一種羅替戈汀長效水性混懸型注射劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種主成分為羅替戈汀的長效水性混懸型注射劑。該制劑通過肌肉注射或者皮下注射的方式讓羅替戈汀于體內(nèi)形成藥物庫存從而緩慢釋放，達(dá)到長效的效果，該效果能夠維持14天或更長的時間。本發(fā)明涉及的混懸注射劑不使用緩釋輔料，通過控制藥物平均粒徑實(shí)現(xiàn)緩慢及平穩(wěn)地釋放。這種方式可以有效地提高羅替戈汀的含量，使羅替戈汀的藥效能夠最大程度地延長。本發(fā)明同時提供該制劑的制備方法。
【專利說明】一種羅替戈訂長效水性混懸型注射劑 技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種主成分為羅替戈汀的長效水性混懸型注射劑及其制備方法。 【背景技術(shù)】 羅替戈汀是一種多巴胺受體激動劑，可用于治療早期和進(jìn)展期的帕金森病，其英文名 為Rotigotine，結(jié)構(gòu)如下：
羅替戈汀由于口服生物利用度極低，因此不適合制備成口服制劑，目前已上市的羅替 戈汀制劑為透皮貼劑(商品名為NcuptxA)。由于羅替戈汀的半衰期較短(僅為幾個小時）， 因此其透皮制劑需要頻繁給藥，無法有效地解決病人順從性的問題。 將羅替戈汀制備成庫存型的注射劑可以使藥物在人體內(nèi)長期保持平穩(wěn)的血藥濃度，這 個劑型由于不需要頻繁給藥因此也是改善病人順從性的有效方法。專利CN1531428A公開了 一種羅替戈汀的庫存型注射劑，該制劑的特點(diǎn)為將羅替戈汀的低脂溶性的藥用鹽混合于油 性溶液中制成長效的注射劑型，因此該劑型為油性懸浮劑。該專利沒有對該油性懸浮液的 具體成分進(jìn)行公開，也沒有包含該羅替戈汀藥用鹽的具體粒徑及其粒徑控制工藝等對其緩 釋效果產(chǎn)生重要影響的內(nèi)容。
[0004] 專利CN1762495A公開了一種包含多巴胺受體類藥物的庫存型制劑，這些多巴胺受 體類藥物包括羅替戈汀的衍生物及其藥用鹽。該專利的劑型涉及注射用微球、注射用凝膠 及植入劑。這個專利涉及的制劑包含較大比例的藥用聚合物輔料，這些藥用聚合物用于控 制藥物釋放，該專利涉及的制劑中藥用輔料和有效藥物的比例超過1:1。庫存型長效注射劑 一般通過在肌肉或者皮下注射較大劑量的藥物來維持長期的藥效，而這些注射方式?jīng)Q定了 制劑的注射容量較低(一般小于5ml)，因此長效注射劑必須在有限的注射容量的前提下盡 量提高載藥量。然而，利用高分子緩釋輔料實(shí)現(xiàn)緩釋效果的長效注射劑(包括微丸注射劑 及凝膠注射劑等劑型）由于處方中包含了較大比例的高分子輔料，因此這樣的劑型（比如專 利CN1762495A所描述的劑型)必須以大幅度減小制劑中的有效藥物作為代價。此外，高含量 的高分子輔料也會加重人體的代謝負(fù)擔(dān)。這是該類型的長效制劑的最大缺點(diǎn)之一。
[0005] 為了解決上述問題，本專利提供一種創(chuàng)新的以水性溶液為載體的長效混懸型注射 劑。本發(fā)明的長效注射劑使用的有效藥物是羅替戈汀而不是其藥用鹽，該劑型利用羅替戈 汀極低的水溶性將其制備成分散于水性載體的混懸液;該混懸液可以通過肌肉或者皮下注 射的方式給藥，釋放出濃度達(dá)到有效治療水平的藥物，該效果可以維持至14天或者更長的 時間。本發(fā)明的長效制劑的緩釋效果可以通過控制羅替戈汀的粒徑及載藥量實(shí)現(xiàn)，不依賴 于高分子聚合物輔料，因此本發(fā)明的制劑可以最大限度地提高載藥量，從而減少注射容量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種用于肌肉或者皮下注射的羅替戈汀長效水性庫存型注射劑。水 性注射劑是指該注射劑以水溶液作為注射用的載體，庫存型是指該注射劑的有效物質(zhì)在注 射后于體內(nèi)形成藥物庫存。本發(fā)明的藥物庫存為羅替戈汀顆粒，這個庫存釋放出濃度達(dá)到 有效治療水平的藥物，該效果能夠維持14天或者更長的時間。
[0007] 本發(fā)明涉及的羅替戈汀長效注射劑在注射時為混懸液，該混懸液可通過兩種方式 取得：（1)以液體混懸液的形式保存；以這個形式保存的制劑可以直接用于注射給藥；（2)以 干燥粉末和稀釋液兩部分分別保存，注射給藥時兩部分混合形成混懸液。
[0008] 本發(fā)明的羅替戈汀長效注射劑，除了包含有效物質(zhì)羅替戈汀外，還可以包含以下 的輔料： 1) 一種或者一種以上的表面穩(wěn)定劑 2) -種或者一種以上的助懸劑 3) -種或者一種以上的pH調(diào)節(jié)劑 4) 一種或者一種以上滲透壓調(diào)節(jié)劑 5) -種或者一種以上的螯合劑 6) -種或者一種的抗氧化劑或者防腐劑 其中的助懸劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、螯合劑、抗氧化劑或者防腐劑可選擇性添加， 因此也可以不添加，本專利對這些輔料的選擇不加以限制。
[0009] 本發(fā)明的長效注射劑不包含緩釋輔料，因此藥物釋放最主要的影響因素為有效物 質(zhì)的顆粒大小。該制劑的有效物質(zhì)顆粒的大小可以通過多種方法進(jìn)行控制，一方面，可以通 過由上至下(Top-down)的顆粒粒徑控制方法實(shí)現(xiàn)，這些方法包括濕法研磨、高壓均質(zhì)(High Pressure Homogenization)、微射流均質(zhì)（Microf luidization)、氣流粉碎及球磨法等。另 一方面，可以通過由下至上(Bo ttom-up)的方法實(shí)現(xiàn)，如通過控制原料藥結(jié)晶工藝中的參數(shù) 獲得符合粒徑要求的顆粒。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過由下至上的方法雖然可以獲得符合粒徑要求的 顆粒，但是存在重復(fù)性差的問題，不同批次顆粒粒徑數(shù)值相差較大，很難達(dá)到良好的可控 性。而由上至下的工藝重復(fù)性及可控性均較好。因此本發(fā)明涉及的制備方法為由上之下的 方法。
[0010]本專利的由上至下（Top-down)的制備方法，是在獲得了羅替戈汀原料藥顆粒后， 利用研磨、均質(zhì)或者粉碎的方法對原料藥進(jìn)行粒徑進(jìn)行減小的處理，利用這個步驟較為精 確地控制原料藥顆粒粒徑，通過這樣的方式達(dá)到生產(chǎn)上的質(zhì)量可控性。這種粒徑控制的方 式包括濕法處理和干法處理兩種途徑，以下分別詳述。
[0011] 濕法處理： 濕法處理的途徑為通過使用研磨材料對原料藥進(jìn)行研磨達(dá)到粒徑控制的目的。濕法處 理的一種方式為利用研磨的方法將藥物粒徑減小，有效的實(shí)施方式為利用研磨介質(zhì)（如研 磨珠)在水性分散液的條件下對藥物進(jìn)行研磨。濕法處理的另一種方式為利用高壓均質(zhì)的 技術(shù)減小藥物的粒徑。均質(zhì)技術(shù)包括但不局限于高壓均質(zhì)及微射流均質(zhì)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)利用 研磨的方法可以在較高的混懸液濃度下（大于20%)進(jìn)行高效處理，因此本發(fā)明選用研磨的 方式進(jìn)行濕法處理。
[0012] 濕法處理時，研磨珠粒徑小于3mm，更優(yōu)為小于2mm，最優(yōu)為小于1mm。研磨珠的材料 可選不銹鋼、氧化鋁、氧化鈦及氧化錯等，其中優(yōu)選氧化錯。
[0013] 通過濕法處理的混懸液可以直接用于注射。但如果追求更高的制劑穩(wěn)定性，可以 對經(jīng)濕法處理的羅替戈汀混懸液進(jìn)一步干燥，以干燥粉末的形式予以保存。該干燥粉末在 需要注射時再加入稀釋液調(diào)配成混懸液。根據(jù)干燥后粉末的輔料成分，其相應(yīng)的稀釋液可 以是含有輔料的溶液或者是不包含任何輔料的注射用水。對該領(lǐng)域熟悉的專業(yè)技術(shù)人員可 以根據(jù)具體的產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)要求選擇干燥方法，本專利不再詳述?；鞈乙旱母稍锟梢酝?過多種方式進(jìn)行，這些方式包括但不局限于冷凍干燥及噴霧干燥，本發(fā)明不對干燥的部分 進(jìn)行詳述，也不對是否進(jìn)行干燥進(jìn)行限制。
[0014] 干法處理： 干法處理的方式為將羅替戈汀原料藥直接在干燥的條件下進(jìn)行粉碎。對于干法處理， 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)氣流粉碎(Air jet milling)及球磨法(Ball milling)均能有效地控制羅替戈 汀粒徑。發(fā)明人同時發(fā)現(xiàn)通過上述的干法處理方法，在不加入任何輔料的情況下也能較好 地完成羅替戈汀粒徑的控制。鑒于原料藥在單獨(dú)封裝的情況下穩(wěn)定性更好，因此發(fā)明人在 干法處理上優(yōu)選直接對羅替戈汀原料藥進(jìn)行粉碎。發(fā)明人同時經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，通過球磨法雖 然可以達(dá)到粒徑的要求，但是由于球磨法中研磨珠和研磨腔體摩擦?xí)a(chǎn)生碎肩，這些碎肩 較難除去，而經(jīng)氣流粉碎處理的羅替戈汀顆粒粒徑分布均勻性較好，而且碎肩極少，因此在 干法處理上優(yōu)選氣流粉碎的方式。干法處理后的粉末可以直接灌裝于包裝材料中保存。包 裝的粉末需要在注射前和另外配備的稀釋液混合后形成混懸液后方可注射。本發(fā)明中的稀 釋液配備方法為將各個輔料根據(jù)比例用注射用水混合。
[0015] 由于有效藥物的疏水性，為了保持混懸液的穩(wěn)定性，本發(fā)明的羅替戈汀長效注射 劑中必須包含一種或者一種以上的表面穩(wěn)定劑。表面穩(wěn)定劑包括某些高分子量聚合物、低 分子量聚合物及表面活性劑;其中表面活性劑包括非離子，離子，陰離子，陽離子及兩性離 子型表面活性劑。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)羅替戈汀的疏水性較強(qiáng)，在濕法處理時加入表面活性物質(zhì)可 以有效增強(qiáng)羅替戈汀顆粒的混懸性，讓其適合濕法研磨。因此，對于濕法處理的制備工藝， 表面穩(wěn)定劑在研磨前添加，用于提高顆粒的表面活性。對于干法處理的制備工藝，表面穩(wěn)定 劑只需要加入到稀釋液中。表面穩(wěn)定劑可以是離子型或者非離子型的表面活性劑，其包括 但不局限于:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、脫氧 膽酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯、泊洛沙姆等。表面穩(wěn)定劑可選擇一種，也可以是兩種 或者兩種以上。表面穩(wěn)定劑優(yōu)選聚山梨醇酯（吐溫）20或者80,更優(yōu)選為聚山梨醇酯20。表 面穩(wěn)定劑的濃度優(yōu)選為〇. 〇 1 %至20 %，更優(yōu)選為0.02%至10%，最優(yōu)選為0.1 %至1.5 %。在 研磨過程中可以添加其他的輔料，也可以不添加。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)其他輔料對研磨的最終顆粒 粒徑大小有一定的影響，但是該影響并不顯著。
[0016] 本發(fā)明的羅替戈汀長效注射劑中可含有一種或者一種以上的助懸劑。助懸劑包括 但不局限于聚乙二醇(PEG)、卡波姆、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及其鹽 (如羧甲基纖維素鈉）、透明質(zhì)酸鈉等。其中優(yōu)選羧甲基纖維素或者羧甲基纖維素鈉。助懸劑 的濃度優(yōu)選為〇. 〇 1 %至20 %，更優(yōu)選為0.02 %至10 %，最優(yōu)選為0.2 %至0.8 %。
[0017] 本發(fā)明的羅替戈汀長效注射劑可以包含一種或者兩種，甚至兩種以上的pH調(diào)節(jié) 劑，可選擇的PH調(diào)節(jié)劑包括但不局限于磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、鹽酸、馬來酸、 酒石酸、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、枸櫞酸鈉、醋酸、乳酸。優(yōu)選的PH調(diào)節(jié)值為5-9,更優(yōu)為6-8,最 優(yōu)化為6.5-7.5。
[0018] 本發(fā)明的羅替戈汀長效注射劑可以包含一種或者兩種，甚至兩種以上的滲透壓調(diào) 節(jié)劑，可選擇的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以包含但不局限于氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、甘油、 聚乙二醇、丙二醇等，其中優(yōu)選甘露醇。
[0019] 本發(fā)明的羅替戈汀長效注射劑可以包含一種或者兩種，甚至兩種以上的螯合劑， 也可以不包含螯合劑。選擇的螯合劑包括但不局限于乙二胺四乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、 酒石酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉中的一種或者以上的混合物。
[0020] 本發(fā)明的羅替戈汀長效注射劑可以包含一種或者兩種，甚至兩種以上的防腐劑， 也可以不添加防腐劑。供選擇的防腐劑包括但不局限于:對羥基苯甲酸甲酯，優(yōu)選濃度約為 0.18 % ;苯酚，優(yōu)選濃度約為0.5 % ;苯甲醇，優(yōu)選濃度約為2 %。
[0021] 羅替戈汀顆粒大小對藥物的釋放具有極為關(guān)鍵的影響。為了達(dá)到長效效果，本發(fā) 明的羅替戈汀長效注射劑中的羅替戈汀顆粒平均粒徑優(yōu)選50納米至200微米，更優(yōu)為500納 米至100微米，最優(yōu)為1微米至50微米。
[0022] 對于維持有效血藥濃度至兩周，甚至兩周以上的藥效，羅替戈汀的顆粒平均粒徑 為優(yōu)選0.5至25微米，更優(yōu)為1至10微米，最優(yōu)為約3微米。
[0023] 本發(fā)明的羅替戈汀長效注射劑其有效藥物濃度根據(jù)注射時的混懸液以重量計算 為1 %至40 %，更優(yōu)為5 %至30 %，最優(yōu)為8 %至20 %。
【附圖說明】 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。 圖1是經(jīng)濕法處理的實(shí)施例1(A組)和經(jīng)干法處理的實(shí)施例3(B組)的羅替戈汀混懸液在 大鼠體內(nèi)的藥物釋放實(shí)驗結(jié)果圖。 圖2是經(jīng)濕法處理的實(shí)施例1(A組)和經(jīng)干法處理的實(shí)施例3(B組)的羅替戈汀混懸液在 Beagle犬體內(nèi)的藥物釋放實(shí)驗結(jié)果圖。
【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 本實(shí)施例通過濕法處理的方式制備羅替戈汀長效注射劑?！揪唧w實(shí)施方式】:稱取200g平 均粒徑約50微米的羅替戈汀，將其與15g吐溫20混合，加水1000 ml，持續(xù)攪拌至混懸液均勻。 用濕磨機(jī)(WAB DYNO MILL MULTI LAB)對混懸液進(jìn)行研磨。研磨后羅替戈汀顆粒粒徑為： DlO介于0.8至1.3微米、D50介于2.6至3.8微米、D90介于8.5至12.5微米。
[0026] 另根據(jù)下表制備1000 ml稀釋液：
將經(jīng)濕法處理后獲得的混懸液和稀釋液混合后得注射用混懸液。
[0027] 實(shí)施例2 本實(shí)施例通過濕法處理的方式制備羅替戈汀長效注射劑?！揪唧w實(shí)施方式】:稱取平均粒 怒·的W撫I的59越七、Π9ΠΠη·與相麻TC豐制欠的磁極減泡吞.
持續(xù)攪拌至混懸液均勻。將攪拌均勻的混懸液加入到濕磨機(jī)中進(jìn)行研磨。研磨設(shè)備及 研磨條件與實(shí)施例1相同，研磨至羅替戈汀顆粒粒徑與實(shí)施例1 一致時停止研磨。研磨后的 混懸液和1000 ml注射用水混合后即得注射用混懸液。
[0028] 實(shí)施例3 本實(shí)施例通過干法處理的方法制備羅替戈汀長效注射劑?！揪唧w實(shí)施方式】:稱取100g平 均粒徑約50微米的羅替戈汀，利用氣流粉碎的方式減小藥物粒徑，粉碎設(shè)備為DEC MC2氣流 粉碎機(jī)，粉碎后眾替戈汀粒籽符合賣施例〗的粒籽范_ "枏據(jù)下衷配詈稀釋液：
將氣流粉碎后的粉末和稀釋液充分混合后即得注射用混懸液。
[0029] 實(shí)施例4 本實(shí)施例通過干法處理的方法配置羅替戈汀長效注射劑。【具體實(shí)施方式】:稱取100g平 均粒徑約50微米的羅替戈汀，利用氣流粉碎的方式減小藥物粒徑，粉碎設(shè)備與實(shí)施例3相 同砬曰蛉怒盟蔣卡汀蛉怒镕會索偷仿ih的蛉怒茹南j目抿下丟配罟蒱蟶謫.
將氣流粉砰后的粉禾和柿釋液充分混合后即得注射用混懸液。
[0030] 實(shí)施例5 該實(shí)施例為制劑長效效果在大鼠體內(nèi)的驗證例。【具體實(shí)施方式】:將12只大鼠分為A，B 組，每組6只。其中A組注射通過實(shí)施例1制備的羅替戈汀混懸液，劑量以羅替戈汀計算為 20mg/kg(3B組注射同樣劑量的通過實(shí)施例3制備的羅替戈汀混懸液。于給藥前及給藥后第1、 2、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14、18和21天取血測量血藥濃度。樣品利用肝素鈉抗凝，經(jīng) 3500rpm離心10分鐘后取血漿檢測。
[0031] 血藥濃度檢測方法：利用LS-MS/MS檢測，內(nèi)標(biāo)物為（s) -5，6，7，8-四氫-6-[丙基 [4-氣苯乙基]氨基]-1-萘酸鹽酸鹽。
[0032]色譜條件：液相色譜柱為C18柱，粒徑5μπι，流動相為甲醇：水（0 . OlmM醋酸銨及 0.05%冰乙酸）=7:3，柱溫為37°C，流速為0.2ml/min，進(jìn)樣量為20μ1。
[0033]質(zhì)譜條件:離子源為電噴霧離子化源，5000V離子噴射電壓，正離子方式檢測，溫度 為350°C，掃描方式為選擇反應(yīng)檢測，碰撞能量為25ev，羅替戈汀離子對為316/147.1，內(nèi)標(biāo) 物離子對為328.1/147.1。平均血藥濃度檢測結(jié)果見圖1。
[0034]圖1的大鼠體內(nèi)藥物釋放實(shí)驗結(jié)果表明經(jīng)濕法處理的實(shí)施例1和經(jīng)干法處理的實(shí) 施例3的羅替戈汀混懸液在注射后能夠保持較高的血藥濃度至21天。該結(jié)果證明本專利的 羅替戈汀長效注射劑具有明顯的長效效果。
[0035] 實(shí)施例6 該實(shí)施例為制劑長效效果在Beagle犬體內(nèi)的驗證例。【具體實(shí)施方式】：將12只雄性 Beagle犬分為A和B兩組，其中A組每只通過肌肉注射實(shí)施例1的通過濕法處理的羅替戈汀混 懸液，劑量以羅替戈汀計算為6mg/kg;而B組則注射同樣劑量的實(shí)施例3的通過干法處理的 羅替戈汀混懸液。在給藥前及給藥后第1、2、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14、18和21天取血測 量血藥濃度，利用實(shí)施例5中的方法檢測血藥濃度。平均血藥濃度檢測結(jié)果見圖2。圖2的體 內(nèi)藥物釋放實(shí)驗結(jié)果表明經(jīng)濕法處理的實(shí)施例1和經(jīng)干法處理的實(shí)施例3的羅替戈汀混懸 液在注射后能夠保持較高的血藥濃度至21天。該結(jié)果證明本專利的羅替戈汀長效注射劑具 有明顯的長效效果。
【主權(quán)項】
1. 一種治療帕金森病的長效注射劑，其有效物質(zhì)為羅替戈汀。2. 權(quán)利要求1所述的羅替戈汀長效注射劑，其特征為羅替戈汀經(jīng)注射后可以在14天或 更長的時間內(nèi)緩慢釋放。3. 權(quán)利要求2所述的羅替戈汀長效注射劑，其羅替戈汀可以以結(jié)晶的形態(tài)、無定型的形 態(tài)、半結(jié)晶的形態(tài)、半無定型的形態(tài)或者上述形態(tài)的混合物存在。4. 權(quán)利要求3所述的羅替戈汀長效注射劑，其羅替戈汀以低水溶性的顆粒形式存在。5. 權(quán)利要求4所述的羅替戈汀長效注射劑，其羅替戈汀顆粒的平均粒徑為0.5至25微米 之間，更優(yōu)為1至10微米之間，最優(yōu)為約3微米。6. 權(quán)利要求1所述的羅替戈汀長效注射劑，該注射劑在注射時為水性混懸液;水性混懸 液指用于分散羅替戈汀的分散相為水溶液。7. 權(quán)利要求6所述的羅替戈汀長效注射劑，其特征在于其混懸液中包含一種或者一種 以上的表面活性劑。8. 權(quán)利要求7所述的羅替戈汀長效注射劑，除了表面活性劑以外，也可以包含其他的輔 料;這些輔料包括一種或者一種以上的助懸劑、一種或者一種以上的pH調(diào)節(jié)劑、一種或者一 種以上滲透壓調(diào)節(jié)劑、一種或者一種以上的螯合劑、一種或者一種以上的防腐劑。9. 權(quán)利要求7所述的羅替戈汀長效注射劑，其制劑中羅替戈汀的含量和所用輔料含量 之比大于2:1。10. 權(quán)利要求6所述的羅替戈汀長效注射劑，該水性混懸液在注射前可以以兩種方式存 放:（1)以液體混懸液的形式存放;（2)以干燥粉末和稀釋液兩部分存放，注射時兩部分混合 形成混懸液，其中干燥粉末可以是包含一種或者多種輔料的羅替戈汀粉末，或者是不包含 任何輔料的羅替戈汀粉末，稀釋液部分可以是包含一種或者多種輔料的溶液，也可以是不 包含輔料的注射用水。
【文檔編號】A61K47/26GK105963253SQ201610434463
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年6月19日
【發(fā)明人】朱武欣, 王薇
【申請人】朱武欣