] 模型組-復(fù)方九組=135 · 8-67 · 6(mmhg) =68 · 2mmhg>
[0063] (模型組-西尼地平組）+ (模型組-米諾地爾組）=(135.8-117.6)1111111^+(135.8- 100.2)mmhg= =53.8mmhg
[0064] 不良反應(yīng)觀察：各組動(dòng)物均未見(jiàn)死亡，給藥組與模型組比較未見(jiàn)明顯的動(dòng)物行為 差異，動(dòng)物處死后各主要臟器如心、肝、腎、腦、脾、肺、睪丸、大小腸、胃等均未見(jiàn)出血、炎變 等急性病理學(xué)改變，也未見(jiàn)其他病理學(xué)上的差異，也未觀察到明顯的副作用。
[0065] 結(jié)論：
[0066] 當(dāng)復(fù)方中西尼地平或米諾地爾其中的一個(gè)藥量固定時(shí)，隨著另一個(gè)藥給藥劑量的 上升，降壓效果越好，無(wú)論是舒張壓或收縮壓都是如此;當(dāng)西尼地平采用最大劑量而米諾地 爾采用最低劑量的復(fù)方(復(fù)方七組）的降壓效果要弱于西尼地平采用最低劑量而米諾地爾 采用最大劑量的復(fù)方(復(fù)方三組），表明阿米諾地爾在復(fù)方中起到更大的降壓作用；當(dāng)西尼 地平取最大量時(shí)，隨著米諾地爾的劑量增加(復(fù)方七、八、九組），降壓效果增加，直到西尼地 平和米諾地爾均取到最大劑量時(shí)(復(fù)方九組），降壓效果最好。反之亦然。綜合而言，本復(fù)方 對(duì)舒張壓的最大降壓效應(yīng)大于復(fù)方中兩個(gè)成分的降壓效果之和。
[0067] 由此可見(jiàn)，無(wú)論是西尼地平還是米諾地爾，二者形成的復(fù)方可以達(dá)到更大的降壓 效果，優(yōu)于各自的單方制劑;而且復(fù)方制劑其不會(huì)帶來(lái)額外的副作用或不良反應(yīng)，也不會(huì)帶 來(lái)副作用和不良反應(yīng)上的不同。表明西尼地平和米諾地爾形成的復(fù)方制劑不僅具有更大的 降壓作用，而且在使用上是安全的。
[0068] 如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑，其特征在于，按重量份計(jì)，包括20~IOO份 西尼地平、2~10份米諾地爾、以及10~1000份藥物載體，所述西尼地平與米諾地爾作為藥 物成分與藥物載體混合構(gòu)成復(fù)方制劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑，其特征在于，按重量 份計(jì)，所述藥物載體為1 〇〇~120惰性固體或160~1000份惰性液體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰 性固體為賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例 構(gòu)成的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑，其特征在于，所述惰 性液體為稀釋劑、濕潤(rùn)劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的一種有效安全降低血壓的藥物復(fù)方制劑，其特征在 于，所述復(fù)方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、粒劑、混懸劑和糖漿劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK105943539SQ201610349490
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】楊素坤
【申請(qǐng)人】成都市斯貝佳科技有限公司