具有持久性的透明質(zhì)酸凝膠組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有長(zhǎng)期持久性的交聯(lián)的多糖類凝膠組合物，其用于化妝品以及醫(yī)藥領(lǐng)域的交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠組合物，所述具有長(zhǎng)期持久性的交聯(lián)的多糖類凝膠組合物，使得具有抑制多糖類分解以及抗氧化作用的物質(zhì)包含于交聯(lián)的多糖類凝膠，即使不提高交聯(lián)率，也在生體內(nèi)維持長(zhǎng)期的持久性，所述具有長(zhǎng)期持久性的交聯(lián)的多糖類凝膠組合物的特征在于，其為在未交聯(lián)的或交聯(lián)的多糖類中包括熊果酸的水凝膠復(fù)合體。
【專利說明】
具有持久性的透明質(zhì)酸凝膠組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種用于化妝品以及醫(yī)藥領(lǐng)域的交聯(lián)的多糖類凝膠(gel)組合物，更 為詳細(xì)地，涉及一種具有持久性的透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)凝膠組合物，所述具有持久 性的透明質(zhì)酸凝膠組合物使得具有抑制多糖類分解以及抗氧化作用的物質(zhì)包含于交聯(lián)的 多糖類凝膠，從而即使不提高交聯(lián)率，也在生體內(nèi)維持長(zhǎng)期的持久性。
【背景技術(shù)】
[0002]多糖類作為糖的復(fù)合體，是通過配糖體(glycoside)結(jié)合使單糖類結(jié)合的形態(tài)，尤 其是透明質(zhì)酸鈉 (Natrium)正廣泛用于化妝品以及醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0003] 透明質(zhì)酸鈉是一種生體高分子物質(zhì)，其作為存在于真皮層的粘多糖 (mucopolysaccharide)，N-乙酰(acetyl)-D-氨基葡萄糖（glucosamine)與D-葡萄糖醛酸 (glucuronic acid)通過beta-1,3糖苷鍵(glycosidic bond)來連接，并且所述重復(fù)單元以 線性的形式連接。
[0004] 此外，作為在體液、牛的眼球、雞冠、動(dòng)物的緩沖組織、胎盤等發(fā)現(xiàn)的生體構(gòu)成物 質(zhì)，特別是以高濃度的形式存在于結(jié)締組織以及皮膚。
[0005] 此外，透明質(zhì)酸鈉具有可含有本身重量的1000倍程度的水的能力，因此廣泛用作 防止皮膚干燥的化妝品的保濕劑，并且在皮膚美容領(lǐng)域，插入至特定部位，從而使得軟組織 擴(kuò)張，以此，正用作在改善皺紋或校正輪廓等方面使用的皮膚填充劑(dermal filler)等。 另外，透明質(zhì)酸鈉具有良好的粘彈性+++、生物相容性、生物降解性，從而使用范圍不僅包括 皮膚美容，而且正廣泛用作退行性骨關(guān)節(jié)炎治療藥物、傷口治療藥物、眼球手術(shù)輔助劑以及 用于防止術(shù)后組織間粘連的防粘連劑等。
[0006] 但是，由于天然(native)透明質(zhì)酸(hyaluronic acid:HA)在生體內(nèi)通過透明質(zhì)酸 酶(hyaluronidase)與自由基(free radicals)進(jìn)行快速分解，從而半衰期非常短，為一天 的程度，因此盡管所述透明質(zhì)酸具有優(yōu)越性，但是在如皺紋治療藥物一樣需要長(zhǎng)久的半衰 期的領(lǐng)域中，無法將天然透明質(zhì)酸直接適用于產(chǎn)品。
[0007] 為了克服所述不足，開發(fā)了多種交聯(lián)技術(shù)(Cross-linking technology)，在歐洲 與美國(guó)大量開發(fā)了利用其的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑（Cross-linked hyaluronic acid filler)并在最近幾年間也在韓國(guó)推出了幾種產(chǎn)品。
[0008] 美國(guó)專利第4,582,865號(hào)中公開了一種將二乙烯基砜(DVS)用作交聯(lián)劑并進(jìn)行交 聯(lián)的透明質(zhì)酸衍生物，其的水凝膠(hydro ge 1)形態(tài)以Hy I af orm為商品名正在市場(chǎng)上銷售， 美國(guó)專利第5,827,937號(hào)中公開了一種通過將多功能環(huán)氧(epoxy)化合物用作交聯(lián)劑來制 造透明質(zhì)酸衍生物交聯(lián)物的方法，其中，作為多功能環(huán)氧化合物，通過將1，4_丁二醇二縮水 甘油醚（B D D E )用作交聯(lián)劑而制造的作為透明質(zhì)酸交聯(lián)物的水凝膠形態(tài)的玻尿酸 (Restylane)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，從而作為用于增強(qiáng)組織的填充劑正在在世界性的市場(chǎng)銷 售。
[0009] 所述產(chǎn)品都是由透明質(zhì)酸的羥基(hydroxy)與交聯(lián)劑結(jié)合而生成的，相比于未交 聯(lián)透明質(zhì)酸，雖然其生體內(nèi)持久性增大，但是仍然需要6-12個(gè)月之內(nèi)的時(shí)間進(jìn)行分解等，因 而存在生體持久性低的問題。
[0010]由于所述大部分的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑的持久性為一年之內(nèi)，因此為了延長(zhǎng)持 久性，雖然試圖提高交聯(lián)率，但是由于高的儲(chǔ)能模量可導(dǎo)致有堅(jiān)硬的異物感，因此所述方法 有限。
[0011]由此，為了延長(zhǎng)持久性，切實(shí)需要開發(fā)一種多糖類凝膠組合物，所述多糖類凝膠組 合物具有與皮膚的感覺類似的儲(chǔ)能模量的同時(shí)，可延長(zhǎng)持久性，而非提高交聯(lián)率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明在所述的背景下發(fā)明的，本發(fā)明的目的在于，提供一種交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝 膠組合物，所述交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠組合物使得具有抑制多糖類分解以及抗氧化作用的物 質(zhì)包含于交聯(lián)的多糖類凝膠，即使不提高交聯(lián)率，也能夠在生體內(nèi)具有長(zhǎng)期的持久性。
[0013] 本發(fā)明的其他目的在于，提供一種具有長(zhǎng)期持久性的交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠組合 物，就用于化妝品以及醫(yī)藥領(lǐng)域的交聯(lián)的多糖類凝膠組合物而言，所述具有長(zhǎng)期持久性的 交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠組合物構(gòu)成為，將熊果酸(ursolic acid)包含于交聯(lián)的多糖類凝膠， 所述熊果酸即使不提高交聯(lián)率，也具有抑制多糖類分解以及抗氧化作用。
[0014] 用于達(dá)到所述目的的本發(fā)明，特征在于，其為在未交聯(lián)的或交聯(lián)的透明質(zhì)酸包含 熊果酸的水凝膠復(fù)合體。
[0015] 此外，特征在于，根據(jù)本發(fā)明，所述水凝膠組合物包括透明質(zhì)酸（hyaluronic acid)、纖維素（ceIlulose)、殼聚糖（chitosan)、葡聚糖(dextran)、硫酸葡聚糖(dextran sulfate)、軟骨素(chondroitin)、硫酸軟骨素 (chondroitin sulfate)、肝素(heparin)、硫 酸肝素 (heparin sulfate)、藻酸鹽(alginate)中至少一個(gè)或一個(gè)以上的多糖類。
[0016] 此外，特征在于，根據(jù)本發(fā)明，所述多糖類的分子量為20,000道爾頓(Da)至5,000， 000道爾頓(Da)。
[0017] 此外，特征在于，根據(jù)本發(fā)明，所述熊果酸的濃度為0.OOlmM至1M。
[0018] 此外，特征在于，根據(jù)本發(fā)明，還包括利多卡因。
[0019] 如上所述，本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于，包含有熊果酸的交聯(lián)的多糖類凝膠組合物具有良好 的生物相容性，并在不提高儲(chǔ)能模量的情況下，將組合物注入生體內(nèi)時(shí)，維持與皮膚的感覺 最類似的儲(chǔ)能模量的同時(shí)，在生體內(nèi)具有良好的長(zhǎng)期持久性。
[0020] 此外，優(yōu)點(diǎn)在于，根據(jù)本發(fā)明的添加有作為局部麻醉劑的利多卡因的組合物，在施 行手術(shù)時(shí)使得患者的疼痛得以緩解。
[0021] 此外，效果在于，根據(jù)本發(fā)明的組合物，使得皮膚的皺紋消除或改善，并使得組織 恢復(fù)至鼻、臉頰、嘴唇、胸、臀、深的傷口等部位。
[0022] 此外，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，用作防粘連劑，所述防粘連劑在泌尿外科方面，用于使 得男性的象征擴(kuò)大的用途，并用于防止術(shù)后內(nèi)臟器官的粘連，并作為用于退行性關(guān)節(jié)的改 善以及治療的潤(rùn)滑劑，用作退行性關(guān)節(jié)炎治療藥物。
【附圖說明】
[0023] 圖1為關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)的透明質(zhì)酸與熊果酸的復(fù)合體結(jié)構(gòu)的概略圖。
[0024] 圖2為表示通過根據(jù)本發(fā)明的透明質(zhì)酸酶與自由基的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù)合體的 分解率的圖表。
[0025] 圖3為表示關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù)合體的流變特性的圖表。
[0026] 圖4為表示關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù)合體的擠壓力的圖表。
【具體實(shí)施方式】
[0027]參照附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為具體地說明。
[0028] 圖1為關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的交聯(lián)的透明質(zhì)酸與熊果酸的復(fù)合體結(jié)構(gòu)的 概略圖。
[0029] 如圖所示，根據(jù)本發(fā)明的具有長(zhǎng)期持久性的交聯(lián)的多糖類凝膠組合物包括水凝膠 組合物，所述水凝膠組合物在未交聯(lián)的或交聯(lián)的多糖類中包括熊果酸。
[0030] 更為具體地，本發(fā)明組合物包括水凝膠組合物，所述水凝膠組合物包括透明質(zhì)酸 (hyaluronic acid)、纖維素(cellulose)、殼聚糖(chitosan)、葡聚糖(dextran)、硫酸葡聚 糖(dextran sulfate)、軟骨素(chondroitin)、硫酸軟骨素 (chondroitin sulfate)、肝素 (heparin)、硫酸肝素 (heparin sulfate)、藻酸鹽(alginate)中至少一個(gè)多糖類與作為在 抑制多糖類分解以及抗氧化方面起作用的物質(zhì)的熊果酸(ur so I i c ac i d)。
[0031] 所述多糖類使用透明質(zhì)酸（hyaluronic acid)、纖維素（cellulose)、殼聚糖 (chitosan)、葡聚糖(dextran)、硫酸葡聚糖(dextran sulfate)、軟骨素(chondroitin)、硫 酸軟骨素 （chondroitin sulfate)、肝素(heparin)、硫酸肝素 (heparin sulfate)、藻酸鹽 (alginate)中至少一個(gè)或一個(gè)以上的多糖類，并優(yōu)選地使用透明質(zhì)酸。
[0032]用于本發(fā)明的所述多糖類的分子量為20，000道爾頓（dalton)至5，000,000道爾 頓，優(yōu)選地為500，000道爾頓至3，000，000道爾頓。
[0033] 用于本發(fā)明的熊果酸(ursolic acid)為五環(huán)三砲(pentacyclic triterpenoid) 類化合物，并廣泛分布于藥用植物與草藥，所述五環(huán)三砲類化合物以u(píng)r son、prunol、 micromerol 與 malol 等著稱。
[0034] 所述熊果酸在藥物學(xué)方面長(zhǎng)時(shí)間被認(rèn)為是具有惰性的，熊果酸與熊果酸鹽(例如： 熊果酸鉀或熊果酸鈉 (potassium or sodium ursolates))在制藥、化妝品并食品中全部用 作表面活性劑。
[0035] 但是，通過更為縝密的研究表明，當(dāng)局部服用熊果酸時(shí)，在藥學(xué)方面兩種都具有活 性。
[0036]熊果酸的效果體現(xiàn)在抗炎癥作用、抗癌作用(皮膚癌）、抗菌作用方面。如大部分的 三萜(triterpenoids)類化合物一樣，熊果酸是在植物界中非常常見的化合物，而且是使得 系統(tǒng)發(fā)生起源與分類位置多元化的多種植物的成分。
[0037] 熊果酸是從蘋果、梨、蔓越橘、李子等水果皮中分離的。此外，熊果酸衍生物也大量 存在于海藻類。
[0038] 用于本發(fā)明的熊果酸(ursolic acid)在抑制多糖類分解的同時(shí)，具有抗氧化的作 用，從而同時(shí)具有多糖類分解抑制劑與抗氧化劑的雙重作用，從而成為用于增加多糖類凝 膠的生體內(nèi)持久性的最佳物質(zhì)。
[0039] 用于本發(fā)明的熊果酸的濃度為0.0 ImM至IM，優(yōu)選地為0.05mM至I OOmM，更為優(yōu)選地 為0.ImM至IOmM。
[0040] 此外，根據(jù)本發(fā)明，為了在施行手術(shù)時(shí)減輕患者的疼痛，可將作為局部麻醉劑的利 多卡因（Iidocaine)添加至含有熊果酸的交聯(lián)的多糖類凝膠組合物。
[0041] 本發(fā)明的組合物在醫(yī)學(xué)方面或美容方面使得皮膚的皺紋消除或改善，或者可用于 將組織恢復(fù)至鼻、臉頰、嘴唇、胸、臀、深的傷口等部位。
[0042]此外，用作防粘連劑，所述防粘連劑在醫(yī)學(xué)方面用于使得男性的象征（symbol)擴(kuò) 大，或者防止術(shù)后內(nèi)臟器官的粘連，并作為用于退行性關(guān)節(jié)的改善以及治療的潤(rùn)滑劑，可用 作退行性關(guān)節(jié)炎治療藥物。
[0043]以下，根據(jù)下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)地說明，但是，下述實(shí)施例僅用于對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，本發(fā)明的范圍并未僅限定于此。
[0044] 對(duì)比例1:準(zhǔn)備已開發(fā)的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑
[0045] 將roS(pH 7.0)溶液IOOuL添加至HA濃度為24mg/mL，儲(chǔ)能模量似）為130Pa程度的 交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑(REV0LAX?，ACR0SS CO. ,LTD. Hg之后，進(jìn)行攪拌，以便于完全混合。 [0046] 實(shí)施例1:制造本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸(0.1 mM)復(fù)合體水凝膠
[0047] 將添加有熊果酸0.1 mM的PBS(pH 7.0)溶液IOOuL添加至HA濃度為24mg/mL，儲(chǔ)能模 量似）為130Pa程度的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑(REV0LAX?，ACROSS CO ·，LTD ·) Ig之后，進(jìn)行 攪拌，以便于完全混合。
[0048] 實(shí)施例2:制造本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸(0.5mM)復(fù)合體水凝膠
[0049] 將添加有熊果酸0.5mM的PBS(pH 7.0)溶液IOOuL添加至HA濃度為24mg/mL，儲(chǔ)能模 量似）為130Pa程度的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑(REV0LAX?，ACROSS CO ·，LTD ·) Ig之后，進(jìn)行 攪拌，以便于完全混合。
[0050] 實(shí)施例3:制造本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸(ImM)復(fù)合體水凝膠
[00511 將添加有熊果酸ImM的roS(pH 7.0)溶液IOOuL添加至HA濃度為24mg/mL，儲(chǔ)能模量 似）為130Pa程度的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑(REV0LAX?，ACR0SS CO.，LTD.)lg之后，進(jìn)行攪 拌，以便于完全混合。
[0052] 實(shí)施例4:制造本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸(5mM)復(fù)合體水凝膠
[0053] 將添加有熊果酸5mM的roS(pH 7.0)溶液IOOuL添加至HA濃度為24mg/mL，儲(chǔ)能模量 似）為130Pa程度的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑(REV0LAX?，ACR0SS CO.，LTD.)lg之后，進(jìn)行攪 拌，以便于完全混合。
[0054] 實(shí)施例5:制造本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸(IOmM)復(fù)合體水凝膠
[0055] 將添加有熊果酸IOmM的roS(pH 7.0)溶液IOOuL添加至HA濃度為24mg/mL，儲(chǔ)能模 量似）為130Pa程度的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑(REV0LAX?，ACROSS CO ·，LTD ·) Ig之后，進(jìn)行 攪拌，以便于完全混合。
[0056] 實(shí)驗(yàn)例1:透明質(zhì)酉麵每(hyaluronidase)分角軍實(shí)驗(yàn)
[0057]為了預(yù)測(cè)根據(jù)本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù)合體的生體內(nèi)持久性，對(duì)于所述對(duì)比 例1與實(shí)施例1-5的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù)合體，執(zhí)行了通過透明質(zhì)酸分解酶的分解實(shí)驗(yàn)。 [0058]對(duì)所述對(duì)比例1與實(shí)施例1-5的透明質(zhì)酸水凝膠進(jìn)行冷凍干燥，并將冷凍干燥的試 樣以相同的質(zhì)量裝入50mL管（tube)。添加了含有透明質(zhì)酸分解酶(hyaluronidase from Streptomyces hyalurolyticus，Sigma-Aldrich)200單位（Units)的PBS溶液（pH 7·0)6mL。 將所述混合物在37°C下進(jìn)行24小時(shí)的反應(yīng)后，為了使得透明質(zhì)酸分解酶鈍化，在90°C下加 熱10分鐘。在添加精制水18mL并進(jìn)行禍旋(vortexing)之后，進(jìn)行離心分離(4,000rpm，15分 鐘）。取出上清液ImL后放入epp.管中并進(jìn)行離心分離（12,000rpm，5分鐘）。為了對(duì)作為離心 分離的上清液所分解出的N-乙酰葡糖胺(NAG)的量進(jìn)行測(cè)定，根據(jù)咔唑(Carbozle)的方法 進(jìn)行分析。下述表1表示交聯(lián)物的分解程度。
[0059] 表 1
[0060] [表1]
[0062] 如〈表1〉所示，可得知根據(jù)熊果酸的濃度對(duì)于交聯(lián)的透明質(zhì)酸的分解所產(chǎn)生的影 響。觀察到隨著熊果酸濃度的增加，通過透明質(zhì)酸分解酶(透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase))的 交聯(lián)的透明質(zhì)酸的分解顯著地減少。
[0063] 此外，當(dāng)熊果酸的濃度為IOmM時(shí)，幾乎不發(fā)生通過透明質(zhì)酸分解酶(透明質(zhì)酸酶 (hyaluronidase))的交聯(lián)的透明質(zhì)酸的分解。在此基礎(chǔ)上，若調(diào)整熊果酸的濃度，則可制造 具有所期望的持久性的透明質(zhì)酸水凝膠填充劑。
[0064] 實(shí)驗(yàn)例2:自由基(free radicals)分角軍實(shí)驗(yàn)
[0065] 為了預(yù)測(cè)根據(jù)本發(fā)明的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù)合體的生體內(nèi)持久性，對(duì)于所述對(duì)比 例1與實(shí)施例1-5的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù)合體，執(zhí)行了通過自由基的分解實(shí)驗(yàn)。
[0066] 對(duì)所述對(duì)比例1與實(shí)施例1-5的透明質(zhì)酸水凝膠進(jìn)行冷凍干燥，并將冷凍干燥的試 樣以相同的質(zhì)量裝入50mL管。
[0067] 添加了含有自由基（0 · 2mM ascorbic acid與0 · 2mM hydrogen peroxide的混合 物）的PBS溶液(pH 7.0)6mL。在添加精制水18mL并進(jìn)行禍旋(vortexing)之后，進(jìn)行離心分 離(4,000rpm，15分鐘）。取出上清液ImL后放入epp.管中并進(jìn)行離心分離（12,000rpm，5分 鐘)。
[0068]為了對(duì)作為離心分離的上清液所分解出的N-乙酰葡糖胺(NAG)的量進(jìn)行測(cè)定，根 據(jù)咔唑(Carbozle)的方法進(jìn)行分析。下述〈表2〉表示交聯(lián)物的分解程度。
[0069] 表2
[0070] [表 2]

[0072]如〈表2〉以及圖2所示，可得知根據(jù)熊果酸的濃度對(duì)于交聯(lián)的透明質(zhì)酸的分解所產(chǎn) 生的影響。觀察到隨著熊果酸濃度的增加，通過自由基(free radi caI s)的交聯(lián)的透明質(zhì)酸 的分解顯著地減少。
[0073]此外，當(dāng)熊果酸的濃度為IOmM時(shí)，幾乎不發(fā)生通過自由基(free radicals)的交聯(lián) 的透明質(zhì)酸的分解。在此基礎(chǔ)上，若調(diào)整熊果酸的濃度，則可制造具有所期望的持久性的透 明質(zhì)酸水凝膠填充劑。
[0074] 實(shí)驗(yàn)例3:流變特性實(shí)驗(yàn)
[0075] 為了評(píng)估本發(fā)明的流變特性，對(duì)于所述對(duì)比例1與實(shí)施例1-5的透明質(zhì)酸-熊果酸 復(fù)合體，利用流變儀(rheometer) (T.A. Instruments Ltd. ,USA)對(duì)儲(chǔ)能模量W )、耗能模量 (G〃）與％彈性度進(jìn)行測(cè)定。在25°C下，使用40mm 2°錐-板幾何（cone-plate geometer)在 0.Ol-IOHz范圍中實(shí)施實(shí)驗(yàn)，在I.OHz下測(cè)定儲(chǔ)能模量(G')與耗能模量(G〃）。使用如下式子 對(duì)％彈性度進(jìn)行計(jì)算。下述〈表3〉表示結(jié)果值。
[0076] Percentage elasticity( % ) = (G7 /G7 +G7/) X 100
[0077] 表 3
[0078] [表 3]
LUUt5U」 卯（衣3〉以及圖3所不，熊呆酸的添刀卩禾對(duì)m父狩?生帶米父化。禾添刀卩有熊呆酸的 交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑與以0.1-IOmM濃度添加熊果酸的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑幾乎未對(duì) 儲(chǔ)能模量(G')、耗能模量(6〃）與％彈性度產(chǎn)生影響。在此基礎(chǔ)上，若調(diào)節(jié)熊果酸的濃度，則 儲(chǔ)能模量(G')不增加，并可制造可使得持久性增加的透明質(zhì)酸水凝膠填充劑。
[0081 ] 實(shí)驗(yàn)例4:擠壓力實(shí)驗(yàn)
[0082] 為了評(píng)估本發(fā)明的擠壓力，對(duì)于所述對(duì)比例1與實(shí)施例1-5的透明質(zhì)酸-熊果酸復(fù) 合體，用擠壓力實(shí)驗(yàn)機(jī)實(shí)施擠壓力實(shí)驗(yàn)。
[0083] 將裝有想要測(cè)定的實(shí)驗(yàn)液體的玻璃注射器插入夾具（jig)之后，以玻璃注射器的 柱塞在擠壓板位于中央的形式進(jìn)行調(diào)整。設(shè)置托架(培養(yǎng)皿(petri dish))，以便于防止實(shí) 驗(yàn)液體沾染至夾具，之后，以12mm/min的速度實(shí)施擠壓力測(cè)定。
[0084] 在測(cè)定的結(jié)果中，在施加力之后，將5mm地點(diǎn)指定為底部標(biāo)記位置(bottom marker position)，并在測(cè)定結(jié)束的地點(diǎn)將5mm之前的地點(diǎn)指定為頂部標(biāo)記位置（top marker position)，而后取其之間的平均值。下述〈表4〉表示擠壓力值。
[0085] 表 4
[0086] [表 4]
[0089]如〈表4〉以及圖4所示，熊果酸的添加未對(duì)擠壓力帶來變化。未添加有熊果酸的交 聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑與以〇. I-IOmM濃度添加熊果酸的交聯(lián)的透明質(zhì)酸填充劑幾乎未對(duì)擠 壓力產(chǎn)生影響。在此基礎(chǔ)上，若調(diào)節(jié)熊果酸的濃度，則可制造透明質(zhì)酸水凝膠填充劑，所述 透明質(zhì)酸水凝膠填充劑在維持適當(dāng)?shù)臄D壓力的同時(shí)，可使得持久性增加。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有持久性的透明質(zhì)酸凝膠組合物，其特征在于，將熊果酸包含于未交聯(lián)或交 聯(lián)的透明質(zhì)酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有持久性的透明質(zhì)酸凝膠組合物，其特征在于，所述透明質(zhì) 酸的分子量為20，000道爾頓至5，000，000道爾頓。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有持久性的透明質(zhì)酸凝膠組合物，其特征在于，所述熊果酸 的濃度為O.OOlmM至1M。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有持久性的透明質(zhì)酸凝膠組合物，其特征在于，還包括利多 卡因。
【文檔編號(hào)】A61K47/30GK105979968SQ201480075016
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2014年12月5日
【發(fā)明人】禹熙東, 許正武
【申請(qǐng)人】Newmedic股份公司